一种匹多莫德的合成方法与流程

本发明涉及一种匹多莫德的合成方法，属于化学药物合成领域。

背景技术：

匹多莫德（Pidotimod）化学名为(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸，是一种全新的化学合成免疫促进剂，具有抗毒性、抗氧化性、抗刺激性、抗感染性等特点。原研公司为意大利Poli化学工业公司，并于1993年作为口服制剂上市使用，主要用于防治儿童反复发作的呼吸道感染( RRI ) 、慢性支气管炎等，均取得了令人满意的结果, 所以该化合物在医药方面具有非常重要的作用。

该化合物的合成方法众多，但有的方法成本高，操作不便，中间体毒性较大，稳定性差；有的方法条件较严苛，不易操作，总收率低；有的虽然操作简单，收率较高，但反应过程需进行三废处理。即便有的方法操作较为简便，收率也较高，但是由于消旋杂质的存在，使得整体成本十分高。同时，合成方法主要集中在两个方面，即传统的合成方法，如叶连宝等发表的匹多莫德的合成工艺（《中国药房》，2012年1期23卷）改进中使用二氯亚砜和甲醛缩合形成噻唑烷酸酰氯，之后与焦谷氨酸缩合形成匹多莫德。胡昆等发表的匹多莫德的合成（《中国医药工业杂质》，2009年12期）采用二氯亚砜与噻唑烷酸形成酰氯，之后在缚酸剂三乙胺存在下合成匹多莫德。李秀珍等发表的免疫促进剂匹多莫德的合成改进，（《化学世界》（2005年9期）），采用乙酰氯进行酰化，再与焦谷氨酸反应，生成匹多莫德。CN102167727A公开了一种匹多莫德的合成方法，通过噻唑烷酸或酯与焦谷氨酸进行常规缩合，得到匹多莫德。其余方法仍然有许多种，但是无外乎都建立在原有的反应机理上，或降低消旋，或干脆只是简单的避开其余合成路线，达到获得授权专利或者发表文章的目的，并没有真正的解决消旋问题，达到产品质量提高和降低成本的目的。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种合成路线更为合理、消除了消旋体、收率大幅度提高的一种匹多莫德的合成方法。

本发明还公开了一种R2取代的硼酸的用途。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种匹多莫德的合成方法，其特点是：该方法采用了羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在R2取代的硼酸做催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德：

所述的R选自：H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb；

所述的R1选自：H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc ；

所述的R2选自：各类苯环、取代苯环、呋喃、噻吩、咪唑或者二氮唑。

本发明方法的合成路线图如下：

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案如下：所述的取代苯环优选自3位氟取代、3,5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯环。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的具体步骤如下：

（1）将氮R1保护的焦谷氨酸、R2取代的硼酸、活化的分子筛、有机溶剂一起搅拌均匀；活化的分子筛优选活化的粒子直径4Å的分子筛；所述的有机溶剂优选无水二氯甲烷或者乙酸乙酯；

（2）加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸，继续搅拌反应；

（3）反应结束后，反应液过滤得滤液；

（4）当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、氮无保护的焦谷氨酸时，滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，然后用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品；

当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、除H外的氮R1保护的焦谷氨酸时，滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，旋蒸得到固体后，脱除R1保护基，然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，去R基团，用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案如下：原料氮R1保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸、R2取代的硼酸的摩尔比为0.8~1.5：1：0.05~0.3，优选1.1：1：0.1。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案如下：有机溶剂的体积ml与氮R1保护的焦谷氨酸的量mmol之比为1~20:1，优选7：1；氮R1保护的焦谷氨酸的量mol与分子筛的质量kg之比为0.8~1.5：1，优选1.1：1；加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯之后，优选在室温下搅拌反应24小时。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案如下：反应结束后，将反应液用硅藻土或者硅藻土或砂芯漏斗进行过滤，过滤后用有机溶剂淋洗硅藻土，合并有机溶剂得滤液。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案如下：步骤（3）中：滤液依次用稀盐酸洗涤、碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤完毕的有机溶剂溶液用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体粗产品。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案如下：步骤（4）中：脱除R1保护基时，根据R1的不同，选择合适的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自有机碱、无机碱、有机酸、无机酸，再用醚类优选乙醚、石油醚、异丙醚洗涤后得到固体产品；脱除R基团时，根据R的不同，选择不同的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自无机碱、有机酸、无机酸，酸化后得到匹多莫德粗品；酸化操作优选浓盐酸。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案如下：步骤（4）中：粗产品用纯水进行重结晶，获得高纯匹多莫德产品。

本发明还公开了一种R2取代的硼酸的用途，其特在于，该用途为R2取代的硼酸在匹多莫德的合成过程中用作催化剂，其中R2选自：各类苯环、取代苯环、呋喃、噻吩、咪唑或者二氮唑；所述的匹多莫德的合成方法为以上的技术方案中任何一项所述的方法。

