本发明涉及具有优异的针对聚(adp-核糖)聚合酶的抑制活性的三环衍生化合物，并且更具体涉及具有优异的针对parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2的抑制活性的三环衍生化合物，其制备方法和含有其的药物组合物。
背景技术：
聚(adp-核糖)聚合酶(parp)家族由约17种蛋白组成，包括parp-1、parp-2、parp-3、parp-4(vparp)、parp-5(端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2)、parp-7、parp-10等[currpharmdes.,13(9),933-962,2007]。这些蛋白显示出在它们的催化结构域有一定水平的同源性，但是它们的细胞功能不同[bioessays.,26(8),882-893,2004]。
在parp-1和parp-2具有的许多功能中，其主要作用是通过adp-核糖基化促进dna修复，从而协调许多dna修复蛋白。parp的激活由暴露于辐射、氧自由基、或一氧化氮(no)等之后的dna单链断裂诱导。dna损伤导致修复dna单链断裂的parp活化，因此parp可促成在癌症治疗中各种类型可能发生的抗性。特别地，报道了parp抑制剂对于dna双链修复因子如brca-1和brca-2缺陷的肿瘤的特异性杀伤是有用的，因此已经开发为针对各种类型的癌症的患者特异性抗癌剂，所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等，这些癌症在dna双链损伤修复因子中具有异常[nature,434,913-916,2005；cancerbiology&therapy,4,934-936,2005]。另外，已知parp抑制剂联合给药时可增强用于常规抗癌疗法的抗癌药物的功效[pharmacologicalresearch,52,25-33,2005；molcancerther,2,371-382,2003；clincancerres,6,2860-2867,2000]。增强parp抑制剂功效的抗癌药物包括铂化合物(顺铂和卡铂)、拓扑异构酶抑制剂(伊立替康和拓扑替康)和替莫唑胺等。
此外，已知抑制parp增强对脑损伤的抵抗力。当发生脑梗塞并且脑血管堵塞时，脑血管中的氧气缺乏，此时大量的谷氨酸释放并过度活化谷氨酸受体产生过量的损伤dna的活性氧。认为由脑梗塞中dna损伤引起的parp激活迅速消耗过量的nad+，以耗尽脑细胞的能量，造成缺血性脑损伤[cerebbloodflowmetab.,17(11),1143-1151,1997]。parp抑制剂不仅可以用于治疗缺血性脑损伤，而且还可以治疗各种神经疾病和心血管疾病，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、亨廷顿病、精神分裂症、慢性或急性疼痛、缺血性脑损伤、缺氧后的神经元损失、创伤和神经损伤。
此外，parp抑制剂抑制巨噬细胞中的诱导型一氧化氮合酶(inos)、内皮细胞中的p-选择素和细胞间粘附分子-1(icam-1)的产生。这种活性成为了parp抑制剂表现出的强效抗炎作用的基础。另外，parp的抑制可以通过阻止中性粒细胞易位和渗透到受损组织中来减少坏死。因此，parp抑制剂也可用于炎症症状。近年来，已提出parp抑制剂用于治疗糖尿病性神经病的治疗潜力[diabetes.54(12),3435-3441,2005]。
同时，已知端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2(也称为parp-5)涉及wnt/β-连环蛋白信号传导途径、dna修复过程和与细胞周期高度相关的有丝分裂[biochimicaetbiophysicaacta,1846,201-205,2014]。此外，端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2充当端粒长度的正向调节剂，adp-核糖基化trf-1从而进行端粒酶介导的端粒延长。因此抑制端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2可抑制wnt/β-连环蛋白信号通路、dna修复过程和端粒延长，从而通过不同于parp-1的机制表现出抗癌作用[naturereviewsdrugdiscovery,11,923-936,2012]。
因此，本发明人已经合成了作为聚(adp-核糖)聚合酶(parp)-1抑制剂或端锚聚合酶抑制剂的三环衍生化合物，其可用于治疗由聚(adp-核糖)聚合酶(parp)活性引起的各种疾病，并且发现该化合物针对parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2表现出优异的活性，从而完成本发明。
技术实现要素：
技术问题
本发明的目的是提供针对parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2具有优异的抑制活性的三环衍生化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种包含三环衍生化合物为有效成分的用于预防或治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病的药物组合物。
本发明的又一目的是提供三环衍生化合物在制备用于预防或治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病的药物中的用途。
本发明的再一目的是提供一种预防或治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的疾病的方法，该方法包括给药三环衍生化合物。
技术方案
在本发明中，合成了三环衍生化合物，并且已经发现所述衍生化合物抑制parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性，因此对治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病有显著效果，并且具有体内稳定性。
三环衍生化合物
本发明提供了由下式1表示的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
l是-ch2-或-c(＝o)-；
r1是h、卤原子、或c1-c3烷氧基；
r2和r3各自独立为h或c1-c3烷基，或r2和r3可相互连接成环；
环a是芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可相互独立地是未取代的，或其一个或多个h原子可被选自卤原子、-cn、-cf3、-c1-c3烷基、-c1-c3烷氧基、-ch2-or4、-c(＝o)-r4、-c(＝o)-or4、-s(＝o)2-r4、-nh-c(＝o)-r4、-no2、-nr4r5和-c(＝o)-nr6r7的取代基取代；
r4、r5和r6各自独立为h或c1-c3烷基；并且
r7是c1-c3烷基或c3-c7环烷基。
在本发明中，所述卤原子优选选自f、cl和br，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，
l可为-ch2-或-c(＝o)-；
r1可为h、卤原子或c1-c3烷氧基；
r2和r3可各自独立为h或c1-c3烷基，或r2和r3可相互连接成环；
环a可为芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基的一个或多个h原子可被选自由卤原子、-cn、-cf3、-c1-c3烷基、-c1-c3烷氧基、-c(＝o)-r4、-nh-c(＝o)-r4、-no2和-c(＝o)-nr6r7组成的组的取代基取代，并且所述杂芳基可以是未取代的，或所述杂芳基的一个或多个h原子可被选自由卤原子、-cn、-c1-c3烷基、-c1-c3烷氧基、-ch2-or4、-c(＝o)-or4、-s(＝o)2-r4和-c(＝o)-nr6r7组成的组的取代基取代；
r4可为c1-c3烷基；
r6可为h；并且
r7可为c1-c3烷基或c3-c7环烷基。
在本发明的另一实施方式中，
l可为-ch2-或-c(＝o)-；
r1可为h或卤原子；
r2和r3可各自独立为h或c1-c3烷基，或r2和r3可相互连接成环；
环a可为芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基的一个或多个h原子可被选自由卤原子、-cn、-c1-c3烷基、-c1-c3烷氧基、-c(＝o)-r4、-no2和-c(＝o)-nr6r7组成的组的取代基取代，并且所述杂芳基可以是未取代的，或所述杂芳基的一个或多个h原子可被选自由卤原子、-cn、-c1-c3烷基、-c1-c3烷氧基、-c(＝o)-or4、-s(＝o)2-r4和-c(＝o)-nr6r7组成的组的取代基取代；
r4可为c1-c3烷基；
r6可为h；并且
r7可为c1-c3烷基或c3-c7环烷基。
在本发明的一个实施方案中，r2和r3可各自独立为h或c1-c3烷基。在此情况下，环a优选被至少一个取代基取代。
在本发明的另一实施方式中，r2和r3可相互连接成环。
在本发明中，所述芳基可为苯环,并且所述杂芳基可为单环或双环。所述单环优选为选自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、噻唑、噻二唑、噁唑和噁二唑的环，并且所述双环优选为由吲哚、吲唑、环戊二烯并吡啶、二氢环戊二烯并吡啶、呋喃并吡啶、二氢呋喃并吡啶、噁唑并吡啶、苯并噁唑和苯并异噁唑组成的组的环。
在本发明式1的三环衍生化合物，优选的化合物如下：
1)8-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
2)8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
3)10-乙氧基-8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
4)10-乙氧基-8-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
5)10-乙氧基-8-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
6)10-乙氧基-8-{[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
7)10-乙氧基-8-{[4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
8)10-乙氧基-8-{[4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
9)10-乙氧基-8-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
10)8-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
11)10-乙氧基-8-{[4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
12)8-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
13)8-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
14)8-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
15)8-{[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
16)8-{[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
17)10-乙氧基-8-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
18)6-{4-{(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n-甲基烟酰胺；
19)6-{4-{(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n-乙基烟酰胺；
20)n-环丙基-6-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酰胺；
21)8-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
22)8-{[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
23)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
24)3-氟-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
