本发明涉及为毒蕈碱m1受体和/或m4受体的激动剂并且适用于治疗毒蕈碱m1/m4受体介导的疾病的化合物。还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。
背景技术：
：：毒蕈碱乙酰胆碱受体(machr)是g蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和周围神经细胞中的作用。已克隆五种machr亚型，m1至m5。m1machr主要在皮质、海马、纹状体和丘脑中突触后地表达；m2machr主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮质、海马和纹状体中，其中它们驻留在胆碱能突触末端(langmead等人，2008brjpharmacol)。然而，m2machr也在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经支配)并且在平滑肌和外分泌腺中外周地表达。m3machr在cns中以相当低的水平表达，而在平滑肌和腺组织(诸如汗腺和唾液腺)中广泛表达(langmead等人，2008brjpharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体(尤其是m1machr)在介导更高认知处理方面起重要作用。与认知损害相关的疾病(诸如阿尔兹海默病)伴随着基底前脑中的胆碱能神经元的损失(whitehouse等人，1982science)。在也具有作为临床现象的主要组成的认知损害的精神分裂症中，machr密度在精神分裂症受试者的前额皮质、海马和尾状壳核中有所减小(dean等人，2002molpsychiatry)。另外，在动物模型中，对中枢胆碱能途径的阻断或损害导致显著的认知缺陷并且非选择性machr拮抗剂已显示诱导精神病患者中的拟精神病作用。胆碱能替代疗法大部分是基于乙酰胆碱酯酶抑制剂阻止内源性乙酰胆碱分解的用途。这些化合物已在临床上显示对于症状性认知减退的功效，但是引起通过刺激外周m2和m3machr而产生的剂量限制性不良事件，包括扰乱的胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。其他发现工作已集中于直接m1machr激动剂的鉴定，其目标在于诱导认识功能的选择性改进和有利的不良作用曲线。此类工作能够鉴定一系列激动剂，举例说明的化合物诸如呫诺美林、af267b、沙可美林、米拉美林以及西维美林。许多这些化合物已显示在啮齿类动物和/或非人灵长类动物二者的临床前认知模型中是高度有效的。米拉美林已在啮齿类中显示对于东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林已在绒猴中展示可视目标辨别任务中的功效，并且呫诺美林在被动回避模式中逆转了machr拮抗剂诱导的认知性能缺陷。阿尔兹海默病(ad)是最常见的神经退行性病症(在2006年全世界有2.66千万人)，其影响老年人，导致显著的记忆损失和认知功能障碍。所述疾病的病因学十分复杂，但是其特征在于两种特征性大脑病理变化：大部分由淀粉样蛋白-β肽(aβ)组成的淀粉样斑块的聚集物和由过度磷酸化tau蛋白形式的神经元纤维缠结。aβ的积累被认为是ad进展的重要特性，并且同样地，用于治疗ad的许多推定的疗法目前靶向抑制aβ产生。aβ衍生自膜结合淀粉样蛋白前体蛋白(app)的蛋白水解裂解。app通过两种路径非淀粉样路径和淀粉样路径来加工。γ-分泌酶对app的裂解是两种途径所共有的，但是在前者中，app由α-分泌酶裂解，产生可溶性appα。然而，在淀粉样路径中，app由β-分泌酶裂解，产生可溶性appβ并且也产生aβ。体外研究已显示machr激动剂可以促进app朝向可溶性非淀粉样途径加工。体内研究显示machr激动剂af267b改变3xtgad转基因小鼠(阿尔兹海默病的不同组成的模型)中的疾病样病理学(caccamo等人，2006neuron)。machr激动剂西维美林已显示在阿尔兹海默病患者中引起小而显著的脑脊液aβ水平减少，因此证实了潜在的疾病改善功效(nitsch等人，2000neurol)。临床前研究已表明，machr激动剂在一系列临床前模式中展示非典型抗精神病样曲线。machr激动剂呫诺美林逆转了大鼠中的许多多巴胺介导的行为(包括苯丙胺诱导的运动)、小鼠中的阿朴吗啡诱导的爬行、单侧6-oh-da损害的大鼠中的多巴胺激动剂驱动的转变以及猴子中的苯丙胺诱导的不安运动(没有eps倾向)。所述激动剂还显示抑制a10而非a9(多巴胺细胞放电和条件性回避)，并且在大鼠前额皮质和伏隔核中而非在纹状体中诱导c-fos表达。这些数据全部表明非典型抗精神病样曲线(mirza等人，1999cnsdrugrev)。毒蕈碱受体也涉及成瘾性的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的增强作用由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在调节多巴胺能神经传递方面起重要作用。例如，m(4)(-/-)小鼠证实由于暴露于可卡因而有显著增强的奖励驱动的行为(schmidt等人，psychopharmacology(2011)8月；216(3):367-78)。另外，呫诺美林已证实阻断可卡因在这些模型中的作用。