本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸西那卡塞原料药及其制备方法。
背景技术：
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盐酸西那卡塞，是由美国NPS公司研发的拟钙剂，2004年首次在美国上市，也是我国批准用于维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进的首个口服药。盐酸西那卡塞能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素的分泌，且该行为可通过增强受体对血液中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺素、钙、磷和钙磷复合物的水平。
盐酸西那卡塞，化学名：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，分子式C22H22F3N.HCl，CAS号：364782-34-3，结构式如下：
专利US6211244采用还原胺化反应制备西那卡塞盐酸盐，以间三氟甲基苯丙醛和R-1-(1-萘基)乙胺为原料，经四异丙醇钛催化剂成席夫碱，再经氰基硼氢化钠还原、盐酸成盐制得。所得产品中含有的还原杂质含量较高，在留样过程中产品的稳定性下降较快。
CN101180261、CN20120170026、US20110172455公开了一种烷基化法制备盐酸西那卡塞的方法：以三氟甲基苯丙醇通过甲磺酰氯活化后与R-1-(1-萘基)乙胺反应，成盐所得。但该专利指出，R-1-(1-萘基)乙胺与盐酸西那卡塞性质相似，均为碱性物质。在产品放置过程中，R-1-(1-萘基)乙胺及盐酸西那卡塞易产生氧化杂质，也易与间三氟甲基苯丙醇生成二烷基化杂质等，这些氧化杂质和还原杂质在长期放样过程中易与盐酸西那卡塞发生降解反应，致使杂质含量升高幅度较大。
国际专利WO2006125026报道了通过化合物I(X代表离去基团)与R-1-(1-萘基)乙胺反应制备西那卡塞的方法，用乙腈做反应溶剂，在碱性环境中回流反应，得到产物西那卡塞，然后用盐酸成盐。
该法所得产品中存在多个难以精制除去的杂质，很难达到ICH指南的要求。这些杂质在盐酸西那卡塞原料药中可能会与盐酸西那卡塞发生化学反应，生成其他杂质，造成杂质含量升高，影响其稳定性。
由盐酸西那卡塞本身含有的基团及其结构可知，其为碱性物质。在制备过程引入的还原杂质、氧化杂质等会与盐酸西那卡塞反应生成降解杂质，造成产品中杂质含量过高，稳定性下降。
综上可知，在现有技术中，不同程度地存在盐酸西那卡塞在长期稳定性放样过程中，出现降解杂质含量升高、稳定性下降等现象。因此，若能通过某种技术手段来抑制长期放样过程中降解杂质的产生，则是一种新的突破。
技术实现要素：
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本发明的目的是提供一种含有特定化合物的盐酸西那卡塞原料药及其制备方法，所述的制备方法盐酸西那卡塞稳定性好。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种盐酸西那卡塞原料药，其中含有0.005～0.05％的如下一种或几种所述的特定化合物N-X-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐，其中X可为1-丁基、1-异丁基或2-丁基,
一种本发明所述的盐酸西那卡塞原料药的制备方法，包括以下步骤：
a)反应容器中加入3-(三氟甲基)苯丙醛、R-1-(1-萘基)乙胺、混合非质子溶剂，反应0.5h；
b)再加入乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠反应0.5～3h，反应液用碱溶液萃取，浓缩；
c)西那卡塞碱基有机相经盐酸成盐后得盐酸西那卡塞粗品；
d)粗品经纯化、干燥后得盐酸西那卡塞精制品。
a)步骤所述混合非质子溶剂一种为水，另外的一种或几种非质子溶剂选自丙酮、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃，水与非质子溶剂重量比为1:5～20；且另外的一种或几种非质子溶剂中含有含量为10～90ppm的正丁醛、异丁醛、丁酮中的一种或几种。
另外的一种非质子溶剂优选四氢呋喃；四氢呋喃中正丁醛、异丁醛、丁酮中一种或几种的含量进一步优选为20～60ppm。
a)步骤中优选：3-(三氟甲基)苯丙醛为1重量份、R-1-(1-萘基)乙胺为0.8～1.1重量份、混合非质子溶剂为8～20重量份。
b)步骤中优选：乙酸为1～2重量份、三乙酰氧基硼氢化钠为1.5～3重量份，反应温度为10～50℃。
b)步骤中，溶液的反应温度进一步优选20～30℃。
一种所述的盐酸西那卡塞原料药的制备方法，将2000～12000重量份的盐酸西那卡塞和1重量份的N-X-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐混合均匀后制得。
有益效果：本发明意外发现，在盐酸西那卡塞卡塞原料药中，存在特定化合物N-X-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐时，盐酸西那卡塞原料药的稳定性显著提高。这可能是特定化合物阻碍了还原性杂质或氧化性杂质与盐酸西那卡塞发生反应，进而提高其稳定性。本发明提供的盐酸西那卡塞原料药稳定性好，在温度30±2℃、湿度65±5％条件下，24个月后原料药中杂质增加量不超过0.06％。
具体实施方式
现结合具体实施例对发明的技术方案进行进一步说明。
对比例1：
三口烧瓶中加入四氢呋喃65g，纯化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮气保护，25℃搅拌30min。再加入三乙酰氧基硼氢化钠8g，冰醋酸6g，25℃搅拌2h。加入80g 10％的碳酸钠溶液，搅拌，静置20min，分液，减压浓缩。浓缩液加入2M盐酸18g成盐，再加入45g正庚烷溶析，搅拌，离心，70℃减压干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的异丙醇重结晶，所得产品总收率55.63％，精制品纯度99.840％。