25)3-氯-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
26)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-甲基苄腈；
27)10-乙氧基-8-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
28)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3,5-二氟苄腈；
29)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氟苄腈；
30)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n-乙基苯甲酰胺；
31)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氟-n-甲基苯甲酰胺；
32)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n-乙基-2-氟苯甲酰胺；
33)3-氯-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n-乙基苯甲酰胺；
34)3-氯-n-环丙基-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
35)3-氯-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n-甲基苯甲酰胺；
36)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n,3-二甲基苯甲酰胺；
37)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-n-乙基-3-甲基苯甲酰胺；
38)n-环丙基-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-甲基苯甲酰胺；
39)10-甲氧基-8-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
40)10-甲氧基-8-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
41)8-{[4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
42)4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
43)8-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
44)4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-甲基苄腈；
45)3-氟-4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
46)3,5-二氟-4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
47)2-氟-4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
48)8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
49)8-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
50)3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
51)3-氯-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
52)3-溴-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
53)3-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
54)3-甲氧基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
55)8-({4-[4-(二乙基氨基)-2-氟苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6h)-酮；
56)3-乙酰基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
57)4-氟-2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
58)3,5-二氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
59)8-{[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
60)2-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
61)2-氯-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
62)4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈；
63)2-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
64)n-乙基-3-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
65)n-环丙基-3-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
66)3-氟-n-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
67)n-乙基-3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
68)n-(3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)丙酰胺；
69)n-环丙基-3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
70)3-氯-n-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
71)3-氯-n-乙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
72)3-氯-n-环丙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
73)3-溴-n-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
74)3-溴-n-乙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
75)3-溴-n-环丙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
76)2-氟-n-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
77)n-乙基-2-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
78)n-环丙基-2-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
79)n-乙基-2-氟-n-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
80)2-氯-n-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
81)2-氯-n-乙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
82)2-氯-n-环丙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
83)2-氯-5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酸乙酯；
84)n-乙基-3,5-二氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
85)n-环丙基-3,5-二氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
86)8-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
87)8-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
88)8-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
89)6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；
90)8-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
91)8-{[4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
92)8-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
93)8-{[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
94)8-{[4-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
95)n-甲基-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酰胺；
96)n-乙基-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酰胺；
97)n-环丙基-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酰胺；
98)8-{[4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
99)2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噻唑-4-羧酸乙酯；
100)n-乙基2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噻唑-4-甲酰胺；
101)2-氟-4-{8-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3,2,1]辛-3-基}苄腈；
102)6-{8-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3,2,1]辛-3-基}烟腈；
103)2-氟-4-{(1s,4s)-5-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}苄腈；
104)6-{(1s,4s)-5-[(氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}烟腈；
105)10-乙氧基-8-{[4-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
106)10-乙氧基-8-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
107)3-氟-4-{3-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
108)(r)-3-氟-4-{3-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
109)(s)-3-氟-4-{3-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
110)(r)-3-氟-4-{2-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
111)2-氟-4-{3-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
112)(r)-2-氟-4-{3-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
113)(s)-2-氟-4-{3-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