毒蕈碱受体也参与控制运动并且潜在地代表用于运动病症的新颖治疗，所述运动病症诸如帕金森氏病、adhd、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征以及与多巴胺能功能障碍相关的作为潜在致病因素驱动疾病的其他综合征。呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林已全部进展到临床开发的各个阶段，以用于治疗阿尔兹海默病和/或精神分裂症。呫诺美林的第ii阶段临床研究证实其对于各种认知症状域的功效，所述症状域包括与阿尔兹海默病相关的行为紊乱和幻觉(bodick等人，1997archneurol)。此化合物也在精神分裂症的小第ii阶段研究中评定并且当与安慰剂对照相比时显示阳性和阴性症状显著减少(shekhar等人，2008amjpsych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关machr激动剂已展示关于胆碱能不良事件的不可接受的安全界限，所述不良事件包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过量出汗)、多涎(过量分泌唾液)、晕厥以及心动过缓。毒蕈碱受体涉及中枢疼痛和周围疼痛。疼痛可以分成三种不同类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保护生物体安全以使其免于可产生组织损害的刺激的影响方面有重要的保护性功能，然而需要管理手术后疼痛。炎性疼痛可因许多原因而发生，包括组织损害、自身免疫应答和病原体侵入，并且通过导致神经元炎症和疼痛的炎性介质(诸如神经肽和前列腺素)的作用而触发。神经性疼痛与对非疼痛性刺激的异常疼痛感觉相关。神经性疼痛与许多不同的疾病/创伤诸如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(诸如hiv或疱疹)相关。在癌症中神经性疼痛由于所述疾病或化学疗法的副作用也是常见的。毒蕈碱受体的活化已显示通过活化脊髓中的受体和大脑中的更高疼痛中心对于许多疼痛阶段是止痛的。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加内源性乙酰胆碱水平、用激动剂或别构调节剂直接活化毒蕈碱受体已显示具有止痛活性。相反，使用拮抗剂或使用敲除小鼠阻断毒蕈碱受体会增加疼痛敏感性。m1受体在疼痛中的作用的证据由d.f.fiorino和m.garcia-guzman,2012评述。最近，已鉴定展现出对m1machr亚型相对于周围表达的machr亚型的改进的选择性的少量化合物(bridges等人，2008bioorgmedchemlett；johnson等人，2010bioorgmedchemlett；budzik等人，2010acsmedchemlett)。尽管对m3machr亚型的选择性水平增加，但是这些化合物中的一些化合物在此亚型和m2machr亚型下保留显著的激动剂活性。在本文中描述了出乎意料地展现出对m1和/或m4machr相对于m2和m3受体亚型的高选择性水平的一系列化合物。发明本发明提供具有作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的活性的化合物。更具体地，本发明提供展现出对m1受体和/或m4受体相对于m2和m3受体亚型的选择性的化合物。因此，在一个实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供一种式(1)或式(1a)化合物：或其盐，其中p是1或2；q是0、1或2；r是1或2；s是0或1，其中r和s的总和是1或2；q是cr1r2nr5r6、nr5r6、or7、sr7；r1选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r2选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r4是氢或任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r5选自羟基；or7；cor7；coor7；ch2cor7；ch2coor7；任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；r6选自羟基；or7；cor7；coor7；ch2cor7；ch2coor7；任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且r7选自氢；任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或c1-4烃基-w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且所述虚线指示任选的第二碳碳键，条件是当第二碳碳键存在时，那么r3不存在。或其盐，其中q是0、1或2；r是1或2；s是0或1，其中r和s的总和是1或2；q是cr1r2nr5r6、nr5r6、or7、sr7；r1选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r2选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r4是氢或任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；r5选自羟基；or7；cor7；coor7；ch2cor7；ch2coor7；任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；r6选自羟基；or7；cor7；coor7；ch2cor7；ch2coor7；任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且r7选自氢；任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且所述虚线指示任选的第二碳碳键，条件是当第二碳碳键存在时，那么r3不存在。