本发明涉及一种广谱抗癫痫药卡马西平中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物邻二硝基二苄的新方法。
背景技术：
卡马西平(Carbamazepine)作为一种广谱抗癫痫药，对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效，减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。目前已经广泛应用于该类疾病的治疗，而且该类药物的使用已经常态化，市场认可度高，如果改进其工艺，降低成本，成为该类药品进一步推广的关键。
而化合物邻二硝基二苄作为直接影响其质量和成本的关键中间体，其研究也是卡马西平工艺研究中的热点和难点。目前关于邻二硝基二苄的合成主要是通过以邻甲苯为原料，煤油或者相对高沸点溶剂中，在甲醇钠存在下与甲酸乙酯反应，制备得到产物邻二硝基二苄，虽然该方法已经实现工业化，但是由于其在反应过程中产生氢气，对操作的要求较高，生产过程有较大的爆炸风险。
本申请通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用邻硝基溴苯作为原料，制备成格式试剂，使得反应较为温和，避免了反应过程中产生氢气，极大的提高了生产的安全性，并且反应收率和选择性更好，原料的利用率更高，对产品的成本控制也有较好的改进。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的邻二硝基二苄的制备方法。
为达上述目的，我们提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种制备邻二硝基二苄的新方法，以式(I)表示的邻二硝基二苄按照如下步骤获得：
其具体制备方法如下：
(1)在带有搅拌、加热装置和回流冷凝装置的反应器中加入邻硝基溴苯(Ⅱ)、四氢呋喃和碘，搅拌均匀后分批加入磨光的镁屑，然后升温至微沸，直至引发反应，然后控制加热幅度，保持反应混合物微沸状态，直至镁屑基本消失，制备得到的邻硝基溴苯格式试剂密封待用，邻硝基溴苯、四氢呋喃、碘、镁屑之间的重量比控制在1:5-10:0.01:0.11-0.15；
(2)在另一反应器中加入四氢呋喃、四氯合铜酸二锂和对甲苯磺酸(邻硝基苯乙基)酯(Ⅲ)，四氢呋喃、四氯合铜酸二锂、对甲苯磺酸(邻硝基苯乙基)酯之间质量比控制在2-3:0.5:1.58-1.59；搅拌均匀后在室温下滴加加入步骤(1)制备好的邻硝基溴苯格式试剂，滴加温度不超过30℃，滴加完毕后升温至55-60℃继续搅拌反应6-10小时；反应结束后加入少量稀盐酸，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物静置后析出固体，得到黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)粗品，经异丙醇重结晶后，得到淡黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)精品。
本发明的优点：
本发明采用邻硝基溴苯作为原料，制备成格式试剂，使得反应较为温和，避免了反应过程中产生氢气，极大的提高了生产的安全性，并且反应收率和选择性更好，原料的利用率更高，对产品的成本控制也有较好的改进，且原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，工艺简单，便于操作，无损环境。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
在带有搅拌、加热装置和回流冷凝装置的反应器中加入邻硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.0mol)，四氢呋喃(2000g)和碘(2.02g)，搅拌均匀后分批加入磨光的镁屑(28.8g，1.2mol)，然后升温至微沸，直至引发反应，然后控制加热幅度，保持反应混合物微沸状态，直至镁屑基本消失，制备得到的邻硝基溴苯格式试剂密封待用；
在另一反应器中加入四氢呋喃(600g),四氯合铜酸二锂(101g)和对甲苯磺酸(邻硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，搅拌均匀后在室温下滴加加入预先制备好的邻硝基溴苯格式试剂，滴加温度不超过30℃，滴加完毕后升温至55-60℃继续搅拌反应10小时；反应结束后加入少量稀盐酸，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物静置后析出固体，得到黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)粗品，经异丙醇重结晶后，得到淡黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)精品。为195.8g，收率约72.0％。熔点：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。
实施例2
在带有搅拌、加热装置和回流冷凝装置的反应器中加入邻硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.0mol)，四氢呋喃(1050g)和碘(2.02g)，搅拌均匀后分批加入磨光的镁屑(24g，1.0mol)，然后升温至微沸，直至引发反应，然后控制加热幅度，保持反应混合物微沸状态，直至镁屑基本消失，制备得到的邻硝基溴苯格式试剂密封待用；
在另一反应器中加入四氢呋喃(410g),四氯合铜酸二锂(101g)和对甲苯磺酸(邻硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，搅拌均匀后在室温下滴加加入预先制备好的邻硝基溴苯格式试剂，滴加温度不超过30℃，滴加完毕后升温至55-60℃继续搅拌反应6小时；反应结束后加入少量稀盐酸，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物静置后析出固体，得到黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)粗品，经异丙醇重结晶后，得到淡黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)精品。为165.3g，收率约60.8％。熔点：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。
实施例3
在带有搅拌、加热装置和回流冷凝装置的反应器中加入邻硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.0mol)，四氢呋喃(1500g)和碘(2.02g)。搅拌均匀后分批加入磨光的镁屑(26.4g，1.1mol)，然后升温至微沸，直至引发反应，然后控制加热幅度，保持反应混合物微沸状态，直至镁屑基本消失，制备得到的邻硝基溴苯格式试剂密封待用；
在另一反应器中加入四氢呋喃(500g),四氯合铜酸二锂(101g)和对甲苯磺酸(邻硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，搅拌均匀后在室温下滴加加入预先制备好的邻硝基溴苯格式试剂，滴加温度不超过30℃，滴加完毕后升温至55-60℃继续搅拌反应8小时；反应结束后加入少量稀盐酸，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物静置后析出固体，得到黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)粗品，经异丙醇重结晶后，得到淡黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)精品。为173.5g，收率约63.8％。熔点：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。
实施例4
在带有搅拌、加热装置和回流冷凝装置的反应器中加入邻硝基溴苯(Ⅱ)(202g，1.17mol)，四氢呋喃(1800g)和碘(2.02g)，搅拌均匀后分批加入磨光的镁屑(28g，1.2mol)，然后升温至微沸，直至引发反应，然后控制加热幅度，保持反应混合物微沸状态，直至镁屑基本消失，制备得到的邻硝基溴苯格式试剂密封待用；
在另一反应器中加入四氢呋喃(500g),四氯合铜酸二锂(101g)和对甲苯磺酸(邻硝基苯乙基)酯(Ⅲ)(321g，1.0mol)，搅拌均匀后在室温下滴加加入预先制备好的邻硝基溴苯格式试剂，滴加温度不超过30℃，滴加完毕后升温至55-60℃继续搅拌反应9小时；反应结束后加入少量稀盐酸，过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物静置后析出固体，得到黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)粗品，经异丙醇重结晶后，得到淡黄色粉末，为邻二硝基二苄(Ⅰ)精品。为181.9g，收率约66.9％。熔点：120-122.5℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.79-2.83(4H，t)，7.55-8.06(8H，m)。FAB-MS(m/z)：:273(M+H)。尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。