114)(r)-2-氟-4-{2-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
115)8-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,2]萘啶-5(6h)-酮；
116)6-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；
117)8-({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
118)8-({4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
119)8-{[4-(3-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
120)8-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
121)8-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
122)8-({4-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
123)5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氰基吡啶(picolinonitrile)；
124)2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}异烟腈；
125)2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；
126)6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氰基吡啶；
127)8-{[4-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
128)8-({4-[5-(甲氧基甲基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
129)5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-腈；
130)8-{[4-(6-甲基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
131)8-{[4-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
132)6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-腈；
133)5-氯-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；
134)6-氯-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；
135)4-氯-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；
136)5-氯-2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}异烟腈；
137)4-甲氧基-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；
138)8-{[4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
139)2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噻唑-4-腈；
140)5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噻吩-2-腈；
141)2-{4-[((5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噻唑-5-羧酸乙酯；
142)2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噻唑-5-腈；
143)5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-腈；
144)2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噁唑-4-腈；
145)5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑-3-腈；
146)5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噁二唑-2-腈；
147)8-{[4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
148)8-{[4-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
149)8-{[4-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
150)8-{[4-(1h-吲哚-6-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
151)8-{[4-(1h-吲唑-5-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
152)8-{[4-(1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
153)8-{[4-(苯并[d]异噁唑-5-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
154)8-{[4-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
155)8-{[4-(噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
156)8-{[4-(2,3-二氢呋喃[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
157)1-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-4-腈；
158)8-{[3-(吡嗪-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
159)6-{3-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟腈；
160)8-{[3-(6-氯哒嗪-3-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
161)3-氟-4-{(1s,4s)-5-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}苄腈；
162)8-{[(1s,4s)-5-(2-氟-4-硝基苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}-11,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
163)8-{[(1s,4s)-5-(6-氯哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}-10-氟-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
164)10-氟-8-{[(1s,4s)-5-(哒嗪-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
165)(s)-2-氟-4-{2-甲基-4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
166)10-氟-8-{[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
167)10-氟-8-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
168)10-氟-8-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
169)10-氟-8-{[4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
170)6-{4-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)烟腈；
171)2-{4-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)噻唑-5-腈；
172)10-氟-8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
173)2-氟-4-{[4-(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)苄腈；
174)4-{[4-(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
175)10-氟-8-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
176)3-氟-4-{4-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)苄腈；
177)6-{(1s,4s)-5-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}烟腈；
178)10-氟-8-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
179)8-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-氟-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
180)5-{4-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氰基吡啶；
181)8-{[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-氟-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮；
182)6-{4-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-腈；
183)5-{4-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}噻吩-2-腈；
184)6-{8-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3,2,1]辛-3-基}烟腈；
185)4-{4-[(10-氟-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-甲氧基苄腈；
186)5-[4-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羰基)哌嗪-1-基]噻吩-2-腈；
187)6-[4-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羰基)哌嗪-1-基]烟腈；
188)2-[4-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羰基)哌嗪-1-基]噻唑-4-腈；和
189)2-[4-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羰基)哌嗪-1-基]噻唑-5-腈。
在本发明中，所述药学上可接受的盐可以优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐可以使用常规方法制备。例如，酸加成盐可以通过将化合物溶解于过量的酸水溶液中，并用水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈使盐沉淀。或者，通过加热水中等摩尔量的化合物和酸或醇(例如，乙二醇单甲醚)，然后通过蒸发干燥该混合物、或通过抽吸过滤沉淀的盐，可制备酸加成盐。