特定的式(1)或式(1a)化合物是如以下所列出的实施方案1.2至1.50所定义的。1.2根据实施方案1.1所述的化合物，其中q是nr5r61.3根据实施方案1.1所述的化合物，其中q是cr1r2nr5r6。1.4根据实施方案1.1至1.3所述的化合物，其中r1选自氢或c1-3烷基。1.5根据实施方案1.4所述的化合物，其中r1选自氢、甲基或乙基。1.6根据实施方案1.1至1.5所述的化合物，其中r2选自氢或c1-3烷基。1.7根据实施方案1.6所述的化合物，其中r2选自氢、甲基或乙基。1.8根据实施方案1.6所述的化合物，其中r1是h并且r2选自氢或甲基。1.9根据实施方案1.1至1.8中任一项所述的化合物，其中r5选自任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环。1.10根据实施方案1.1至1.8中任一项所述的化合物，其中r5选自任选地被一个至四个氟原子取代的c1-4烷基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s的杂原子的任选取代的5元或6元芳族环。1.11根据实施方案1.1至1.8中任一项所述的化合物，其中r5选自任选地被一个至四个氟原子取代的c1-4烷基；以及基团w或ch2w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s的杂原子的任选取代的5元或6元芳族环。1.12根据实施方案1.1至1.8中任一项所述的化合物，其中r5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、丁基或环丁基。1.13根据实施方案1.1至1.8中任一项所述的化合物，其中r5是基团w或ch2w，其中w是任选取代的苯基、吡啶基或异噁唑环。1.14根据实施方案1.1至1.13中任一项所述的化合物，其中r6选自；cor7；coor7；ch2cor7；ch2coor7；或任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代。1.15根据实施方案1.1至1.13中任一项所述的化合物，其中r6选自甲基、乙基、三氟乙基、羟基乙基或甲氧基乙基。1.16根据实施方案1.1至1.13中任一项所述的化合物，其中r6选自；cor7；coor7；ch2cor7；ch2coor7，其中r7选自h、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。1.17根据实施方案1.1至1.16中任一项所述的化合物，其中所述虚线代表任选的第二碳碳键并且r3不存在。1.18根据实施方案1.1至1.16中任一项所述的化合物，其中r3是存在的并且所述任选的第二碳碳键是不存在的。1.19根据实施方案1.18所述的化合物，其中r3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代。1.20根据实施方案1.19所述的化合物，其中r3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至四个氟原子取代的c1-4烷基。1.21根据实施方案1.20所述的化合物，其中r3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；c1-4烷基和c1-4烷氧基，其中所述c1-4烷基和c1-4烷氧基各自任选地被一个至四个氟原子取代。1.22根据实施方案1.21所述的化合物，其中r3选自氢；氟；羟基以及甲氧基。1.23根据实施方案1.22所述的化合物，其中r3是氢。1.24根据实施方案1.1至1.23中任一项所述的化合物，其中r4是氢或无环c1-6烃基。1.25根据实施方案1.24所述的化合物，其中r4是氢或无环c1-3烃基。1.26根据实施方案1.25所述的化合物，其中r4是氢或c1-3烷基或c2-3炔基。1.27根据实施方案1.26所述的化合物，其中r4选自氢、甲基、乙基、乙炔或1-丙炔。1.28根据实施方案1.27所述的化合物，其中r4选自氢和甲基。1.29根据实施方案1.28所述的化合物，其中r4是甲基。1.30根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中r7当存在时是选自氢；任选地被一个至六个氟原子取代的c1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团w或ch2w或c1-4烃基-w，其中w是含有0、1、2或3个选自o、n和s以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；1.31根据实施方案1.30所述的化合物，其中r7是任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族c1-4烃基。1.32根据实施方案1.30所述的化合物，其中r7是c1-4烷基。