本发明描述了用于制备呋咯地辛(forodesine)的新方法。
背景技术：
呋咯地辛或7-[(2s，3s，4r，5r)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷基]-1，5-二氢吡咯并[2，3-e]嘧啶-4-酮是嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂。目前正在开发其作为外周t细胞淋巴瘤的治疗。
wo99/19338描述了包括呋咯地辛在内的作为一类新的核苷代谢抑制剂的化合物类别。教导了这些化合物作为嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂有效地抑制t细胞功能和治疗由原生动物寄生虫引起的感染。
wo00/61783描述了许多用于制备wo99/19338中描述的分子的方法。所公开申请第23页上的反应方案3描述了呋咯地辛的合成，其特征在于在最终步骤中除去两个酸不稳定的保护基以产生盐酸盐。
呋咯地辛是特别难以以商业规模制备的分子。目前的制备方法需要在-55℃的低温条件下进行偶联反应。随后的步骤涉及使用高压氢化反应。这样的极端反应条件提出了安全问题，特别是在大规模进行时。此外，反应产物的纯化是极大的挑战。所有这些的影响是在制备工厂需要更复杂和昂贵的设备；所有这些都增大了患者的商品成本。因此，探求新的制备方法。
出人意料地，已经发明了新路线，其更短，更便宜，危险性更小，并且提供了提高的总产率，同时依然符合所需的纯度谱(purityprofile)。
目前的制备方法在图1中描述。
在图中，使用了以下首字母缩略词，其中ncs是n-氯代琥珀酰亚胺，otbdms是叔丁基二甲基甲硅烷氧基保护基，mtbe是甲基叔丁基醚，(boc)2o是二碳酸二叔丁酯，且boc是叔丁氧基羰基保护基。
在该方法中特别有问题的是需要在极低的温度下进行方法步骤(iii)的偶联。在除去其他酸不稳定的保护基之前，除去苄氧基甲基(benxylyoxymethyl，bom)保护基的方法步骤(v)氢化反应提出了另一些挑战。
进行需要高压环境的氢化反应需要专门的设备。这样的设备是昂贵的，增大了所生产材料的成本。尽管使用了专门的设备，但安全问题仍然无法消除。虽然bom在某些情况下可以是酸不稳定的，但是利用酸处理图1中描述的分子的类似物总是导致保护基的不完全去除，导致大量部分地去保护的杂质。这使得纯化非常困难，并且降低了步骤的总产率。
已经开发了图2中描述的新的改进方法：
新路线有很多明显的优点。偶联反应(ix)在较暖的-15℃下进行，而不是先前所需的-55℃的有挑战的低温条件。其中去掉了氢化步骤，避免了对危险的高压条件的需要。这也使得整个方法更加快速和便宜；不仅条件具有挑战性，而且大量使用的试剂如钯也是昂贵且具有环境挑战性的。
移除bom保护基的经典方法是通过催化氢化。然而，已知其在酸性条件下不稳定。由于这个原因，先前曾尝试在与三个酸不稳定保护基同时移除bom。这一直是不成功的，因为用酸处理通常导致不完全的去保护，得到产物的混合物。这导致棘手的纯化和降低的产率。出人意料地，在本文中描述的特定条件下，可以以更高的产率实现转化，而无困难的纯化。以等于或高于先前路线获得之材料的纯度获得终产物。
本发明提供了：
用于制备式(i)化合物的方法，
其包括用浓酸处理式(ii)化合物
优选地，所述酸是浓盐酸。
在一个实施方案中，在乙醇中用浓盐酸(浓hcl)处理式(ii)化合物16小时，然后加热至40℃再持续8小时。
在本发明的另一些实施方案中，在分离反应产物之前将反应混合物加热至90至100℃持续一段时间。
在本发明的另一个实施方案中，在分离反应产物之前用氢氧化铵处理反应混合物。
在一个优选实施方案中，在室温下在乙醇中用浓盐酸(浓hci)处理式(ii)化合物16至24小时。
在另一个优选实施方案中，通过离子交换和从乙醇中重结晶来纯化反应产物。
优选的重结晶条件是在高温下将呋咯地辛产物溶解在稀hcl水溶液中。合适的温度是本领域技术人员公知的。在一个实施方案中，使用45℃的温度。将溶液冷却至20℃，并且在至少1小时中添加乙醇。然后用呋咯地辛hcl接种混合物。将所得浆液在20℃下搅拌8小时，然后冷却至2℃再持续1.5小时。通过过滤分离产物，用冷乙醇洗涤两次，然后干燥。
合适的离子交换剂是本领域技术人员公知的，包括na+形式的dowex50wx4树脂。
本发明还提供了通过使式(vii)化合物与二碳酸二叔丁酯反应的式(ii)化合物的合成
反应优选在-10℃至-20℃下在甲基叔丁基醚和庚烷中进行。