本发明中可用的游离酸可以包括有机酸和无机酸。无机酸的实例可以包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸和硝酸等，有机酸的实例可以包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸和氢碘酸等。
另外，可以使用碱来制备药学上可接受的金属盐。例如通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，将未溶解的化合物盐过滤并蒸发并干燥滤液，可以制备碱金属盐或碱土金属盐。对于制药中的应用，特别优选制备钠盐、钾盐或钙盐，但本发明的范围不限于此。另外，相应的银盐可以通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应而获得。
除非另外指明，否则式1化合物的药学上可接受的盐包括可能存在于式1化合物中的酸性或碱性基团的盐。例如，药学上可接受的盐包括但不限于羟基的钠盐、钙盐和钾盐等，并且氨基的其它药学上可接受的盐包括但不限于氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)等。对于本领域技术人员显而易见的是，也可以使用任何适用于本发明目的的盐，并且可以通过本领域已知的常规盐制备方法制备所述盐。
另外，式1的化合物可以具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。式1化合物的所有旋光异构体以及(r)和(s)立体异构体及其混合物也属于本发明的范围。本发明包括外消旋物、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式或其混合物的应用，还包括异构体分离方法或制备方法。
三环衍生化合物的制备方法
本发明还提供了制备式1所代表的三环衍生化合物、其旋光异构体、其他消旋体或其药学上可接受的盐的方法。
优选地，式1的化合物可以通过以下反应路线中所示的方法制备，但是本发明的范围不限于这样的制备方法。特别地，本领域任何技术人员将容易理解的是，式1化合物可以使用本领域公知的常规技术通过各种方法来制备。
下面的反应路线说明了制备本发明代表性化合物的方法的每个步骤，可通过改变或修改制备本发明的许多化合物，所述改变或修改包括改变在反应路线1至3中所示的制备过程中使用的试剂、溶剂和反应顺序。
制备方法1
具体而言，如下面的反应路线1所示，本发明的三环衍生物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐可通过包括以下步骤的方法制备：
(1)使用将式2的烟酸化合物转化成酰氯的试剂制备酰氯，并使该酰氯与式3的苯胺进行酰胺化反应，或使式2的烟酸化合物与式3的苯胺进行偶联反应，从而制备式4的化合物；
(2)向步骤(1)中制备的式4化合物中引入保护基，由此制备式5的n-保护的化合物；
(3)在金属催化剂存在下使步骤(2)中制备的式5化合物环化，从而制备式6化合物；
(4)使步骤(3)中制备的式6化合物在钯(pd)催化剂存在下与氢进行环还原反应，从而制备式7化合物；
(5)用还原剂如氢化铝锂(lah)还原步骤(4)中制备的式7化合物，由此制备式8化合物；
(6)将步骤(5)中制备的式8化合物进行卤化并与胺化合物进行胺化反应，由此制备式9化合物；和
(7)通过脱保护反应从步骤(6)中制备的式9化合物中除去所述保护基，从而制备式1a的化合物。
[反应路线1]
其中
x是卤原子；
y是h、c1-c3烷氧基或卤原子；
alk是c1-c10直链或支链烷基；
pro是选自由芳基、苄基、苄氧基甲基、对甲氧基苄基(pmb)和甲氧基甲基(mom)组成的组的保护基；并且
b是
其中环a、r2和r3定义同上。
在下文中，将详细描述每个步骤。
在步骤(1)中，使用可将式2的市售的烟酸化合物转化成酰氯的试剂(该试剂可以将羧酸如亚硫酰氯或草酰氯转化为酰氯)制备酰氯。该反应在不使用任何溶剂的情况下进行，或者使用不会对反应产生不利影响的溶剂如二氯甲烷、氯仿、或甲苯等进行。反应温度没有特别限制，但通常可以是室温至高温，优选高温。生成的酰氯与式3的化合物进行一般的酰胺化反应，生成式4的化合物。尽管该反应可以在不使用任何碱的情况下进行，但通常在存在如吡啶、三乙胺或二乙基异丙基胺等有机胺(它们是可用于酰胺化反应的碱)的情况下使用对反应没有不利影响的二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙基醚、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺等。反应温度没有特别的限制，但通常可以是低温至室温，优选室温。作为另一选择，使用偶联剂将2-卤代烟酸(式2)与取代的苯胺(式3)进行一般的酰胺化反应，从而制备式4的化合物。通常，使用的偶联剂是商业上容易获得的(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)、1,3-二环己基碳酰亚胺(dcc)、或1,1-羰基二咪唑等。尽管该反应可以在不使用任何碱的情况下进行，但是在4-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺、二乙基异丙基胺、n-甲基吗啉或二甲基苯基胺等(其是可用于酰胺化反应的胺)存在的情况下，通常使用不对反应产生不利影响的溶剂乙腈、二甲基甲酰胺、或二氯甲烷等进行。反应温度没有特别限制，但可为从冷温度至高温，优选冷温度或室温。
在步骤(2)中，向步骤(1)中制备的式4化合物中引入保护基，从而合成式5化合物，其为n-保护的酰胺中间体产物。引入的保护基可以是如甲氧基甲基(mom)或苄氧基甲基(bom)等烷氧基甲基、苄基(bn)或对甲氧基苄基(pmb)等。本反应中使用的碱是氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、或氢氧化钠等，该反应中使用的溶剂为不会对反应产生不利影响的四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、二氯甲烷、水等，或它们的混合物。反应温度没有特别限制，但通常可以是低温至高温，优选室温。
在步骤(3)中，将步骤(2)中制备的作为n-保护的酰胺中间产物的式5化合物在金属催化剂存在下进行环化反应，从而制备式6的化合物。该反应中使用的金属催化剂通常是钯(0)或钯(ii)。此外，还可以使用四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4pd)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(pd2dba3)或双(三苯基膦)氯化钯(ii)(pdcl2(pph3)2)等作为金属催化剂。尽管该反应可以在不使用任何配体的情况下进行，通常使用三苯基膦(pph3)4、三丁基膦(bu3p)、1,2-双(二苯基膦)丙烷(dppp)或(r)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘((r)-binap)等进行，它们是在金属催化剂的存在下环化反应常用的配体。可用于此反应的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸银和二乙基异丙基胺等，反应使用不会对环境造成不良影响的如n,n-二甲基甲酰胺、苯、二甲苯或乙腈等溶剂进行。反应温度没有特别限制，但通常可以是室温至高温，优选高温。
在步骤(4)中，使步骤(3)中制备的式6化合物在钯(pd)催化剂存在下与氢进行环还原反应，由此制备式7化合物。该反应使用对反应没有不利影响的醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂或它们的混合物进行。反应温度没有特别的限制，但通常是室温。
在步骤(5)中，将步骤(4)中制备的式(7)化合物用还原剂如氢化铝锂(lah)或硼氢化钠(nabh4)还原，得到式(8)的化合物。所使用的还原剂通常可以是商业上容易得到的氢化锂铝(lah)、硼氢化钠(nabh4)或二异丁基氢化铝(dibal-h)等。另外，该反应优选在对反应没有不利影响的溶剂中进行，可用于此目的的溶剂的实例包括四氢呋喃、二乙醚和醇等。反应温度不受特别限制，但通常可以是低温至高温，优选低温或室温。
在步骤(6)中，将步骤(5)中制备的式8化合物卤化并用胺化合物胺化以制备式9化合物。在该步骤中，向卤化化合物的转化通常可以使用将羟基转化为卤素的三溴化膦、四溴甲烷、亚硫酰氯等，在对反应没有不利影响的如氯仿、乙腈或二氯甲烷等溶剂中进行。反应温度为没有特别的限制，但一般可以是低温至室温。此外，卤化化合物可以进行一般的胺化反应，生成式9的化合物。该反应通常使用对反应没有不利影响的醇如甲醇或乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙醚、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺等在可用作胺化反应中的碱的有机胺如吡啶、三乙基胺或二乙基异丙基胺等或者碳酸钾等的存在下进行。反应温度没有特别的限制，但通常可以是低温至高温，优选室温至高温。
在步骤7中，将步骤(6)中制备的式9化合物按照一般有机合成中已知的方法脱保护，从而制备式1a的三环衍生化合物。
制备方法2
另外，根据本发明，如以下反应路线2所示，本发明的三环衍生化合物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐可通过包括以下步骤的方法制备：
(1)通过脱保护反应，除去反应路线1的步骤(5)中制备的式8化合物的保护基，由此制备式10化合物；和
(2)将步骤(1)中制备的式10化合物进行卤化并与胺化合物进行胺化反应，由此制备式1a化合物。
[反应路线2]
其中y、b和pro的定义同上。
在下文中，将详细描述每个步骤。
在步骤(1)中，将反应路线1的步骤(5)中制备的式8化合物用通常有机合成中已知的方法脱保护，从而制备式10化合物。
在步骤(2)中，将步骤(1)中制备的式10化合物卤化并用胺化合物胺化，从而制备式1a化合物。在该步骤中，转化为卤化化合物通常可以使用三氯膦、四溴甲烷、或亚硫酰氯等进行，其在对反应没有不利影响的如氯仿、乙腈、二氯甲烷等溶剂中将羟基转化成卤素。反应温度没有特别限制，但通常可以为低温至室温。此外，卤代化合物可以进行通常的胺化反应，从而生成式9的化合物。在可用作胺化反应中的碱的有机胺如吡啶、三乙基胺或二乙基异丙基胺等，或碳酸钾等存在下，该反应通常使用在对反应没有不利影响的如甲醇或乙醇等醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙醚、甲苯、或n,n-二甲基甲酰胺等进行。反应温度没有特别的限制，但通常可以为低温至高温，优选室温至高温。
制备方法3
另外，根据本发明，如下面的反应路线3所示，本发明的三环衍生化合物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐可通过包括以下步骤的方法制备：
(1)通过脱保护反应，除去反应路线1的步骤(4)中制备的式7化合物的保护基，由此制备式11化合物；
(2)向步骤(1)中制备的式11化合物中缓慢滴加氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液，由此制备式12的化合物，其为水解的羧酸；和
(3)使步骤(2)中制备的式12化合物与胺化合物进行偶联反应，从而制备式1b化合物。
[反应路线3]
在反应路线3中，y和b定义同上式1，alk是c1-c10直链或支链烷基，并且pro是保护基，如芳基、苄基、苄氧基甲基、对甲氧基苄基(pmb)或甲氧基甲基(mom)等保护基，优选对甲氧基苄基(pmb)或甲氧基甲基(mom)。
在下文中，将详细描述每个步骤。
在步骤(1)中，将反应路线1的步骤(4)中制备的式7化合物用通常有机合成中已知的方法脱保护，从而制备式11的化合物。
在步骤(2)中，向步骤(1)中制备的式11化合物中缓慢滴加氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，由此制备式(12)化合物，其为水解羧酸。该反应是在对反应没有不利影响的醇溶剂如甲醇或乙醇中进行。反应温度没有特别的限制，但通常可以在低温至高温，优选室温。该反应可以在一般酯水解条件下进行。
在步骤(3)中，使步骤(2)中制备的式12化合物与胺化合物在偶联剂存在下进行一般酰胺化反应，从而制备式1b化合物。一般而言，使用的偶联剂是可商购获得的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(edci)、1,3-二环己基碳酰亚胺(dcc)、或1,1-羰基二咪唑等。尽管该反应可以在不使用任何碱的情况下进行，但是在作为可用于酰胺化反应的一般碱的4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二乙基异丙基胺、n-甲基吗啉或二甲基苯基胺的存在下，其通常使用乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷等不对反应产生不利影响的溶剂进行。反应温度没有特别的限制，但是可以为低温至高温，优选低温或室温。