1.33根据实施方案1.1至1.32中任一项所述的化合物，其中q是0。1.34根据实施方案1.1至1.32中任一项所述的化合物，其中q是1。1.35根据实施方案1.1至1.32中任一项所述的化合物，其中q是2。1.36根据实施方案1.1至1.35中任一项所述的化合物，其中r是1。1.37根据实施方案1.1至1.35中任一项所述的化合物，其中s是0。1.38根据实施方案1.1至1.36中任一项所述的化合物，其中r是1并且s是1。1.39根据实施方案1.1至1.37中任一项所述的化合物，其中r是1并且s是0。1.40根据实施方案1.1至1.39中任一项所述的化合物，其中p是1。1.41根据实施方案1.1至1.39中任一项所述的化合物，其中p是2。1.42根据实施方案1.1至1.41中任一项所述的化合物，其中所述部分：选自以下基团a至kkk：1.43一种根据具有以下式(2)或式(2a)的化合物：其中p、q、r、s、r4r5以及r6是如实施方案1.1至1.39中任一项所定义的。1.44一种根据具有以下式(3)或式(3a)的化合物：其中r1是h或甲基并且p、q、r、s、r4r5以及r6是如实施方案1.1至1.41中任一项所定义的。1.45一种根据具有以下式(4)的化合物：其中q是1或2并且p、r4r5和r6是如实施方案1.1至1.32中任一项所定义的。1.46根据实施方案1.1所述的化合物，其是如实施例1-1至4-1中任一项所定义的。1.47根据实施方案1.1至1.46中任一项所述的化合物，其具有小于550的分子量。1.48根据实施方案1.47所述的化合物，其具有小于500的分子量。1.49根据实施方案1.48所述的化合物，其具有450或小于450的分子量。1.50根据实施方案1.1至1.49中任一项所述的化合物，其呈盐的形式。1.51根据实施方案1.50所述的化合物，其中所述盐是酸加成盐。1.52根据实施方案1.50或实施方案1.51所述的化合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。定义在本申请中，除非另外指示，否则适用以下定义。与式(1)或式(1a)化合物的用途相关的术语“治疗”用于描述任何形式的干预，其中化合物施用于罹患讨论中的疾病或病症、或处于罹患所述疾病或病症的风险下、或潜在地处于罹患所述疾病或病症的风险下的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防的(预防性)治疗和其中展示疾病或病症的可测量或可检测症状的治疗。如本文所用的术语“有效治疗量”(例如，与疾病或病状的治疗方法相关)是指有效于产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果病状是疼痛，那么有效治疗量是足以提供所需水平的疼痛减轻的量。所需水平的疼痛减轻可以是例如完全去除疼痛或疼痛严重性减小。术语“非芳族烃基”如在“c1-10非芳族烃基”或“无环c1-5非芳族烃基”中是指由碳原子和氢原子组成并且不含有芳族环的基团。烃基可以是完全饱和的或者可含有一个或多个碳碳双键或碳碳三键或者双键和三键的混合物。烃基可以是直链或支链基团或者可由环状基团组成或含有环状基团。因此，术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等等。除非另外指示，否则术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、芳基、杂芳基以及“环烯基”以其常规含义使用(例如，如iupacgoldbook中所定义的)。术语“饱和烃基”如在“c1-4饱和烃基”中是指不含碳碳双键或三键的烃基。饱和烃基可以因此是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或烷基环烷基烷基。c1-4饱和烃基的实例包括c1-4烷基、环丙基、环丁基和环丙基甲基。如本文所用的术语“环烷基”在允许指定数目的碳原子的情况下，包括单环环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基)以及双环和三环基团。双环环烷基包括桥环系统，诸如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。在以上r1、r2、r3和r4的定义中，在说明时，非芳族烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自o、n和s以及(在r1和r4的情况下)其氧化形式的杂原子替代。将了解的是，当碳原子被杂原子替代时，杂原子与碳相比的较低化合价意味着将结合至杂原子的原子比已结合至被替代的碳原子的原子更少。因此，例如，以氧(化合价为二)替代ch2基团中的碳原子(化合物为四)将意味着所得分子将少含有两个氢原子并且以氮(化合价为三)替代ch2基团中的碳原子(化合价为四)将意味着所得分子将少含有一个氢原子。