实施例1：
三口烧瓶中加入四氢呋喃(正丁醛20.9ppm)34.2g，纯化水3.2g，R-1-(1-萘基)乙胺3.5g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮气保护，29℃搅拌30min。再加入三乙酰氧基硼氢化钠6.8g，冰醋酸4.6g，29℃搅拌2h。加入80g 10％的碳酸钠溶液，搅拌，静置20min，分液，减压浓缩。浓缩液加入2M盐酸18g成盐，再加入45g正庚烷溶析，搅拌，离心，70℃减压干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的异丙醇重结晶，所得产品总收率57.68％，精制品纯度99.892％，特定化合物总含量0.007％。
实施例2：
三口烧瓶中加入四氢呋喃(正丁醛57.8ppm)77.6g，纯化水7.2g，R-1-(1-萘基)乙胺4.5g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮气保护，22℃搅拌30min。再加入三乙酰氧基硼氢化钠12.3g，冰醋酸8.2g，22℃搅拌2h。加入80g 10％的碳酸钠溶液，搅拌，静置20min，分液，减压浓缩。浓缩液加入2M盐酸18g成盐，再加入45g正庚烷溶析，搅拌，离心，70℃减压干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的异丙醇重结晶，所得产品总收率59.31％，精制品纯度99.905％，特定化合物总含量0.044％。
实施例3：
三口烧瓶中加入四氢呋喃(正丁醛30.6ppm)65g，纯化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮气保护，25℃搅拌30min。再加入三乙酰氧基硼氢化钠8g，冰醋酸6g，25℃搅拌2h。加入80g 10％的碳酸钠溶液，搅拌，静置20min，分液，减压浓缩。浓缩液加入2M盐酸18g成盐，再加入45g正庚烷溶析，搅拌，离心，70℃减压干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的异丙醇重结晶，所得产品总收率61.08％，精制品纯度99.912％，特定化合物总含量0.029％。
实施例4：
三口烧瓶中加入四氢呋喃(异丁醛28.1ppm)65g，纯化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮气保护，25℃搅拌30min。再加入三乙酰氧基硼氢化钠8g，冰醋酸6g，25℃搅拌2h。加入80g 10％的碳酸钠溶液，搅拌，静置20min，分液，减压浓缩。浓缩液加入2M盐酸18g成盐，再加入45g正庚烷溶析，搅拌，离心，70℃减压干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的异丙醇重结晶，所得产品总收率62.54％，精制品纯度99.932％，特定化合物总含量0.025％。
实施例5：
三口烧瓶中加入四氢呋喃(丁酮35.6ppm)65g，纯化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮气保护，25℃搅拌30min。再加入三乙酰氧基硼氢化钠8g，冰醋酸6g，25℃搅拌2h。加入80g 10％的碳酸钠溶液，搅拌，静置20min，分液，减压浓缩。浓缩液加入2M盐酸18g成盐，再加入45g正庚烷溶析，搅拌，离心，70℃减压干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的异丙醇重结晶，所得产品总收率60.60％，精制品纯度99.879％，特定化合物总含量0.031％。
实施例6：
取纯度为99.90％的盐酸西那卡塞精制品5.01g，加入N-(1-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐0.450mg，混合均匀，可得精制品纯度99.891％，特定化合物总含量0.009％。
实施例7：
取纯度为99.90％的盐酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(1-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐1.501mg，混合均匀，可得精制品纯度99.870％，特定化合物总含量0.030％。
实施例8：
取纯度为99.90％的盐酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(1-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐2.251mg，混合均匀，可得精制品纯度99.855％，特定化合物总含量0.045％。
实施例9：
取纯度为99.90％的盐酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(1-异丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐1.601mg，混合均匀，可得精制品纯度99.868％，特定化合物总含量0.032％。
实施例10：
取纯度为99.90％的盐酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(2-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐1.400mg，混合均匀，可得精制品纯度99.872％，特定化合物总含量0.028％。
实施例11：
将对比例1和实施例2～10进行放样(放样条件：温度30±2℃，湿度65±5％)，24个月后取样，结果检测如下：
如无特殊说明，本发明中的“％”均指质量百分含量。