根据如上所述的反应路线生产的所需产物可以使用常规方法例如柱色谱法或重结晶等进行分离和纯化。
根据本发明的式1的化合物可根据本领域已知的常规方法制备成药学上可接受的盐和溶剂合物。
包含三环衍生化合物的药物组合物、其应用和使用其的治疗方法
本发明提供了一种用于预防或治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的疾病的药物组合物，该组合物含有作为活性成分的由下式1表示的三环衍生化合物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中l、环a、r1、r2和r3的定义如上。
由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的疾病包括：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、亨廷顿病、精神分裂症、慢性或急性疼痛、缺血性脑损伤、缺氧后的神经元损失、创伤和神经损伤、神经退行性疾病、心血管疾病如动脉硬化症、高脂血症、心血管组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、心原性休克等、糖尿病性神经病、骨关节炎、骨质疏松症和癌症等。
本发明的三环衍生化合物或其盐能抑制聚(adp-核糖)聚合酶活性，因此可有效用于预防或治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的疾病，特别是神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病、炎性疾病、骨质疏松症或癌症。
本发明的药物组合物可以通过各种途径给药给哺乳动物，包括大鼠、小鼠、牲畜和人类等。在本发明中，本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下或直肠途径。
另外，药物组合物优选通过口服或胃肠外给药。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、硬膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。
本发明的药物组合物可以进一步含有一种或多种药学上可接受的载剂、一种或多种赋形剂和/或稀释剂。
药学上合适的载剂的非限制性实例包括固体和/或液体，例如乙醇、甘油和水等。基于处理组合物或治疗组合物的总重量，组合物中载剂的量可以在约5重量％至约99重量％的范围内。合适的药学上可接受的赋形剂和稀释剂的非限制性实例包括无毒相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、增量剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂和悬浮剂等。这样的赋形剂和稀释剂包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，并且本领域技术人员显而易见的是可以使用其它药学上可接受的所有载剂、赋形剂和稀释剂。
使用时，含有本发明化合物或其盐的组合物可以根据常规方法配制成口服剂型，如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、内用溶液、乳剂或糖浆剂等、外用制剂、栓剂或无菌注射溶液。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如tween80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载质和溶剂为甘露醇、水、林格溶液或异辛基氯化钠溶液等。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何具有低刺激性的温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射制剂，以及药学上可接受的天然油(例如橄榄油或蓖麻油)，特别是它们的聚氧乙烯化类型。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液和溶液。
本发明的药物组合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体。这些材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗涉及通过局部应用容易到达的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是有用的。对于皮肤局部应用，药物组合物应当用适合的软膏配制，其含有悬浮或溶解于载剂中的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载剂包括但不限于矿物油、液体石蜡、白色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为另一种选择，药物组合物可以用合适的洗剂或霜剂配制，其含有悬浮或溶解在载剂中的活性化合物。合适的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂或合适的灌肠剂制剂局部用于下部肠道。本发明还包括局部应用的透皮贴剂。
本发明的药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入剂给药。这种组合物根据药物制剂领域公知的技术制备，并且使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂可以制备成盐水中的溶液。
上述新型化合物以治疗有效量或预防有效量包含在本发明的药物组合物中。虽然根据本发明的化合物的优选剂量根据患者的病症和体重、疾病的严重程度、药物种类、给药途径和时间等而变化，但本领域技术人员可以适当选择。但是，为了达到所希望的效果，本发明式1的化合物可以每天给药1次或数次，剂量为0.0001至1000mg/kg，优选为0.01至500mg/kg。本发明的组合物可以含有基于组合物总重量的0.0001重量％至50重量％的式1的化合物。
除了式1所示化合物，其旋光异构体，外消旋物或其药学上可接受的盐以外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种显示出相同或相似功效的活性成分。
另外，本发明还提供了三环衍生化合物在制备用于预防或治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病的药物中的应用。在药物的制备中，式1所代表的化合物可以与药学上可接受的辅料、稀释剂或载剂等混合，也可以与一种或多种其他活性成分组合，以提供具有协同作用的组合制剂。
本发明还提供了预防或治疗由parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病的方法，该方法包括对包括人在内的哺乳动物给药有效量的三环衍生化合物。根据本发明的预防或治疗方法包括通过给药式1所代表的化合物来抑制或扭转疾病的症状以及在症状发作之前解决疾病本身。在疾病的应对中，特定活性成分的预防或治疗剂量将随着疾病或病症的性质和严重程度而变化，并且也可以根据活性成分的给药途径而变化。剂量和剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。合适的给药方案可由本领域技术人员在适当考虑这些因素的情况下容易地选择。另外，根据本发明的预防或治疗方法发明还可包括给药有助于与式1所代表的化合物共同治疗疾病的治疗有效量的另外的活性剂，其中所述另外的活性剂可与式1的化合物产生协同效果或助剂影响(assistanteffect)。
本发明的药物组合物、应用和治疗方法中提及的细节可以彼此适当地应用，除非相互矛盾。
【有益效果】
本发明的三环衍生化合物可以展示出parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性，因此可以有效地用于预防或治疗神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病、炎性疾病、骨质疏松症或癌症。
【具体实施方式】
在下文中，将参照实施例进一步详细描述本发明。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅用于说明的目的，而不意在限制本发明的范围。
实施例1：8-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
步骤1：3-(2-氯烟酰胺)苯甲酸乙酯的合成
2-氯烟酸(1.049kg,6.66mol)溶于二氯甲烷(6l)，然后向其中逐滴加入-3-氨基苯甲酸乙酯(1.000kg,6.05mol)。混合物冷却至0℃，并向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(edc,1.600kg,9.08mol)和1-羟基-苯并三唑水合物(hobt,245g,1.82mol)，然后在室温搅拌16小时。通过加入水终止反应，然后将有机溶剂层与水层分离，并用氯化钠饱和水溶液洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，所得固体用乙酸乙酯和己烷洗涤，减压干燥得到标题化合物(1.584kg,86％,黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.53(dd,j＝1.6hz,4.4hz,1h),8.41(s,1h),8.21(dd,j＝2.0hz,8.0hz,1h),8.14(s,1h),8.08-8.05(m,1h),7.89-7.87(m,1h),7.49(t,j＝8.0hz,1h),7.42(dd,j＝4.8hz,7.2hz,1h),4.37(q,j＝6.8hz,2h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。
步骤2：3-[2-氯-n-(甲氧基甲基)烟酰胺]苯甲酸乙酯的合成
步骤1中制备的化合物(527g,1.73mol)溶于二氯甲烷(5.27l)并冷却至0℃，然后向其中加入甲氧基甲基氯(278g,3.46mol)。向反应溶液中滴加碘化钠(39g,0.15mol)和四丁基溴化铵(223g,0.69mol)。将氢氧化钠溶于水(100ml)的溶液经过30分钟加入，然后在室温搅拌10小时。加入水使反应终止，然后将有机溶剂层分离并减压浓缩。向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯和水，分离有机溶剂层，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩除去溶剂。无需进一步纯化即得到标题化合物(517g,86％，黄色固体)(517g,86％，黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.24(d,j＝4.8hz1h),7.87-7.85(m,2h),7.53-7.41(m,2h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),7.12-7.09(m,1h),5.30(s,2h),4.34(q,j＝6.8hz,2h),3.55(s,3h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。
步骤3：6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羧酸乙酯的合成
步骤2中制备的化合物(774g,2.22mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(4.5l)，然后向其中加入三丁基膦(247g,1.23mol)、乙酸钯(ii)(137g,0.61mmol)和碳酸钾(676g,4.89mmol)，然后在120℃反应1小时。将温度降至60℃，然后用冰水终止反应，然后过滤得到固体。向所得固体中滴加甲醇，然后搅拌1.5小时，然后过滤，得到标题化合物(308g,44％，白色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ9.05(dd,j＝2.0hz,4.4hz,1h),8.93-8.91(m,1h),8.78-8.74(m,1h),8.30(s,1h),8.05-8.03(m,1h),7.59(dd,j＝4.4hz,8.0hz,1h),5.88(s,2h),4.46(q,j＝6.8hz,2h),3.50(s,3h),1.46(t,j＝6.8hz,1h)。
步骤4：6-(甲氧基甲基)-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羧酸乙酯的合成