碳原子的杂原子替代的实例包括用氧或硫替代-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到醚-ch2-o-ch2-或硫醚-ch2-s-ch2-、用氮替代基团ch2-c≡c-h中的碳原子以得到腈(氰基)基团ch2-c≡n、用c＝o替代基团-ch2-ch2-ch2-中的碳原子以得到酮-ch2-c(o)-ch2-、用s＝o或so2替代基团-ch2-ch2-ch2-中的碳原子以得到亚砜-ch2-s(o)-ch2-或砜-ch2-s(o)2-ch2-、用c(o)nh替代-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到酰胺-ch2-ch2-c(o)-nh-、用氮替代-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到胺-ch2-nh-ch2-以及用c(o)o替代-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到酯(或羧酸)-ch2-ch2-c(o)-o-。在每个此类替代中，必需保留烃基的至少一个碳原子。盐很多式(1)或式(1a)化合物可以盐形式、例如酸加成盐或者在某些情况下有机碱和无机碱的盐形式存在，例如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有此类盐处于本发明的范围内，并且关于式(1)或式(1a)化合物包括所述化合物的盐形式，如实施方案1.50至1.52所定义的。所述盐通常是酸加成盐。本发明的盐可通过常规化学方法诸如以下所述的方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成：pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse,p.heinrichstahl(编辑),camilleg.wermuth(编辑),isbn:3-90639-026-8,hardcover,388页，2002年8月。通常，此类盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备；通常使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可用各种各样的酸(无机和有机)形成酸加成盐(如实施方案1.120中所定义的)。属于实施方案1.120的酸加成盐的实例包括用选自由以下组成的组的酸形成的一元盐或二元盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如，l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰基氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、葡糖醛酸(例如d-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如，l-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-l-苹果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。在式(1)或式(1a)化合物包含胺官能团的情况下，这些可例如通过根据技术人员已熟知的方法与烷化剂反应来形成季铵盐。此类季胺化合物分别处于式(1)或式(1a)的范围内。本发明的化合物可根据形成盐的酸的pka而作为一元盐或二元盐存在。本发明的化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在berge等，1977,"pharmaceuticallyacceptablesalts,"j.pharm.sci.,第66卷，第1-19页中进行讨论。然而，药学上不可接受的盐也可作为中间体形式制备，然后可将其转化为药学上可接受的盐。可能例如在本发明化合物的纯化或分离中有用的所述非药学上可接受的盐形式也形成本发明的部分。立体异构体立体异构体是具有相同分子式和结合原子序列但仅其原子在空间内的三维取向不同的异构体分子。立体异构体可以是例如几何异构体或光学异构体。几何异构体在几何异构体的情况下，同分异构是由于原子或基团围绕双键的不同取向，如围绕双键呈顺式和反式(z和e)异构、或者围绕酰胺键的顺式和反式异构体、或者围绕碳氮双键的顺式和反式异构(例如，在肟中)、或者围绕其中存在阻碍旋转的键的旋转异构、或者围绕环(诸如环烷烃环)的顺式和反式异构。因此，在另一个实施方案(实施方案1.121)中，本发明提供一种根据实施方案1.1至1.52中任一项所述的化合物的几何异构体。光学异构体除非上下文另外要求，否则在式化合物包含一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，关于所述化合物包括其所有光学异构形式(例如，对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为单个光学异构体或者混合物(例如，外消旋混合物)或者两种或更多种光学异构体。因此，在另一个实施方案(实施方案1.132)中，本发明提供一种根据实施方案1.1至1.121中任一项所述的含有手性中心的化合物。光学异构体可通过其光学活性进行表征并鉴别(即，作为+和–异构体或者d和l异构体)或者它们可根据其绝对立体化学使用由cahn、ingold和prelog开发的“r和s”命名法进行表征，参见advancedorganicchemistry，jerrymarch，第4版，johnwiley&sons,newyork,1992，第109-114页，并且还参见cahn,ingold&prelog,angew.chem.int.ed.engl.,1966,5,385-415。光学异构体可通过多种技术进行分离，所述技术包括手性色谱法(在手性支撑体上的色谱分析)，并且此类技术为本领域技术人员所熟知的。