本发明涉及N-甲基胺的合成方法，特别是一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法。
背景技术：
由于在制药工程、农药、染料以及材料领域的广泛应用，N-甲基胺在大宗化学品和精细化学品工业中都占有重要地位。如常用的抗过敏药苯海拉明、镇痛药氨基比林都包含N-甲基结构。N-甲基胺的工业生产方法主要是采用经典的Eschweiler–Clarke反应，即采用大大过量的甲醛作为原料；而实验室则使用高活性的甲基化试剂(如硫酸二甲酯和碘甲烷等)。这些方法因自身反应性质，不可避免的用到有毒试剂、空气敏感的原料、产生当量的卤化物。因此，发展一种廉价、高效、环境友好、易于操作的N-甲基化方法具有重要意义。
近十年来，碳酸二甲酯、二氧化碳、甲醇等绿色可再生的甲基化试剂作为甲基来源参与N-甲基化反应引起了广泛兴趣。然而这些方法虽然从原料的使用上选择了无毒无害的原料，但由于自身的化学性能等问题，又不可避免地使用了贵金属催化剂，较高的反应温度及压力。对于生产成本、设备条件以及操作方面都产生了一定的影响。甲酸作为一种来源广泛的可再生资源，既可以通过生物质的氧化反应获得；也可由二氧化碳的催化氢化反应制备。甲酸不仅无毒无害、生物兼容、方便储存和运输。而且在储氢材料、食品添加剂及制备能源产品等方面，它都展现了极其优异的性能。近两年来，以甲酸为甲基化试剂，与胺通过还原制备N-甲基胺的方法吸引了越来越多的关注。
目前已见报道的由胺、甲酸(羧酸)、硅烷制备N-甲基(烷基)胺的反应，根据还原试剂的不同可以分为以下几类：硅烷、硼烷、氢气、甲酸作为还原剂。以硼烷为还原剂的报道主要集中在上世纪七、八十年代，该类还原体系的官能团兼容性较差，因此底物类型不宽，参见：(a)Gribble,G.W.；Heald,P.W.Synthesis1975,650-652.(b)Marchini,P.；Liso,G.；Reho,A.；Liberatore,F.；Moracci,F.M.J.Org.Chem.1975,40,3453-3456.(c)Trapani,G.；Reho,A.；Latrofa,A.Synthesis1983,10,1013-1014。氢气作为还原剂，需要一定的反应压力，对实验操作的安全性、设备耐压性能的要求较高，设备成本高，参见：I.Sorribes,J.R.Cabrero-Antonino,C.Vicent,K.Junge and M.Beller,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,13580-13587；甲酸作为储氢材料提供还原剂的报道目前只有一例，并且产物的选择性较差，参见：S.Savourey,G.Lefevre,J.-C.Berthet and T.Cantat,Chem.Commun.,2014,50,14033-14036。
作为一种高效还原剂，硅烷种类繁多、操作方便，自2014年来被广泛应用于胺、甲酸(羧酸)和硅烷制备N-甲基(烷基)胺的反应。Beller课题组使用Pt/dppp催化体系在苯硅烷的还原作用下首次实现了以胺、甲酸和硅烷来制备N-甲基胺，参见：I.Sorribes,K.Junge and M.Beller,Chem.Eur.J.,2014,20,7878-7883。随后他们利用类似的Pt/dppe催化体系实现了胺、高级羧酸和硅烷制备N-烷基胺的反应，参见：I.Sorribes,K.Junge and M.Beller,J.Am.Chem.Soc.,2014,136,14314-14319。随后，金属钌、铑、铱催化体系也适用于该反应，参见：M.Minakawa,M.Okubo and M.Kawatsura,Tetrahedron Lett.,2016,57,4187-4190；T.V.Q.Nguyen,W.-J.Yoo and S.Kobayashi,Adv.Synth.Catal.,2016,358,452-458；K.G.Andrews,D.M.Summers,L.J.Donnelly and R.M.Denton,Chem.Commun.,2016,52,1855-1858。朱磊课题组使用非均相Pt/C催化体系，实现了胺或亚胺、甲酸和硅烷制备N-烷基胺，催化剂可实现回收3次，然而催化效果有所下降，参见：L.Zhu,L.-S.Wang,B.Li,W.Li and B.Fu,Catal.Sci.Technol.,2016,6,6172-6176。傅尧课题组首次将非金属催化剂三五氟苯硼烷应用于该反应，可顺利实现胺、高级羧酸和硅烷制备N-烷基胺，这也是目前为止唯一的非金属催化剂的报道，参见：(a)M.-C.Fu,R.Shang,W.-M.Cheng and Y.Fu,Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,9042-9046；(b)Q.Zhang,M.C.Fu,H.Z.Yu and Y.Fu,J.Org.Chem.,2016,81,6235-6243。
由以上甲酸(羧酸)为碳源、硅烷作为还原剂的制备N-甲基(烷基)胺的报道中可以看出，现有的金属催化体系全部使用了贵金属催化剂(铂、钌、铑、铱)以及相对昂贵的配体；从实验操作过程来看，也大多需要严格的无水无氧环境，即操作条件相对苛刻。这些对工业生产都是不利的。因此，开发一种廉价的、水氧兼容的、可适用于工业生产的催化体系可以大大降低生产成本，简化实验操作，提高制备效率。