向在步骤3中制备的化合物(257g,0.82mol)中加入四氢呋喃(3l)和水(3l)，然后加入10％-钯(51g,20wt％)。混合物在氢气(4巴)下搅拌3小时。化合物用硅藻土过滤器过滤除去钯，然后用二氯甲烷萃取。萃取减压浓缩液，当二氯甲烷残留量达到2l时，向其中加入己烷(3l)，随后搅拌1.5小时。生成的固体过滤，得到标题化合物(325g,52％，白色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.22(d,j＝1.2hz,1h),7.86(dd,j＝1.2hz,8.4hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),5.78(s,2h),4.42(q,j＝7.2hz,2h),3.49-3.46(m,1h),3.43(s,3h),2.72(t,j＝6.4hz,1h),2.00-1.98(m,1h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。
步骤5：8-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6h)-酮的合成
向在步骤4中制备的化合物(50g,160mmol)中加入四氢呋喃(1l)和甲醇(0.3l)，然后冷却至0℃。在溶液中缓慢加入硼氢化钠(36g,96mmol)，然后在室温下搅拌1小时，接着在60℃下反应12小时。将反应溶液冷却至室温，然后用水终止反应，然后用2n盐酸中和反应溶液。将反应溶液减压浓缩，过滤固体，用水和丙酮洗涤，从而得到标题化合物(44g,99％，黄色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.41(s,1h),7.14(d,j＝8.0hz,1h),7.07(s,1h),5.58(s,2h),5.34(s,1h),4.59(s,2h),3.40-3.30(m,2h),3.25(s,3h),2.50-2.46(m,2h),1.83-1.80(m,2h)。
步骤6：8-(氯甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
向在步骤5中制备的化合物(54mg，0.19mmol)中加入二氯甲烷(5ml)，然后在0℃缓慢滴加亚硫酰氯(0.028ml，0.39mmol)。在室温搅拌溶液4小时。反应完成后，在0℃将二氯甲烷和水加入到反应溶液中，然后用无水硫酸镁干燥。所得物质减压浓缩，得到标题化合物(37mg，产率：44％，黄色固体)。所得化合物不经进一步纯化即用于下一步。
1hnmr(400mhz,cd3od)；δ7.72(d,j＝8.hz,1h),7.30(s,1h),7.21(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),4.68(s,2h),3.41(t,j＝5.4hz,2h),2.59(t,j＝6.2hz,2h),1.92-1.88(m,2h)。
步骤7：6-(甲氧基甲基)-8-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
在步骤6中得到的化合物(100mg，0.34mmol)中加入甲醇(5.0ml)后，加入1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(108mg，0.41mmol)和三甲基胺。混合物在80℃搅拌24小时。反应结束后，将反应液浓缩，用二氯甲烷萃取，有机溶剂层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1:9)纯化，得到标题化合物(115mg，收率：75％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.52(s,1h),7.41-7.39(m,1h),7.26-7.22(m,1h),6.91-6.89(m,2h),6.85-6.82(m,2h),5.75(s,2h),3.77(s,3h),3.67(s,2h),3.49-3.43(m,5h),3.12-3.10(m,4h),2.70-2.63(m,6h),2.10-1.95(m,2h)。
步骤8：8-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
将步骤7中制得的化合物(115mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入到三氟乙酸(2ml)中，用回流冷凝器加热24小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，再用在饱和碳酸氢钠水溶液中的二氯甲烷再萃取一次。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的残余物经过柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝1:9)纯化，得到标题化合物(68mg，收率：65％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.312(br,1h),7.25-7.20(m,1h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),4.99(s,1h),3.77(s,1h),3.70(s,2h),3.49-3.46(m,2h),3.14-3.09(m,6h),2.73-2.71(m,4h),1.98-1.97(m,2h)。
步骤9：8-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
步骤8中制备的化合物(68mg，0.17mmol)溶于甲醇(2ml)中，然后向其中加入1.25m盐酸甲醇溶液(2ml)，然后搅拌12小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩以除去溶剂。然后，用乙酸乙酯制备固体并过滤，得到标题化合物(83mg，产率：100％，固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.05(s,1h),11.1-10.9(br,1h),8.34(d,j＝8.4hz,1h),7.84-7.78(m,1h),7.75(s,1h),7.35(d,j＝9.2hz,1h),7.27(d,j＝9.6hz,1h),5.00-4.60(m,2h),4.10(s,3h),4.04(d,j＝13.2hz,2h),3.80-3.74(m,4h),3.63-3.58(m,2h),3.44-3.41(m,2h),2.92-2.88(m,2h),2.34-2.32(m,2h)。
实施例2：8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
利用8-氯甲基-10-甲氧基-6-甲氧基甲基-2,3,4,6-四氢-1h-苯并[h][1,6]萘啶-5-酮和1-(4-氟苯基)哌嗪，按照与实施例1所述相似的方式获得标题化合物(17mg,产率：64％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.91(br,1h),11.66(br,1h),7.45(s,1h),7.15-6.95(m,5h),4.40(br,2h),4.01(s,3h),3.80-3.65(m,2h),3.45-3.30(m,2h),3.30-3.15(m,4h),2.70-2.30(m,4h),1.90-1.70(m,2h)。
实施例3：10-乙氧基-8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮三盐酸盐的合成
利用8-氯甲基-10-乙氧基-6-甲氧基甲基-2,3,4,6-四氢-1h-苯并[h][1,6]萘啶-5-酮和1-(4-氟苯基)哌嗪，按照与实施例1所述相似的方式获得所述化合物(36mg,0.07mmol,87％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.03(s,1h),10.60-10.45(br,1h),7.42(s,1h),7.12-7.08(m,2h),7.04-6.98(m,2h),6.88(s,1h),4.35(d,j＝4.8hz,2h),4.26(q,j＝7.0hz,2h),3.73(d,j＝12.8hz,2h),3.21-3.17(m,4h),3.17-3.06(m,4h),1.80-1.70(m,2h),1.45(t,j＝7.0hz,3h)。
实施例4至114的化合物按照与实施例1至3所述相似的方式制备，不同之处在于取代基如下表1所示变化。
[表1]
实施例115：8-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,2]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
步骤1：8-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6h)-酮的合成
向实施例1的步骤(5)中制备的化合物(34g，123mmol)中加入乙醇(0.38l)，然后缓慢滴加12n盐酸(0.34l，419mmol)。使混合物在90℃反应4小时。将反应混合物冷却至0℃，然后用4n氢氧化钠溶液中和。搅拌1小时后，生成的固体过滤，用水和乙醇洗涤，得到标题化合物(26g，92％，黄色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.75(s,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.17(s,1h),6.99(d,j＝8.4hz,1h),6.86(s,1h),5.26(br,1h),4.52(s,2h),3.35-3.25(m,2h),2.44(d,j＝6.4hz,2h),1.84-1.74(m,2h)。
步骤2：8-(氯甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6h)-酮的合成
向在步骤(2)中制备的化合物(25g，110mmol)中加入二氯甲烷(0.66l)，然后在室温下缓慢滴加亚硫酰氯(14.5ml，199mmol)。混合物在室温下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂。在0℃加入水(200ml)，然后用4n氢氧化钠溶液中和。反应混合物搅拌1小时，生成的固体用乙醇洗涤，由此得到标题化合物(27g，99％，黄色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.98(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.26(s,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),7.00(br,1h),4.79(s,2h),3.32-3.29(m,2h),2.46(d,j＝6.0hz,2h),1.83-1.75(m,2h)。
步骤3：8-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,2]萘啶-5(6h)-酮的合成
利用步骤2中制备的8-(氯甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6h)-酮(50mg,0.20mmol)，按照与实施例1的步骤7相同的方式获得标题化合物(41mg,产率：46％,黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cd3od)；δ7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,2h),7.30(s,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),3.65(s,2h),3.45-3.41(m,2h),3.33-3.30(m,4h),2.66-2.60(m,6h),1.95-1.89(m,2h)。
步骤4：8-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,2]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
利用步骤3制备的8-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,2]萘啶-5(6h)-酮(40mg,0.09mmol)，按照与实施例1的步骤9相同的方式获得标题化合物(20mg,产率：43％,黄色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.81(s,1h),11.70-11.50(br,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),7.47(s,1h),7.08(d,j＝8.4hz,2h),4.41(ss,2h),3.94(br,4h),3.33-3.30(m,6h),2.52-2.46(m,2h),1.80-1.78(m,2h).