本发明方法通过采用硼酸做催化剂，完全避开了迄今为止的恶唑酮消旋体产生机理，反应机理完全脱离原始的传统的合成、活化原则和机理，不仅彻底解决消旋问题，还使得反应物料投料大量降低、收率大幅度提高，达到了适合工业化生产的目的。同时本发明方法大大缩短了合成周期，催化剂可以重复利用。

附图说明

图1为本发明方法合同的产物匹多莫德的色谱图。

具体实施方式

以下进一步对本发明的具体实施方式进行说明，以使本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不本构成对本发明权利的限制。本发明实验例中所用有机溶剂均无水处理，或者市售无水试剂，分子筛经强热活化。

实施例1，一种匹多莫德的合成方法：该方法采用了羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在R2取代的硼酸做催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德：

所述的R选自：H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb；

所述的R1选自：H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc ；

所述的R2选自：各类苯环、取代苯环、呋喃、噻吩、咪唑或者二氮唑。

实施例2，实施例1所述的一种匹多莫德的合成方法：所述的取代苯环选自3位氟取代、3,5位氟取代、3位氯取代或者三氟甲基取代苯环。

其具体步骤如下：

（1）将氮R1保护的焦谷氨酸、R2取代的硼酸、活化的分子筛、有机溶剂一起搅拌均匀；活化的分子筛用活化的粒子直径4Å的分子筛；所述的有机溶剂为无水二氯甲烷或者乙酸乙酯；

（2）加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸，继续搅拌反应；

（3）反应结束后，反应液过滤得滤液；

（4）当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、氮无保护的焦谷氨酸时，滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，然后用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品；

当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、除H外的氮R1保护的焦谷氨酸时，滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，旋蒸得到固体后，脱除R1保护基，然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，去R基团，用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品。

原料氮R1保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸、R2取代的硼酸的摩尔比为0.8：1：0.05。

有机溶剂的体积ml与氮R1保护的焦谷氨酸的量mmol之比为1:1；氮R1保护的焦谷氨酸的量mol与分子筛的质量kg之比为0.8：1；加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯之后，在室温下搅拌反应24小时。

步骤（3）中：反应结束后，将反应液用硅藻土或者硅藻土或砂芯漏斗进行过滤，过滤后用有机溶剂淋洗硅藻土，合并有机溶剂得滤液。

步骤（3）中：滤液依次用稀盐酸洗涤、碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤完毕的有机溶剂溶液用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体粗产品。

步骤（4）中：脱除R1保护基时，根据R1的不同，选择合适的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自有机碱、无机碱、有机酸、无机酸，再用醚类优选乙醚、石油醚、异丙醚洗涤后得到固体产品；脱除R基团时，根据R的不同，选择不同的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自无机碱、有机酸、无机酸，酸化后得到匹多莫德粗品；酸化操作优选浓盐酸。

步骤（4）中：粗产品用纯水进行重结晶，获得高纯匹多莫德产品。

实施例3，实施例1所述的一种匹多莫德的合成方法中：

原料氮R1保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸、R2取代的硼酸的摩尔比为1.5：1： 0.3；

有机溶剂的体积ml与氮R1oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc ；

所述的R2选自：各类苯环、取代苯环、呋喃、噻吩、咪唑或者二氮唑。

实施例2，实施例1所述的一种匹多莫德的合成方法：所述的取代苯环选自3位氟取代、3,5位氟取代、3位氯取代或者三氟甲基取代苯环。

其具体步骤如下：

（1）将氮R1保护的焦谷氨酸、R2取代的硼酸、活化的分子筛、有机溶剂一起搅拌均匀；活化的分子筛用活化的粒子直径4Å的分子筛；所述的有机溶剂为无水二氯甲烷或者乙酸乙酯；

（2）加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸，继续搅拌反应；

（3）反应结束后，反应液过滤得滤液；

（4）当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、氮无保护的焦谷氨酸时，滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，然后用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品；

当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、除H外的氮R1保护的焦谷氨酸时，滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，旋蒸得到固体后，脱除R1保护基，然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，去R基团，用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品。

原料氮R1保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸、R2取代的硼酸的摩尔比为0.8：1：0.05。

有机溶剂的体积ml与氮R1保护的焦谷氨酸的量mmol之比为1:1；氮R1保护的焦谷氨酸的量mol与分子筛的质量kg之比为0.8：1；加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯之后，在室温下搅拌反应24小时。

步骤（3）中：反应结束后，将反应液用硅藻土或者硅藻土或砂芯漏斗进行过滤，过滤后用有机溶剂淋洗硅藻土，合并有机溶剂得滤液。

步骤（3）中：滤液依次用稀盐酸洗涤、碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤完毕的有机溶剂溶液用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体粗产品。