作为手性色谱法的一个替代方案，光学异构体可通过与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-l-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸以及(-)-樟脑磺酸形成非对映异构盐来分离，从而通过优选结晶法分离非对映异构体并且然后将所述盐解离以获得游离碱的单个对映体。在本发明的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体可表现出优于其他对映体的优点，例如就生物活性而言。因此，在某些情况下，可能希望仅一对对映体之一或者仅多种非对映体之一用作治疗剂。因此，在另一个实施方案(实施方案1.133)中，本发明提供包含根据实施方案1.132所述的具有一个或多个手性中心的化合物的组合物，其中实施方案1.108的化合物的至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)以单个光学异构体(例如，对映体或非对映体)形式存在。在一个一般性实施方案(实施方案1.134)中，实施方案1.132的化合物(或用于使用的化合物)的总量的99％或更多(例如，基本上所有)以单个光学异构体形式存在。例如，在一个实施方案(实施方案1.135)中，化合物以单个对映体形式存在。在另一个实施方案(实施方案1.136)中，化合物以单个非对映体形式存在。本发明还提供光学异构体的混合物，其可以是外消旋的或非外消旋的。因此，本发明提供：1.137根据实施方案1.132所述的化合物，其是呈光学异构体的外消旋混合物形式。1.138根据实施方案1.132所述的化合物，其是呈光学异构体的非外消旋混合物形式。同位素如在实施方案1.1至1.138中任一项所定义的本发明化合物可含有一个或多个同位素取代，并且提到的具体元素将所述元素的所有同位素包括在其范围内。例如，提到的氢在其范围内包括1h、2h(d)和3h(t)。类似地，提到的碳和氧在其范围内分别包括12c、13c和14c以及16o和18o。以类似的方式，除非上下文另外指示，否则提到的具体官能团也将同位素变型包括在其范围内。例如，提到的烷基(如乙基)还包括其中基团中的一个或多个氢原子呈氘或氚同位素形式的变型，例如，如在其中全部五个氢原子均呈氘同位素形式的乙基中(全氘化乙基)。同位素可为放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方案(实施方案1.142)中，实施方案1.1至1.140中任一项所述的化合物均不含有放射性同位素。所述化合物优选用于治疗性用途。然而，在另一个实施方案(实施方案1.143)中，实施方案1.1至1.140中任一项所述的化合物可含有一个或多个放射性同位素。含有所述放射性同位素的化合物在诊断背景中可为有用的。溶剂合物如在实施方案1.1至1.143中任一项所定义的式(1)或式(1a)化合物可形成溶剂合物。优选的溶剂合物为通过将非毒性药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)分子并入本发明化合物的固态结构(例如，晶体结构)中形成的溶剂合物。所述溶剂的实例包括水、醇(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可通过将本发明化合物与溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶来制备溶剂合物。在任何给定情况下是否已形成溶剂合物可通过使用公知和标准技术使化合物的晶体经受分析来确定，所述技术如热重分析(tge)、差示扫描量热法(dsc)和x-射线结晶法。溶剂合物可为化学计量或非化学计量的溶剂合物。特别优选的溶剂合物为水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。因此，在另外的实施方案1.153和1.154中，本发明提供：1.153根据实施方案1.1至1.143中任一项所述的化合物，其呈溶剂合物形式。1.154根据实施方案1.153所述的化合物，其中所述溶剂合物为水合物。对于溶剂合物和用于制备和表征所述溶剂合物的方法的更详细的论述，参见bryn等,solid-statechemistryofdrugs,第二版，由westlafayette,in,usa的ssci,inc出版,1999,isbn0-967-06710-3。或者，本发明化合物可为无水的，而不是作为水合物存在。因此，在另一个实施方案(实施方案1.155)中，本发明提供一种如实施方案1.1至1.143中任一项所定义的呈无水形式(例如，无水晶体形式)的化合物。晶体和无定形形式实施方案1.1至1.155中任一项所述的化合物可以晶体或非晶体(例如，无定形)状态存在。化合物是否以晶体状态存在可通过如x-射线粉末衍射(xrpd)的标准技术容易地确定。可使用多种技术表征晶体以及其晶体结构，所述技术包括单晶x射线晶体照相术、x射线粉末衍射(xrpd)、差示扫描量热法(dsc)和红外光谱法，例如傅里叶变换红外光谱法(ftir)。在不同湿度条件下晶体的行为可通过重力蒸汽吸附研究并还可通过xrpd进行分析。