一种匹多莫德的合成方法与流程

技术特征：

1.一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：该方法采用了羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在R2取代的硼酸做催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德：

所述的R选自：H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb；

所述的R1选自：H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc ；

所述的R2选自：各类苯环、取代苯环、呋喃、噻吩、咪唑或者二氮唑。

2.根据权利要求1所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：所述的取代苯环选自3位氟取代、3,5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯环。

3.根据权利要求1或2所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，

其具体步骤如下：

（1）将氮R1保护的焦谷氨酸、R2取代的硼酸、活化的分子筛、有机溶剂一起搅拌均匀；活化的分子筛优选活化的粒子直径4Å的分子筛；所述的有机溶剂优选无水二氯甲烷或者乙酸乙酯；

（2）加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸，继续搅拌反应；

（3）反应结束后，反应液过滤得滤液；

（4）当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、氮无保护的焦谷氨酸时，滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，然后用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品；

当原料使用羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯、除H外的氮R1保护的焦谷氨酸时，滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，旋蒸得到固体后，脱除R1保护基，然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，去R基团，用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品。

4.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：原料氮R1保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯或L－噻唑烷－4－羧酸、R2取代的硼酸的摩尔比为0.8~1.5：1：0.05~0.3，优选1.1：1：0.1。

5.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：有机溶剂的体积ml与氮R1保护的焦谷氨酸的量mmol之比为1~20:1，优选7：1；氮R1保护的焦谷氨酸的量mol与分子筛的质量kg之比为0.8~1.5：1，优选1.1：1；加入羧基R基团保护的L－噻唑烷－4－羧酸酯之后，优选在室温下搅拌反应24小时。

6.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤（3）中：反应结束后，将反应液用硅藻土或者硅藻土或砂芯漏斗进行过滤，过滤后用有机溶剂淋洗硅藻土，合并有机溶剂得滤液。

7.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤（3）中：滤液依次用稀盐酸洗涤、碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤完毕的有机溶剂溶液用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体粗产品。

8.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤（4）中：脱除R1保护基时，根据R1的不同，选择合适的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自有机碱、无机碱、有机酸、无机酸，再用醚类优选乙醚、石油醚、异丙醚洗涤后得到固体产品；脱除R基团时，根据R的不同，选择不同的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自无机碱、有机酸、无机酸，酸化后得到匹多莫德粗品；酸化操作优选浓盐酸。

9.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤（4）中：粗产品用纯水进行重结晶，获得高纯匹多莫德产品。

10.一种R2取代的硼酸的用途，其特在于，该用途为R2取代的硼酸在匹多莫德的合成过程中用作催化剂，其中R2选自：各类苯环、取代苯环、呋喃、噻吩、咪唑或者二氮唑；所述的匹多莫德的合成方法优选为权利要求1－9中任何一项所述的方法。