步骤（4）中：脱除R1保护基时，根据R1的不同，选择合适的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自有机碱、无机碱、有机酸、无机酸，再用醚类优选乙醚、石油醚、异丙醚洗涤后得到固体产品；脱除R基团时，根据R的不同，选择不同的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自无机碱、有机酸、无机酸，酸化后得到匹多莫德粗品；酸化操作优选浓盐酸。

步骤（4）中：粗产品用纯水进行重结晶，获得高纯匹多莫德产品。

实施例3，实施例1所述的一种匹多莫德的合成方法中：

原料氮R1保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸、R2取代的硼酸的摩尔比为1.5：1： 0.3；

有机溶剂的体积ml与氮R1，配成10mmol%的二氯甲烷溶液）、活化的粒子直径4Å分子筛1kg、无水二氯甲烷7L一起装入反应釜中，在室温下搅拌反应，反应2小时后，强力搅拌10分钟，保证让所有反应物均匀。

2、搅拌下，慢慢加入L－噻唑烷－4－羧酸叔丁酯(1mol,189g)，将上述混合液，在室温下继续搅拌24小时，保证所有的L－噻唑烷－4－羧酸叔丁酯反应完全，检测反应结束。

3、反应结束后，将反应液用带有机滤膜的砂芯漏斗进行过滤，除去分子筛（可活化再用），用1L二氯甲烷淋洗砂芯漏斗及分子筛，合并二氯甲烷。

4、用5%的稀盐酸水溶液洗涤，，静置分层，然后分液，总共洗涤三次（200mlX3）、10%的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，静置分层，然后分液，总共洗涤三次（200mlX3）、饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层，然后分液，总共洗涤三次（200mlX3）。洗涤完毕的二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥，至无水硫酸钠程流沙状，干燥过夜。次日，旋蒸得到固体粗产品395g（含水时会成油状物）。

5、将固体（或油状物）395g用裂解液（95%TFA(三氟醋酸):2.5% DIS(二甲硫醚):2.5%H2O(水)）1.5L进行裂解，反应2小时后，将裂解液加入到12L的冰乙醚中，析出大量白色沉淀，离心洗涤，得到固体。

6、将固体及550ml纯水置于圆底烧瓶中，升温加热至回流，保持回流1.5小时，然后冷却至0～10℃搅拌析晶，抽滤，滤饼用200ml冰水洗涤，烘干，干燥得白色粉末状固体为匹多莫德216g，收率72%． 熔点:195.4～196.2℃，HPLC纯度大于99.0%。

实施例7，匹多莫德的合成方法实验三：

1、将Fmoc（ 笏甲氧羰基）保护的焦谷氨酸（1.1mol,344.9g）、2-呋喃硼酸（0.1mol,11.2g，配成10mmol%的二氯甲烷溶液）、活化的粒子直径4Å分子筛1kg、无水二氯甲烷7L一起装入反应釜中，在室温下搅拌反应，反应2小时后，强力搅拌10分钟，保证让所有反应物均匀。

2、搅拌下，慢慢加入L－噻唑烷－4－羧酸叔丁酯(1mol,189g)，将上述混合液，在室温下继续搅拌24小时，保证所有的L－噻唑烷－4－羧酸叔丁酯反应完全，检测反应结束。

3、反应结束后，将反应液用带有机滤膜的砂芯漏斗进行过滤，除去分子筛（可活化再用），用1L二氯甲烷淋洗砂芯漏斗及分子筛，合并二氯甲烷。

4、用5%的稀盐酸水溶液洗涤，，静置分层，然后分液，总共洗涤三次（200mlX3）、10%的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，静置分层，然后分液，总共洗涤三次（200mlX3）、饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层，然后分液，总共洗涤三次（200mlX3）。洗涤完毕的二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥，至无水硫酸钠程流沙状，干燥过夜。次日，旋蒸得到固体粗产品498g。

5、将固体498g置于2L圆底烧瓶中，用800ml去保护液脱去Fmoc基团（去保护液为20%的哌啶N,N-二甲基甲酰胺溶液），反应2小时后，将反应液倒入3L冰水中，冰浴降温，保持-5～0℃滴加37%的浓盐酸，调pH值至1.3，0～10℃搅拌析晶7h，抽滤，滤饼用纯水500ml洗涤。

6、将滤饼及550ml纯水置于圆底烧瓶中，升温加热至回流，保持回流1.5小时，然后冷却至0～10℃搅拌析晶，抽滤，滤饼用200ml冰水洗涤，烘干，干燥得白色粉末状固体为匹多莫德232g，收率77%． 熔点:195.8～196.4℃，HPLC纯度大于99.0%。