本发明还提供了以下式(vii)化合物的合成：
通过使式(iv)化合物与合适的碱反应，
以形成
随后使其在合适的溶剂中在0℃至-50℃的温度下与式(iii)化合物反应
合适的碱包括烷基锂试剂，例如丁基锂或己基锂。优选的碱是己基锂。
合适的溶剂包括甲苯和甲基叔丁基醚。反应的优选温度范围为-5至-45℃。更优选的温度范围为-10至-20℃。最优选的温度为-15至-17℃。
起始物料(iii)和(iv)可通过wo00/61783中描述的合成路线获得。
实施例
所有试剂均获自sigma-aldrichcompanyltd.。
实施例1
阶段1.(iii)的制备
在20℃下在90分钟的时间中将甲苯溶液中的式(iii)化合物(约130g)添加到甲苯中的n-氯代琥珀酰亚胺的混悬液中。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃并且再搅拌1小时。通过过滤除去沉淀的琥珀酰亚胺副产物，将过滤的溶液直接添加到含有四丁基溴化铵的45％氢氧化钾(水)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌，并且通过gc分析证实反应完成。然后将水添加到两相混合物中以溶解无机沉淀，并用添加氯化钠的28％氢氧化铵/乙酸缓冲液混合物洗涤甲苯产物溶液。在相分离之后，将有机相溶液用三乙胺稳定。添加硫酸镁以干燥溶液。过滤后，通过r.o.e.和gc纯度确定(iii)的产率。
阶段2.(ii)的制备
阶段2a.锂化
将mtbe中的式(iv)化合物(约200g)的混悬液冷却至-15℃，用在2小时中添加的正己基锂(己烷中2.5m)处理，将反应混合物保持在-15℃。然后将混合物在-15℃下搅拌3小时。
阶段2b.与(iv)偶联
在锂化完成之后，将甲苯溶液中的式(iii)化合物添加到反应混合物中，将内容物保持在-15℃。然后将反应混合物在该温度下搅拌1.5小时。
阶段2c.boc酸酐淬灭
在-15℃下将mtbe中的二碳酸二叔丁酯溶液添加到上述反应混合物中。将溶液再搅拌30分钟。
后处理和纯化
通过添加ro水淬灭反应混合物，然后过滤。分离水层并丢弃。有机层再次用水洗涤。将有机层浓缩至低体积，并且将溶剂替换为庚烷。将混合物搅拌16小时，并且再次过滤。
使溶液通过硅胶柱并用庚烷洗脱。所得溶液用木炭处理，搅拌3小时，然后过滤。产物(ii)以庚烷中的溶液进入下一阶段。
阶段3.粗制呋咯地辛(ia)的制备
阶段3.用浓hcl去保护
将浓盐酸添加到庚烷中的(ii)中并且搅拌混合物。分离出酸相，并且在环境温度下搅拌16小时。然后将溶液加热至40℃持续6小时。然后在减压下将水蒸馏出，直至最小体积。
然后添加乙醇以使粗制呋咯地辛(ia)沉淀，将其在0-5℃冷却后通过过滤分离。用乙醇洗涤，并在75℃的真空烘箱中干燥至恒重。
阶段4a.使用离子交换柱对粗制呋咯地辛(ia)进行脱色
将粗制呋咯地辛(la)溶解在水中，并加载到新制备的离子交换柱上，所述离子交换柱含有用30％氢氧化钠溶液活化的na+形式的dowex50wx4树脂。将离子交换柱用4×100ml水洗脱，然后用4×100ml2mhcl洗脱。分别收集hcl级分，因为其含有期望产物。将2mhcl级分合并并且真空浓缩，添加最少的ro水以溶解残余物。将1，4-二氧六环添加到水溶液中以使产物沉淀。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。将产物过滤，用1，4-二氧六环洗涤并且在35℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到脱色的bcx1777。
阶段4b.呋咯地辛的重结晶
将脱色的呋咯地辛添加到0.6m稀盐酸中并加热至45℃以溶解。将所得溶液热过滤并且用一些ro水洗涤。将溶液冷却至20℃，并且在至少1小时中添加乙醇。然后用呋咯地辛hcl接种混合物。将所得浆液在20℃下搅拌8小时，然后冷却至2℃持续另外1.5小时。通过过滤分离产物，用冷乙醇洗涤两次，然后在75℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到白色结晶呋咯地辛hcl(约50g)。
尽管已经详细地并且参考具体实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行多种改变和修改。此外，本文中描述的所有实施方案被认为是广泛适用的，并且适当时可与任何和所有其他一致性实施方案组合。