此外，中国专利(CN103073372B)也公开了由(甲)醇合成N-(甲)烷基胺的方法，催化剂为磺酸功能化的离子液体，产物收率为31-95％。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法中所使用的贵金属催化体系、实验操作过程相对复杂等问题，提供一种廉价金属的催化体系。该方法使用阴离子中含有亲硅元素(氧、氟)的铜盐为催化剂，实现了温和条件下甲酸和胺还原制备N-甲基胺的目的。使用可再生的原料、催化剂廉价易得、实验操作简单、催化效率高、底物适用范围广。本发明涉及反应式如下：
本发明采用的技术方案是：一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，制备步骤如下：
步骤一将催化剂、溶剂、胺、硅烷和甲酸加入到反应容器中，提升温度进行反应；
步骤二反应结束后，将反应体系冷却至室温，柱色谱分离，分离获得N-甲基胺。
优选的，催化剂为铜盐催化剂。
优选的，铜盐催化剂为Cu(OAc)2、Cu(NO3)2·2.5H2O、CuSO4.5H2O、Cu(acac)2、Cu(OTf)2、CuF2中的一种。
其中，步骤一中提升温度为40～120℃，优选为60～80℃。
其中，步骤一中反应时间为2～16h。
优选的，胺为一级胺、二级胺、脂肪胺、芳香胺、亚胺中的一种。
其中，当胺为一级脂肪胺、芳香胺时，步骤一中反应时间优选为12-16h，当胺为二级脂肪胺、芳香胺、亚胺中时，步骤一中反应时间优选为6-8h。
优选的，催化剂添加比例为1～5％。优选的，胺、甲酸和硅烷的摩尔比为1:1.1～2.5:2～6。
其中，当胺为一级脂肪胺、芳香胺时，胺、甲酸和硅烷的摩尔比为1：1.5～2.5：3～6。，当胺为二级脂肪胺、芳香胺、亚胺中的一种，胺、甲酸和硅烷的摩尔比为1：1.1～:1.5:2～3
优选的，溶剂为正丁醚、甲苯、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种。
优选的，步骤一中反应容器为圆底烧瓶，反应容器也可以是其他类型非封闭式容器，由于本发明方案无需在苛刻的无水无氧条件下进行，在反应环境和反应设备的使用范围上比较宽松。
本发明具有的优点和积极效果是：
1原料中采用甲酸作为制备N-甲基胺的甲基来源，甲酸可通过生物质的氧化反应获得，是一种来源广泛的可再生资源，并且方便储存运输，在工业生产方面具有明显优势；
2本发明首次采用廉价金属催化剂-铜盐催化剂应用于胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺，无需配体，在保持高收率的同时能大大降低反应成本，能够适用于工业生产催化体系的需要；
3本方法能够在较为温和的条件下制备N-甲基胺，反应温度相对较低，反应迅速，制备过程简单，制备反应可在空气氛围中进行，实验操作过程较为安全，不需要使用高耐压设备，大大降低了生产中设备成本和维护成本；
4底物适用范围广，适用于一级胺、二级胺、脂肪胺、芳香胺、亚胺，分离收率高达98％。
具体实施方式
本发明涉及一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，为了适应工业化的需要，通过大量实验和筛选，研发一种廉价、水氧兼容、条件温和、操作方便且高收率的制备方法。甲酸作为一种来源广泛的可再生资源，既可以通过生物质的氧化反应获得；也可由二氧化碳的催化氢化反应制备，其来源广泛，存储运输方便，能够大量应用于工业生产，故本发明方案使用甲酸作为甲基来源参与反应制备N-甲基胺。
反应如下：
具体制备步骤如下：
步骤一将催化剂、溶剂、胺、硅烷和甲酸加入到反应容器中，混匀后加热升温至40～120℃，反应2-16h；
步骤二反应结束停止加热，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入乙酸乙酯5mL和3mol/L盐酸3mL，室温搅拌3h。将有机相干燥后，通过柱色谱分离获得N-甲基胺产物，计算分离收率。
其中，反应体系中的溶剂选择正丁醚、甲苯、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的任意一种；胺选用一级胺、二级胺、脂肪胺、芳香胺、亚胺中的任意一种；通过筛选，硅烷为PhSiH3。
其中模板反应，由N-甲基苯胺制备N,N-二甲基苯胺收率可通过气相色谱进行分析，具体为向冷却后的反应体系中加入乙酸乙酯5mL和3mol/L盐酸3mL，室温搅拌3h，加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取有机相行气相色谱分析，计算收率。
本发明方案在选择催化剂时比对了多种催化剂的催化效率，分别选择了铁系催化剂，钴系催化剂，镍系催化剂，锌系催化剂和铜系催化剂这几种廉价金属催化剂，通过比对各催化剂在制备N-甲基胺反应中产物收率来判断其催化效果，具体实验步骤如下：
1)将5mol％催化剂、1mL溶剂、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺、1.5mmol(0.1623g)苯硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度为80℃，反应时间12h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温后，加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表1催化剂种类对N-甲基胺合成反应的影响
表1为各类催化剂对N-甲基胺合成反应的影响，通过数据可以看出，铁系催化剂，钴系催化剂，镍系催化剂，锌系催化剂和部分铜系催化剂在本实验条件下并不具备催化作用，只有阴离子中含有亲硅元素(例如氧、氟)的铜盐催化剂，如筛选试验中的Cu(OAc)2、Cu(NO3)2.2.5H2O、CuSO4.5H2O、Cu(acac)2、Cu(OTf)2和CuF2对本实验条件下N-甲基胺合成反应具有催化效果，其中Cu(OAc)2、Cu(OTf)2和CuF2催化效果极佳，收率均高达99％。
