一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法与流程

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。

背景技术：

丙氨酰谷氨酰胺分子式为C8H15N3O4，为白色或类白色疏松块状物，作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等重伤病人的治疗和恢复有重要作用，可缩短患者总住院时间。丙谷二肽在国外应用非常广泛，自从我国引进后，它的市场需求量越来越大，市场前景广阔。丙氨酰谷氨酰胺，其结构如下：

文献报道的合成方法有DCC偶联法，Boc-丙氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在DCC条件下缩合，除去反应生成的二环己基脲(DCU),碱性条件下滴加到谷氨酰胺水溶液中，酸化、催化氢化脱去Boc保护基，得到丙氨酰谷氨酰胺。该法操作较简便，收率高，但反应生成的DCU很难完全除去，毒性大，不适宜大规模生产。

丙氨酸与光气反应得到N-羧基内酸酐，碱性条件下将N-羧基内酸酐滴加到谷氨酰胺水溶液中，反应完全后酸化，得到丙氨酸谷氨酰。该工艺步骤短，但需要剧烈搅拌，反应易生成难除去的三肽、四肽等副产物；光气为有毒气体，反应不完全时对人体有害。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明提供了一种原料易得，反应条件温和，成本比较低，收率较高的丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。

本发明所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，所述制备方法的步骤具体如下：

1)氯代-Boc-丙氨酸的制备：将Boc-丙氨酸18.9g，加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜17.9g，然后加入N,N-二甲基甲酰胺0.7g，在75℃～85℃下搅拌5h，然后冷却至40～50℃，控温45～55℃减压浓缩至无馏分，得到油状物直接用于下一步反应；

2)Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的制备：将N-羟基琥珀酰亚胺13.8g，用90ml丙酮溶解，然后加入三乙胺50.5g，冰水浴的条件下将氯代-Boc-丙氨酸0.1mol用40ml丙酮溶解后滴加到上述体系中，加完后室温反应4h，然后向反应体系中加入400g纯化水，会析出大量固体，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，50℃鼓风干燥得到Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺；

3)Boc-丙氨酰谷氨酰胺的制备：向反应瓶中加入谷氨酰胺10.2g和7mL水，然后加入10g氨水，搅拌至澄清，然后加入10ml乙醇，在搅拌条件下滴加用40ml乙醇溶解的Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的体系，滴加结束后继续室温反应2h；然后向体系中缓慢滴加2M盐酸，调节pH至2～3，搅拌1h，析出大量晶体后抽滤，烘干，得到白色固体；

4)丙氨酰谷氨酰胺的制备：脱去叔丁氧羰基。

本发明所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，所述步骤4)中，脱去叔丁氧羰基的具备过程为：向装有Boc-丙氨酰谷氨酰胺19.0g，的反应瓶中，加入60ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸，室温反应5h，然后加入甲基叔丁基醚50ml，析出固体，抽滤，干燥得到固体丙氨酰谷氨酰胺。

本发明所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，所述步骤4)中，脱去叔丁氧羰基的具备过程为：向装有Boc-丙氨酰谷氨酰胺19.0g，的反应瓶中，加入60ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸，室温反应5h，然后加入甲基叔丁基醚50ml和0.1g野百合素B，析出固体，抽滤，干燥得到固体丙氨酰谷氨酰胺。

本发明所述丙氨酰谷氨酰胺的合成路线具体如下所示：

与现有技术相比，本发明所述的丙氨酰谷氨酰胺的制备方法具有如下效果：Boc-丙氨酸在氯化亚砜的条件下反应得到酰氯，该原料广泛便宜，操作简单；酰氯与N-羟基琥珀酰亚胺在碱性条件下反应得到活性中间体，该反应后处理简单，不需要精制；加入野百合素B后，能有助于甲基叔丁基醚的顶替作用，并通过小极性化合物倒逼法，能促进丙氨酰谷氨酰胺的析出，增加收率；合成路线短，可制备高纯度的丙氨酰谷氨酰胺，质量达到药典最新标准，有利于工业化生产，可以为丙氨酰谷氨酰胺及其中间体工业化生产提供了有力保障。