实施例116至165的化合物按照与实施例115所述相似的方式制备，不同之处在于取代基如下表2所示变化。
[表2]
实施例166：10-氟-8-{[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
步骤1：3-氨基-5-氟苯甲酸乙酯的合成
3-氨基-2,4-二氯-5-氟苯甲酸乙酯(5.0g，17.73mmol)溶于甲醇(70ml)中，然后在氢气下，向其中加入10％钯(500mg)，然后在室温搅拌1天。反应完成后，将溶液通过硅藻土过滤并减压浓缩。残余物通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(2266.6mg,产率：70％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.13(s,1h),7.09(d,j＝8.8hz,1h),6.56-6.53(m,1h),4.35(q,j＝6.8hz,2h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。
步骤2：3-(2-氯烟酰胺)-5-氟苯甲酸乙酯的合成
2-氯烟酸(3g，18.68mmol)溶于二氯甲烷，冷却至0℃，向其中逐滴加入草酰氯。接着加入催化量的n,n-二甲基甲酰胺，并使混合物在回流下搅拌3小时。反应结束后，将溶液减压浓缩。得到的2-氯吡啶-3-羰基氯溶于二氯甲烷，冷却至0℃，向其中加入步骤1获得的化合物(2.63g，14.37mmol)和三甲基胺，然后在室温搅拌12小时。然后，将反应溶液减压浓缩，在经减压浓缩获得的残余物中加入乙酸乙酯，然后减压过滤除去固体。过滤后，将所得滤液减压浓缩，然后用柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)纯化，得到标题化合物(4.20g,产率：91％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.36-8.35(m,1h),7.84-7.82(m,2h),7.73-7.71(m,1h),7.34-7.32(m,1h),7.24-7.22(m,1h),4.37(q,j＝7.2hz,2h),1.40-1.36(m,3h)。
步骤3：3-{2-氯-n-(甲氧基甲基)烟酰胺}-5-氟苯甲酸乙酯的合成
将步骤2所制备的化合物(4.2g，13.01mmol)溶于四氢呋喃中并冷却至0℃，向其中加入叔丁醇钾(1844.3mg，15.61mmol)，然后在搅拌30分钟。甲氧基甲基氯缓慢滴加到反应溶液中，然后搅拌1小时。然后缓慢加入水使反应终止。然后用二氯甲烷萃取反应溶液，并将有机溶剂层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残余物用柱层析(己烷：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(2.05g,产率：46％,黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.28(s,1h),7.62-7.56(m,3h),7.19-7.15(m,2h),5.28(s,2h),4.35(s,2h),3.59(s,3h),1.37(br,3h)。
步骤4：10-氟-6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羧酸乙酯的合成
将步骤3中制备的化合物(2.05g，5.93mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺，然后向溶液中加入乙酸钯(ii)(399.4mg，1.78mmol)、双(三苯基膦)丙烷(733.8mg,1.78mmol)、三丁基膦(1.46ml,5.93mmol)和碳酸钾(1639.2mg,11.86mmol)，然后将溶液在回流下搅拌5小时。向反应溶液中加入水以终止反应，反应液用二氯甲烷萃取。有机溶剂层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向减压浓缩得到的残渣中加入甲醇，然后减压过滤。将二氯甲烷加入到滤液中，然后减压过滤，得到标题化合物(1145.3mg,产率：58％,黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ9.17(s,1h),8.83(d,j＝7.6hz,1h),8.16(s,1h),7.77(d,j＝12.4hz,1h),7.63-7.60(m,1h),5.87(s,2h),4.46(q,j＝6.8hz,2h),3.50(s,3h),1.45(t,j＝7.2hz,3h)。
步骤5：10-氟-6-(甲氧基甲基)-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羧酸乙酯的合成
将在步骤4中制备的化合物(945.3mg，2.86mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(15ml)中，然后在氢气中向其中加入10％-钯(4mg)，然后在室温搅拌1天。反应结束后，用硅藻土过滤溶液，减压浓缩。残余物用柱层析(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(841.2mg,产率：90％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ8.01(s,1h),7.49(d,j＝14.8hz,1h),6.08(d,j＝19.6hz,1h),5.73(s,2h),4.42(q,j＝6.8hz,2h),3.42(s,5h),2.70(t,j＝6.0hz,2h),1.98-1.92(m,2h),1.42(t,j＝6.8hz,3h)。
步骤6：10-氟-8-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
将在步骤5中制备的化合物(200mg，0.60mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)中，然后在0℃下向其中缓慢滴加氢化铝锂(34.1mg，0.90mmol)，然后在0℃搅拌2小时。反应结束后，依次加入0℃水(0.034ml)，1.0n氢氧化钠(0.034ml)和0℃水(0.068ml)，之后搅拌1小时。然后，将反应溶液通过硅藻土过滤并减压浓缩。残余物通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化，得到标题化合物(130.2mg，产率：74％，灰白色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.28(s,1h),6.91(d,j＝14.4hz,1h),6.06(d,j＝20.0hz,1h),5.68(s,2h),4.76(d,j＝5.2hz,2h),3.41(s,5h),2.68(t,j＝6.0hz,2h),1.94(t,j＝6.0hz,2h)。
步骤7：8-(氯甲基)-10-氟-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮
在无水二氯甲烷(7ml)中加入步骤6中制备的化合物(44.4mg，0.15mmol)，在0℃向其中缓慢滴加亚硫酰氯(0.044ml，0.61mmol)，混合物在室温下反应4小时。反应结束后，加入二氯甲烷和0℃水，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(33.4mg，产率：72％，白色固体)。所得化合物不经进一步纯化即可用于下一步。
步骤8：10-氟-8-{[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
利用步骤7中制备的化合物(43mg,0.14mmol)，按照与实施例1的步骤7相同的方式获得标题化合物(46mg,产率：66％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ7.99(dd,j＝2.0,0.8hz,1h),7.97(dd,j＝2.8,0.8hz,1h),7.30(s,1h),6.97-6.88(m,2h),6.07(d,j＝19.6hz,1h),5.70(s,2h),3.63(s,2h),3.48-3.40(m,5h),3.40-3.30(m,4h),2.72-2.63(m,6h),2.00-1.90(m,2h)。
步骤9：10-氟-8-{[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
利用步骤8中制备的化合物(46mg,0.9mmol)，按照与实施例1的步骤8相同的方式获得标题化合物(34mg,74％,黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)；δ11.71(br,1h),7.98(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),7.90(dd,j＝13.2,2.8hz,1h),7.13(s,1h),6.94-6.81(m,2h),6.03(d,j＝17.6hz,1h),3.60(s,1h),3.48-3.40(m,2h),3.38-3.32(m,4h),2.78-2.70(m,2h),2.70-2.62(m,4h),2.00-1.90(m,2h)。
步骤10：10-氟-8-{[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
利用步骤9中制备的化合物(34mg,0.07mmol)，按照与实施例1的步骤9相同的方式获得标题化合物(40mg,99％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.32(br,1h),11.20(br,1h),8.10-8.04(m,2h),7.33-7.25(m,2h),7.13(s,1h),4.40(br,2h),3.83-3.67(m,2h),3.50-3.20(m,8h),2.50-2.40(m,2h),1.80-1.70(m,2h)。
实施例167至177的化合物按照与实施例166所述相似的方式制备，不同之处在于取代基如下表3所示变化。
[表3]
实施例178：10-氟-8-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
步骤1：8-(氯甲基)-10-氟-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
向实施例166的步骤7中制备的化合物(163mg，0.52mmol)中加入二氯甲烷(8.0ml)，然后加入三氟乙酸(1.5ml)。通过搅拌，反应在50℃进行24小时。将反应液冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得标题化合物(124mg，89％，黄色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.11(br,1h),7.08(s,1h),6.94(d,j＝14.8hz,1h),6.56(d,j＝14.0hz,1h),4.75(s,2h),3.30-3.20(m,2h),2.50-2.40(m,2h),1.80-1.70(m,2h)。
步骤2：10-氟-8-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮的合成