实施例1催化剂用量对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，催化剂选用催化效果较佳的Cu(OAc)2，比对添加不同比例的催化剂N-甲基产物的收率，具体步骤如下：
1)将1-5mol％催化剂Cu(OAc)2、1mL正丁醚、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺、1.5mmol(0.1623g)苯硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度为80℃，反应时间12h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温后，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表2催化剂用量对N-甲基胺合成反应的影响
通过表2中的数据能够看出，采用1-5％用量的催化剂均能够得到N-甲基胺，其中，5％的催化剂用量是该N-甲基胺合成反应的最为合适的用量。
实施例2硅烷种类对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，硅烷用作反应体系中的还原剂，作为一种高效还原剂，硅烷种类繁多、操作方便。现分别选用了PMHS、Et3SiH、(EtO)2MeSiH、(EtO)3SiH、Ph2SiH2和PhSiH3(苯硅烷)参与反应，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂Cu(OTf)2、1mL正丁醚、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺、1.5mmol硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度为80℃，反应时间12h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表3硅烷种类对N-甲基胺合成反应的影响
由表3数据能够看出，采用PhSiH3这种硅烷能够在本发明方法体系中获得较高收率的N-甲基胺，其中PhSiH3为苯硅烷。
实施例3溶剂种类对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，分别比对了正丁醚、甲苯、乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈作为溶剂参与反应，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂CuF2、1mL溶剂、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺、1.5mmol(0.1623g)苯硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度为80℃，反应时间12h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表4溶剂种类对N-甲基胺合成反应的影响
由表4中数据得出，上述各类溶剂均适用于本发明方案，其中甲苯和醚类溶剂对该N-甲基胺合成反应具有较好的效果。
实施例4胺的种类对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，分别选取不同种类的二级脂肪胺、芳香胺、亚胺作为原料参与合成反应，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂Cu(OAc)2、1mL甲苯、0.5mmol胺、1.5mmol(0.1623g)苯硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度为80℃，反应时间8h；
2)反应结束停止加热，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入乙酸乙酯5mL和3mol/L盐酸3mL，室温搅拌3h。将有机相干燥后，通过柱色谱分离获得N-甲基胺产物，计算分离收率。
表5胺的种类对N-甲基胺合成反应的影响
根据表5中数据分析可看出，该N-甲基胺合成方法对于二级脂肪胺、芳香胺、亚胺均具有较好的适用性和官能团兼容性。
实施例5胺的种类对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，分别选取不同种类的一级胺作为原料参与合成反应，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂Cu(OAc)2、1mL甲苯、0.2mmol一级胺、1.0mmol苯硅烷和0.5mmol甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度为80℃，反应时间16h；
2)反应结束停止加热，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入乙酸乙酯5mL和3mol/L盐酸3mL，室温搅拌3h。将有机相干燥后，通过柱色谱分离获得N-甲基胺产物，计算分离收率。
表6胺的种类对N-甲基胺合成反应的影响