附图说明

图1为丙氨酰谷氨酰胺图。图2为丙氨酰谷氨酰胺的合成路线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述的丙氨酰谷氨酰胺的制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

氯代-Boc-丙氨酸的制备：

将Boc-丙氨酸(18.9g，0.1mol)加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜(17.9g，0.15mol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.7g，0.01mol)在75℃～85℃下搅拌5h，然后冷却至40～50℃，控温45～55℃减压浓缩至无馏分，得到油状物直接用于下一步反应。

Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的制备：

将N-羟基琥珀酰亚胺(13.8g，0.12mol)用90ml丙酮溶解，然后加入三乙胺(50.5g，0.5mol)，冰水浴的条件下将氯代-Boc-丙氨酸(0.1mol)用40ml丙酮溶解后滴加到上述体系中，加完后室温反应4h，然后向反应体系中加入400g纯化水，会析出大量固体，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，50℃鼓风干燥得到Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺22.1g，两步收率为77.2％。

Boc-丙氨酰谷氨酰胺的制备：

向反应瓶中加入谷氨酰胺(10.2g，0.07mol)和7mL水，然后加入10g氨水，搅拌至澄清，然后加入10ml乙醇，在搅拌条件下滴加用40ml乙醇溶解的Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的体系，滴加结束后继续室温反应2h。然后向体系中缓慢滴加2M盐酸，调节pH至2～3，搅拌1h，析出大量晶体后抽滤，烘干，得到白色固体20.0g，收率为90.1％。

丙氨酰谷氨酰胺的制备：

向装有Boc-丙氨酰谷氨酰胺(19.0g，0.06mol)的反应瓶中，加入60ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸，室温反应5h，然后加入甲基叔丁基醚50ml，析出固体，抽滤，干燥得到固体丙氨酰谷氨酰胺，收率为82.1％。

实施例2

氯代-Boc-丙氨酸的制备：

将Boc-丙氨酸(18.9g，0.1mol)加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜(17.9g，0.15mol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.7g，0.01mol)在75℃～85℃下搅拌5h，然后冷却至40～50℃，控温45～55℃减压浓缩至无馏分，得到油状物直接用于下一步反应。

Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的制备：

将N-羟基琥珀酰亚胺(13.8g，0.12mol)用90ml丙酮溶解，然后加入三乙胺(50.5g，0.5mol)，冰水浴的条件下将氯代-Boc-丙氨酸(0.1mol)用40ml丙酮溶解后滴加到上述体系中，加完后室温反应4h，然后向反应体系中加入400g纯化水，会析出大量固体，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，50℃鼓风干燥得到Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺22.1g，两步收率为77.2％。

Boc-丙氨酰谷氨酰胺的制备：

向反应瓶中加入谷氨酰胺(10.2g，0.07mol)和7mL水，然后加入10g氨水，搅拌至澄清，然后加入10ml乙醇，在搅拌条件下滴加用40ml乙醇溶解的Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的体系，滴加结束后继续室温反应2h。然后向体系中缓慢滴加2M盐酸，调节pH至2～3，搅拌1h，析出大量晶体后抽滤，烘干，得到白色固体20.0g，收率为90.1％。

丙氨酰谷氨酰胺的制备：

向装有Boc-丙氨酰谷氨酰胺(19.0g，0.06mol)的反应瓶中，加入60ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸，室温反应5h，然后加入甲基叔丁基醚50ml和0.1g野百合素B，析出固体，抽滤，干燥得到固体丙氨酰谷氨酰胺，收率为94.3％。加入野百合素B后，能有助于甲基叔丁基醚的顶替作用，并通过小极性化合物倒逼法，能促进丙氨酰谷氨酰胺的析出，增加收率。