利用步骤1中制备的化合物(33mg,0.12mmol)，按照与实施例1的步骤7相同的方式获得标题化合物(16mg,产率：33％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ10.95(br,1h),8.29(s,1h),8.06(s,1h),7.82(d,j＝2.8hz,1h),7.03(s,1h),6.84(d,j＝14.4hz,1h),6.57(d,j＝14.0hz,1h),4.00-3.20(m,12h),2.50-2.40(m,2h),1.80-1.70(m,2h)。
步骤3：10-氟-8-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6h)-酮二盐酸盐的合成
利用步骤2中制备的化合物(11mg,0.03mmol)，按照与实施例1的步骤9相同的方式获得标题化合物(5mg,产率：38％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.47(br,1h),11.37(br,1h),8.42(s,1h),8.16(s,1h),7.95(d,j＝2.4hz,1h),7.37(d,j＝14.0hz,1h),7.12(s,1h),4.50-4.30(m,4h),3.50-3.25(m,6h),3.20-3.05(m,2h),2.50-2.42(m,2h),1.80-1.70(m,2h)。
实施例179至185的化合物按照与实施例178所述相似的方式制备，不同之处在于取代基如下表4所示变化。
[表4]
实施例186：5-[4-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羰基)哌嗪-1-基]噻吩-2-腈二盐酸盐的合成
步骤1：5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羧酸乙酯的合成
向实施例1的步骤4中制备的化合物(500mg，1.56mmol)中加入乙醇(50ml)，然后缓慢滴加12n盐酸(5.0ml，15.60mmol)，之后在室温下反应24小时。反应混合物减压浓缩除去乙醇，然后通过加入水(5.0ml)，冷却至0℃，然后用4n氢氧化钠溶液中和。搅拌1小时后，生成的固体过滤，用水洗涤，得到标题化合物(423mg,99％,黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cd3od)；δ7.91(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),4.63(br.2h),3.45-3.00(m,2h),2.62-2.52(m,2h),1.95-1.80(m,2h),1.35(t,j＝7.2hz,3h)。
步骤2：5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羧酸的合成
在步骤1中制备的化合物(150mg，0.55mmol)溶于甲醇(6ml)中，然后向其中加入氢氧化钠水溶液(200mg氢氧化钠在3ml水中)。将反应溶液回流冷却24小时，然后减压浓缩除去溶剂。在浓缩的残余物中加入乙酸乙酯，然后用2n盐酸中和。生成的固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.04(br,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.28(s,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.06(br,1h),3.30-3.20(m,2h),2.50-2.40(m,2h),1.90-1.80(m,2h)。
步骤3：5-[4-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羰基)哌嗪-1-基]噻吩-2-腈的合成
步骤2中制备的化合物(30mg，0.12mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中，然后向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(35mg,0.18mmol)、羟基苯并三唑(25mg,0.18mmol)、4-甲基吗啉(70ul,0.64mmol)、5-(哌嗪-1-基)-噻吩-腈盐酸盐(38mg,0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机溶剂层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。减压浓缩得到的残余物用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到标题化合物(37mg,产率:71％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,cd3od)；δ7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.48(d,j＝4.4hz,1h),7.38(d,j＝0.8hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,1.6hz,1h),6.26(d,j＝4.0hz,1h),3.96(br,2h),3.65(br,2h),3.50-3.20(m,6h),2.60-2.50(m,2h),2.00-1.90(m,2h)。
步骤4：5-[4-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-羰基)哌嗪-1-基]噻吩-2-腈二盐酸盐的合成
利用步骤3中制备的化合物(25mg,0.06mmol)，按照与实施例1的步骤9相同的方式获得标题化合物(27mg,产率：91％,白色固体)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)；δ11.13(br,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝4.4hz,1h),7.28(s,1h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),6.30(d,j＝4.4hz,1h),3.80-3.50(m,4h),3.45-3.20(m,6h),2.60-2.40(m,2h),1.80-1.70(m,2h)。
实施例187至189的化合物按照与实施例186所述相似的方式制备，不同之处在于取代基如下表5所示变化。
[表5]
实验例1：关于对聚(adp-核糖)聚合酶[parp-1]酶的抑制的实验
利用购自bpsbioscience的试剂盒(cat.80551)通过以下方式测试了本发明化合物对parp-1酶的抑制活性。
将bpsbioscience试剂盒提供的96孔板用组蛋白包被，4℃孵育16小时。然后用pbst(7.5mmna2hpo4,2.5mmnah2po4,145mmnacl,0.05％tween20,ph7.4)将板洗涤4次，向其中加入封闭缓冲液(bpsbioscience试剂盒提供)以阻断非特异性反应，然后在25℃孵育1小时。孵育1小时后，用pbst洗涤板4次，在含有parp-1酶(50ng/孔)、测试混合物和活化dna的反应液中加入各种浓度的各实施例化合物，在25℃下反应1小时。1小时后，各个孔用pbst洗涤四次，并且为了测量parp酶的核糖基化水平，加入链霉亲和素蛋白连接的过氧化物酶(strep-hrp，1:50稀释)，使其在25℃下反应30分钟。将板用pbst洗涤四次，随后最终加入hrp化学发光底物并使其反应。利用synergytmh4混合多模式微孔板读板器(biotekinstruments，inc.，usa)定量通过各种酶形成的组蛋白核糖基化水平。对于各种浓度的本发明化合物得到的结果是从2个孔获得的平均值，并且利用sigmaplot10(systatsoftwareinc.,usa)通过计算化合物的ic50值来分析结果(参见表6)。
[表6]
实验例2：关于端锚聚合酶-1和2酶的抑制的实验
利用购自bpsbioscience的试剂盒(cat.80573或80578)通过以下方式测试了本发明化合物对端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2酶的抑制活性。
将bpsbioscience试剂盒提供的96孔板用组蛋白包被，4℃孵育16小时。然后用pbst(7.5mmna2hpo4,2.5mmnah2po4,145mmnacl,0.05％tween20,ph7.4)将板洗涤4次，向其中加入封闭缓冲液(bpsbioscience试剂盒提供)以阻断非特异性反应，然后在25℃孵育1小时。孵育1小时后，用pbst洗涤板4次，在含有端锚聚合酶-1酶(40ng/well)或端锚聚合酶-2酶(15ng/well)、测试混合物的反应液中加入各种浓度的各实施例化合物，在25℃下反应1小时。1小时后，各个孔用pbst洗涤四次，并且为了测量parp酶的核糖基化水平，加入链霉亲和素蛋白连接的过氧化物酶(strep-hrp，1:50稀释)，使其在25℃下反应30分钟。将板用pbst洗涤四次，随后最终加入hrp化学发光底物并使其反应。利用synergytmh4混合多模式微孔板读板器(biotekinstruments，inc.，usa)定量通过各种酶形成的组蛋白核糖基化水平。对于各种浓度的本发明化合物得到的结果是从2个孔获得的平均值，并且利用sigmaplot10(systatsoftwareinc.,usa)通过计算化合物的ic50值来分析结果(参见表7和8)。
[表7]
[表8]
实验例3：利用细胞的parp-1酶抑制的实验
为了检验本发明化合物的parp-1酶抑制活性，测定了细胞中产生的par的量。
将hct-15结直肠癌细胞在含有10％胎牛血清(fbs)的rpmi培养基中培养。将培养的hct-15细胞以2×104个细胞/孔的密度接种在96孔板上，然后在37℃和5％co2的条件下培养16小时。培养后，用各种浓度的各实施例化合物处理细胞，之后37℃培养30分钟。然后用50mm的dna损伤材料h2o2处理细胞，然后在25℃下反应5分钟，并在-20℃下用甲醇/丙酮(7/3)固定10分钟。10分钟后，将板用tbst洗涤三次，然后向其中加入5％脱脂奶粉以防止非特异性反应，然后在25℃孵育1小时。1小时后，加入抗par抗体(1：1000稀释)并使其在25℃下反应1小时，然后用tbst洗涤板三次。然后，加入hrp缀合的抗小鼠抗体(1：1000稀释)，于25℃反应1小时。用tbst洗涤板三次，随后最终加入hrp化学发光底物使之反应。利用synergytmh4混合多模式微孔板读板器(biotekinstruments，inc.，usa)对细胞中产生的par的量进行定量。对于各种浓度的本发明化合物得到的结果是从3个孔获得的平均值，并且利用sigmaplot10(systatsoftwareinc.，usa)通过计算化合物的ic50值来分析结果(见表9)。
[表9]
本发明化合物能抑制parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性，因此可有效用于预防或治疗神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病、炎性疾病、骨质疏松症或癌症。
虽然本发明已经参照具体特征进行了详细描述，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，该描述仅是其优选实施方式，并不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求书及其等同物限定。
【工业实用性】
如上所述，本发明的三环衍生化合物能抑制parp-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性，因此可有效用于预防或治疗神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病、炎性疾病、骨质疏松症或癌症。