本发明涉及一种制备4-氰基哌啶盐酸盐的新方法。
4-氰基哌啶(cas号4395-98-6)是制备具有药物功效的活性成分(例如，参见us8,642,634；de3031892；j.med.chem.46(2003)5512-32；wo2004/092124；wo2009/016410；wo2010/104899)和制备农用化学活性成分(wo2013/098229)的重要中间体。在许多合成中，除了4-氰基哌啶之外，原则上也可以使用其盐如盐酸盐(cas号240402-22-3)或三氟乙酸盐(cas号904312-79-4)，例如，通过加入有机碱或无机碱而使得游离4-氰基哌啶原位释放。
已知多种制备4-氰基哌啶的制备方法。例如，us5,780,466记载了通过三氯氧化磷(pocl3)使哌啶-4-甲酰胺(4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide))脱水。将由此获得的粗4-氰基哌啶盐酸盐溶解于水中，水相用浓氢氧化钠水溶液调节至ph13，并且首先通过振荡用二氯甲烷萃取，然后用乙醚反复萃取。在干燥合并的有机相且除去溶剂后，也对残留的油进行蒸馏。产率为理论值的29.7％。该方法的缺点是使用不同有机溶剂进行多次萃取的费力的后处理以及最终的非常差的收率。在另一种已知的方法(de3031892)中，通过在三氟乙酸酐中加热使4-哌啶甲酰胺脱水。然而，在这种情况下所形成的1-三氟乙酰基-4-氰基哌啶必须在第二反应步骤中通过在碳酸钾的存在下的水解转化成4-氰基哌啶。最后，使用二氯甲烷将所得的4-氰基哌啶从水溶液中萃取出来，蒸馏出二氯甲烷，并对粗4-氰基哌啶进行蒸馏。理论值的27.1％的产率不符合工业方法的要求。通过用亚硫酰氯使4-哌啶甲酰胺脱水而制备4-氰基哌啶记载于wo2010/104899的实施例24，步骤a中。在这种情况下，将反应混合物加入到过量的冰中，所得溶液用氢氧化钾调节至ph9，然后进一步浓缩。由此得到的残余物用氯仿反复萃取。除去氯仿后，得到仅36％的产率。该方法的缺点是使用大量的亚硫酰氯(6mol当量)，骤冷后需要中和大量的酸，使用挥发性溶剂对产物进行费力的萃取以及所得到的低产率。一种非常相似的方法记载于j.med.chem.46(2003)5512-5532中，唯一的不同在于在骤冷之前通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯。在这种情况下，尽管86％的产率得到非常大的提高，但是仍然存在使用碱(在这种情况下为固体氢氧化钾)和用大量氯仿进行多次萃取的缺点。
另一种使4-哌啶甲酰胺脱水的方法记载于us2006/0084808a1中。此处，同样通过将4-哌啶甲酰胺在过量亚硫酰氯(4至15mol当量)中加热而脱水。后处理包括将全部反应混合物溶解于水中，用naoh调节ph至12至13，用苯、甲苯或二甲苯反复萃取所得溶液，蒸馏出萃取剂和蒸馏产物；公开的产率为32.7％至62.8％。此处，缺点还是需要使用大量的碱调节至所需的ph；用随后必须蒸馏除去的溶剂进行多次萃取；产物的蒸馏以及低至中等的产率。公开的产率不能再现。经过反复尝试后，产物的分离基本上是不可能的。
在迄今为止所记载的所有方法中，产物4-氰基哌啶作为游离碱而分离，由于4-氰基哌啶的高水溶性，所述分离是困难的。因此，这些方法的缺点在于必须考虑低产率或使用大量的溶剂进行萃取。
由wo2004/092124已知的制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法包括用三氯氧化磷使4-哌啶甲酰胺脱水，向反应混合物中加入水，用氢氧化钠水溶液将ph调节至12，与二碳酸二叔丁酯反应，用乙酸乙酯萃取所得的4-氰基-1-叔丁氧基羰基哌啶，除去溶剂，通过色谱法在硅胶上纯化粗产物，以及最后通过在二噁烷中的hcl除去boc残基(boc＝叔丁氧基羰基)。除了上文已提及的缺点(碱和溶剂的量；费力的后处理步骤)之外，该方法还有以下缺点：由4-哌啶甲酰胺开始制备4-氰基哌啶盐酸盐需要三个步骤。所有已知的由4-氰基-1-叔丁氧基羰基哌啶制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法均具有此缺点。
这同样适用于由us2006/0173050已知的用于制备4-氰基哌啶三氟乙酸盐的方法。在这种情况下，首先使4-哌啶甲酰胺与二碳酸二叔丁酯反应；然后使用咪唑和三氯氧化磷的混合物脱水，最后通过与三氟乙酸反应使boc残基断裂。全部的三个阶段的总产率仅为理论值的54.7％。
由于上述缺点，因此目的还包括提供一种制备4-氰基哌啶的有利方法，其在技术上易于实施且既经济又符合生态学要求。该目的通过借助合适的步骤制备4-氰基哌啶盐酸盐而实现，4-氰基哌啶盐酸盐存在于易于将其分离的反应混合物中。所述方法可以描述如下：
已发现，可以以高产率和高纯度制备4-氰基哌啶盐酸盐(i)，其特征在于，在通式(iii)的甲酰胺的存在下，在稀释剂中，使用亚硫酰氯使4-哌啶甲酰胺(ii)脱水，
其中通式(iii)的甲酰胺如下定义：