根据表6中数据分析可看出，通过调节试剂用量和反应时间，该N-甲基胺合成方法同样适用于一级脂肪胺和芳香胺；综合实施例5和实施例6的实验内容能够看出，本发明方法涉及的反应方案能够适用于多数类别的胺，能够广泛应用在工业生产中，满足多种工业生产的需要。
实施例6反应温度对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，反应温度分别选取40℃、60℃、70℃、75℃、80℃和120℃，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂Cu(OTf)2、1mL甲苯、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺、1.5mmol(0.1623g)苯硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度，反应时间12h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表7反应温度对N-甲基胺合成反应的影响
根据表7中数据分析可以看出，该N-甲基胺合成方法在40-120℃温度范围内均能够得到N-甲基胺产物，尤其在60-80℃温度范围中能够获得收率相对较高的N-甲基胺产物，这样的反应温度相对较为温和，在应用于工业化大规模生产的过程中不仅能够降低反应要求，提高反应的安全性，还能够在能源方面降低反应成本。
实施例7低温条件下不同催化剂在N-甲基胺合成反应中的催化效率
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，选取Cu(OAc)2、Cu(OTf)2和CuF2作为催化剂在反应温度为60℃的反应条件中参与反应，并通过N-甲基胺收率比对其催化效率，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂、1mL正丁醚、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺、1.5mmol(0.1623g)苯硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度，反应时间12h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温后，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表8 60℃反应温度下催化剂对N-甲基胺合成反应的催化效率
由表8数据可以看出，即使在较低的反应温度下铜催化剂依然可以保持较高的催化效率。
实施例8反应时间对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，分别反应2h、4h、6h、8h、12h和16h，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂CuF2、1mL正丁醚、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺、1.5mmol(0.1623g)苯硅烷和0.75mmol(0.0345g)甲酸，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度，反应时间12h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表9反应时间对N-甲基胺合成反应的影响
数据分析由以上实验结果可以看出，对于以二级胺为原料，该N-甲基胺合成方法的优选反应时间为6-8h，本合成方法在较低温度条件下只需要较短时间就能够获得99％的收率。
实施例9反应体系中各物质摩尔比对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，添加的胺、甲酸和硅烷的摩尔比为1：1.1-1.5：2-3，其中胺为二级胺，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂Cu(OTf)2、1mL正丁醚、0.5mmol(0.0536g)N-甲基苯胺苯硅烷和甲酸的具体用量见表10，加入到圆底烧瓶中，控制反应温度，反应时间8h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表10甲酸和硅烷用量对N-甲基胺合成反应的影响
数据分析由以上实验结果可以看出，当以二级胺为原料，使用摩尔比为1.1-1.5：2-3的甲酸和硅烷能够获得高收率的合成产物。
实施例10反应体系中各物质摩尔比对N-甲基胺合成反应的影响
一种由胺、甲酸和硅烷制备N-甲基胺的方法，其中添加的胺、甲酸和硅烷的摩尔比为1：1.5～2.5：3～6，其中胺为一级胺，具体步骤如下：
1)将5mol％催化剂Cu(OTf)2、1mL正丁醚、0.2mmol(0.0186g)苯胺、硅烷和甲酸加入到反应容器中，其中苯硅烷和甲酸的具体用量见表11，控制反应温度，反应时间16h；
2)反应结束后将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入5mL乙酸乙酯和3mol/L盐酸3mL，室温下搅拌3h；
3)向反应体系中加入内标物1,3,5-三甲氧基苯，取少量有机相进行气相色谱分析，计算收率。
表11甲酸和硅烷用量对N-甲基胺合成反应的影响
数据分析由以上实验结果可以看出，当以一级胺为原料时，该N-甲基胺合成方法中添加的甲酸和硅烷的摩尔比为1.5～2.5：3～6时能够获得较高的N-甲基胺收率。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。