r1、r2相互独立地为氢、c1-c6-烷基、c6-c10-芳基，或一起形成-ch2-ch2-xn-ch2-ch2-残基，其中
x为ch2、氧或硫，
并且
n为0或1。
优选本发明的方法，其中式(iii)的残基如下定义：
r1、r2相互独立地为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基，或一起形成-ch2-ch2-xn-ch2-ch2残基；
x为ch2或氧，
并且
n为0或1。
特别优选本发明的方法，其中式(iii)的残基如下定义：
r1、r2为1-丁基。
方法说明
本发明的制备4-氰基哌啶盐酸盐(i)的方法可通过以下方案说明：
方案1：
其中通式(iii)的甲酰胺如上所定义。
通式(iii)的甲酰胺包括，例如，但不限于：甲酰胺、二甲基甲酰胺(dimethylformamide，dmf)、二乙基甲酰胺、乙基甲基甲酰胺、二正丙基甲酰胺、二丁基甲酰胺(dibutylformamide，dbf)、二己基甲酰胺、n-甲酰基吡咯烷、n-甲酰基哌啶、n-甲酰基吗啉、n-甲酰基硫代吗啉。
优选使用二甲基甲酰胺(dmf)、二丁基甲酰胺(dbf)、n-甲酰基哌啶和n-甲酰基吗啉。
特别优选使用二丁基甲酰胺(dbf)。
通式(iii)的甲酰胺的量可在宽范围内变化。优选使用0.1至3mol当量，基于4-哌啶甲酰胺计。特别优选使用0.3至2mol当量，且特别优选使用0.5至1.5mol当量。
在本发明的方法中，亚硫酰氯的量通常为1至5mol当量，基于4-哌啶甲酰胺计。优选使用1.5至3.5mol当量的亚硫酰氯，且特别优选使用2至3mol当量。
虽然在本发明的方法中脱水剂与亚硫酰氯一起使用，但有利的是所使用的4-哌啶甲酰胺是高纯度的，特别是关于含水量。优选使用含水量小于5％的4-哌啶甲酰胺，特别优选含水量小于2％。
含有水的4-哌啶甲酰胺可通过通常已知的方法干燥，例如，通过在真空中加热，通过与有机溶剂一起共沸蒸馏，或经干燥剂如五氧化二磷干燥。对于共沸干燥，有用的溶剂包括，例如，甲苯、邻二甲苯、乙酸正丙酯或乙酸正丁酯。
原则上，所有在反应条件下呈惰性的有机稀释剂或稀释剂混合物都适合作为本发明方法的稀释剂。实例包括，但不限于：酮，如丙酮、二乙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；腈，如乙腈和丁腈；醚，如二甲氧基乙烷(dme)、四氢呋喃(thf)、2-甲基-thf和1,4-二噁烷；烃和卤代烃，如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯或硝基苯；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸己酯、乙酸环己酯、乙酸(2-乙基己酯)。
稀释剂优选选自芳族烃、氯化芳族烃和酯，或这些稀释剂的混合物。
特别优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸己酯、乙酸环己酯、乙酸(2-乙基己酯)或这些稀释剂的混合物。
非常特别优选使用稀释剂甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或这些稀释剂的混合物。
本发明的方法的温度可在宽范围内变化。所述方法通常在-20至+70℃的温度下、优选在0至+50℃的温度下、特别优选在+10至+30℃的温度下进行。
本发明的方法的反应时间可在宽范围内变化。其通常为6至24小时。
本发明的方法通常在大气压下进行。然而，也可以在减压或高压下进行。
在本发明的方法中，4-氰基哌啶盐酸盐以这样的方式分离：通过过滤反应混合物将产物作为固体分离，该固体通过使用反应中所用的稀释剂洗涤而纯化，并随后干燥或直接溶于或悬浮于后续反应所需要的溶剂中。
以此方式，通过本发明的方法获得高产率和高纯度的4-氰基哌啶盐酸。
本发明的方法通过以下实施例说明，但不限于此。
实施例1
在20℃下，在5分钟内，将11.9g[75.7mmol]二丁基甲酰胺(99％)加入到10g[75.7mmol]4-哌啶甲酰胺(97％)于50ml乙酸正丙酯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加18.91g[158.9mmol]亚硫酰氯。该添加需要45分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18小时。将悬浮液过滤并将滤渣用乙酸正丙酯洗涤。干燥后，剩余8.55g无色固体。通过定量nmr光谱分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为95％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的73％。
根据离子色谱法(ic)，氯化物含量为：26.4％(计算值：24.8％)
1h-nmr(600mhz,d6-dmso):δ＝1.91-2.13(m,2h),2.08-2.13(m,2h),2.97-3.00(m,2h),3.12-3.2(m,3h),9.27(s,br,2h)ppm.
实施例2
于1升带夹套的容器中，在20℃下，在10分钟内，将111.56g[0.702mol]二丁基甲酰胺(99％)加入到92.8g[0.702mol]4-哌啶甲酰胺(97％)于450ml乙酸正丙酯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加175.46g[1.475mol]亚硫酰氯。该添加需要60分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18小时。将悬浮液从反应器中倒出并过滤。将滤饼每次用150ml乙酸正丙酯洗涤三次，然后干燥。得到83.07g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为98.1％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的79.1％。
实施例3
于1升带夹套的容器中，在20℃下，在10分钟内，将111.56g[0.702mol]二丁基甲酰胺(99％)加入到92.8g[0.702mol]4-哌啶甲酰胺(97％)于450ml乙酸正丙酯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加175.46g[1.475mol]亚硫酰氯。该添加需要60分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18小时。将悬浮液从反应器中倒出并过滤。将滤饼每次用150ml乙酸正丙酯洗涤三次，然后溶于532g甲醇中。从所得的681.2g溶液中，取10g在真空下浓缩，由其得到作为残余物的1.2g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为98.5％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的78.1％。
实施例4
在20℃下，在5分钟内，将56.8g[56.8mmol]二丁基甲酰胺(99％)加入到10g[75.7mmol]4-哌啶甲酰胺(97％)于50ml乙酸正丙酯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加18.91g[158.9mmol]亚硫酰氯。该添加需要45分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18小时。将悬浮液过滤并将滤渣用乙酸正丙酯洗涤。干燥后，剩余9.92g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为95.9％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的85.7％。
实施例5
在20℃下，在5分钟内，将11.9g[75.7mmol]二丁基甲酰胺(99％)加入到10g[75.7mmol]4-哌啶甲酰胺(97％)于50ml甲苯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加18.91g[158.9mmol]亚硫酰氯。该添加需要45分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18小时。将悬浮液过滤并将滤渣用甲苯洗涤。干燥后，剩余9.63g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为99.7％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的86.5％。
实施例6
于1升带夹套的容器中，在20℃下，在10分钟内，将111.56g[0.702mol]二丁基甲酰胺(99％)加入到92.8g[0.702mol]4-哌啶甲酰胺(97％；含水量：0.95％)于450ml甲苯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加175.46g[1.475mol]亚硫酰氯。该添加需要60分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18.5小时。将悬浮液从反应器中倒出并过滤。将滤饼每次用150ml甲苯洗涤三次，然后干燥。得到79.92g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为98.4％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的76.4％。
实施例7
在0℃下，在15分钟内，向经搅拌的5g[39mmol]4-哌啶甲酰胺和12.3g[78.0mmol]二丁基甲酰胺于29ml甲苯的悬浮液中逐滴加入13.9g[117mmol]亚硫酰氯，温度随之升高至10℃。然后在0℃下将混合物搅拌3天。将悬浮液滤出，并将滤渣用甲苯洗涤。真空干燥后，得到4.43g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为96.4％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的74.7％。
实施例8
在10℃下，向经搅拌的5g[39mmol]4-哌啶甲酰胺和0.29g[3.9mmol]二甲基甲酰胺于40ml乙酸正丙酯的悬浮液中缓慢逐滴加入13.9g[117mmol]亚硫酰氯，温度随之升高至15℃。然后在20℃下将混合物搅拌38小时。然后加入另外的1.16g[15.6mmol]二甲基甲酰胺，并在20℃下将混合物搅拌另外21小时。将悬浮液滤出，并将滤渣用乙酸正丙酯洗涤。在50℃下真空干燥后，得到4.55g浅褐色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为92.2％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的73.3％。
实施例9
在20℃下，向经搅拌的10g[78mmol]4-哌啶甲酰胺和12.3g[78.0mmol]二丁基甲酰胺于50ml乙酸正丁酯的悬浮液中缓慢逐滴加入19.5g[163mmol]亚硫酰氯，温度随之升高至30℃。然后在20℃下将混合物搅拌20小时。将悬浮液滤出，并将滤渣用乙酸正丁酯洗涤。真空干燥后，得到10.8g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行gc分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为81.7％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的77.1％。
对比实施例1(根据us2006/0084808a1中的方法)
开始时，在20℃下，将10g[75.7mmol]4-哌啶甲酰胺(97％)分批加入到23.2g[195mmol]亚硫酰氯中，温度随之升高至35℃。加入约2g4-哌啶甲酰胺后，形成粘到烧瓶壁上的粘稠的粘性块状物，并且即使在相对快速的搅拌下，也不能将其剥离和粉碎。因此，该实验不得不终止。