化合物晶体结构的测定可通过可根据常规方法进行的x-射线晶体照相术来执行，所述常规方法诸如本文描述的那些以及在fundamentalsofcrystallography,c.giacovazzo,h.l.monaco,d.viterbo,f.scordari,g.gilli,g.zanotti和m.catti,(internationalunionofcrystallography/oxforduniversitypress,1992isbn0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))中描述的那些。这种技术涉及单晶的x-射线衍射的分析和解释。在无定形固体中，不存在晶体形式中正常存在的三维结构，并且在无定形形式中分子相对于彼此的位置基本上是随机的，参见例如hancock等人，j.pharm.sci.(1997),86,1)。因此，在另外的实施方案中，本发明提供：1.160根据实施方案1.1至1.155中任一项所述的化合物，其呈晶体形式。1.161根据实施方案1.1至1.155中任一项所述的化合物，其：(a)为50％至100％结晶，并且更尤其为至少50％结晶，或至少60％结晶，或至少70％结晶，或至少80％结晶，或至少90％结晶，或至少95％结晶，或至少98％结晶，或至少99％结晶，或至少99.5％结晶，或至少99.9％结晶，例如100％结晶。1.162根据实施方案1.1至1.155中任一项所述的化合物，其呈无定形形式。前药如实施方案1.1至1.162中任一项所定义的式(1)或式(1a)化合物可以前药的形式呈现。“前药”意指例如在体内分别转化为如实施方案1.1至1.162中任一项所定义的生物活性的式(1)或式(1a)化合物的任何化合物。例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-c(＝o)or)裂解，以产生活性药物。所述酯可通过例如母化合物中存在的任何羟基在适当时与保护之前母化合物中存在的任何其他反应性基团的酯化，接着根据需要脱保护而形成。同样，一些前药酶促活化以产生活性化合物，或在进一步的化学反应之后产生活性化合物的化合物(例如，如在adept、gdept、lidept等中)。例如，前药可为糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可为氨基酸酯衍生物。因此，在另一个实施方案(实施方案1.170)中，本发明提供一种如实施方案1.1至1.170中任一项所定义的化合物的前药，其中所述化合物含有在生理条件下可转化以形成羟基或氨基的官能团。配合物和包合物实施方案1.1至1.170的式(1)或式(1a)还涵盖的是实施方案1.1至1.170的化合物的配合物(例如，具有如环糊精的化合物的包合配合物或包合物，或具有金属的配合物)。因此，在另一个实施方案(实施方案1.180)中，本发明提供一种根据实施方案1.1至1.170中任一项所述的呈配合物或包合物形式的化合物。生物活性和治疗性用途本发明的化合物具有作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的活性。所述化合物的毒蕈碱活性可以使用以下实施例a中所述的磷酸-erk1/2测定来确定。本发明的化合物的显著优点在于，它们具有对m1和/或m4受体相对于m2和m3受体亚型的高选择性。本发明的化合物不是m2和m3受体亚型的激动剂。例如，本发明的化合物在实施例a中所述的功能性测定中通常具有至少6(优选地至少6.5)的pec50值和针对m1受体的大于80(优选地大于95)的emax值，它们在实施例a的功能性测定中当针对m2和m3亚型进行测试时可以具有小于5的pec50值和小于20％的emax值。因此，在实施方案2.1至2.9中，本发明提供：2.1根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于医药中。2.2根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用作毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂。2.3根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其为在本文的实施例a的测定或基本上与其类似的测定中具有6.0至8.0范围内的pec50和针对m1受体的至少90的emax的毒蕈碱m1受体激动剂。2.4根据实施方案2.3所述的化合物，其为具有6.5至7.5范围内的pec50的毒蕈碱m1受体激动剂。2.5根据实施方案2.3或实施方案2.4所述的化合物，其具有针对m1受体的至少95的emax。2.6根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其为在本文的实施例a的测定或基本上与其类似的测定中具有6.0至8.5范围内的pec50和针对m4受体的至少90的emax的毒蕈碱m4受体激动剂。2.7根据实施方案2.6所述的化合物，其为具有6.5至8.5范围内的pec50的毒蕈碱m4受体激动剂。2.8根据实施方案2.6或实施方案2.7所述的化合物，其具有针对m4受体的至少95的emax。2.9根据实施方案2.3至2.8中任一项所述的化合物，其具有对m1和/或m4受体与毒蕈碱m2和m3受体相比的选择性。2.10根据实施方案2.9所述的化合物，其具有对m1受体与毒蕈碱m2和m3受体相比的选择性。2.11根据实施方案2.9所述的化合物，其具有对m4受体与毒蕈碱m2和m3受体相比的选择性。2.12根据实施方案2.3至2.5中任一项所述的化合物，其具有对m1受体与毒蕈碱m2、m3和m4受体相比的选择性。2.13根据实施方案2.6至2.8中任一项所述的化合物，其具有对m4受体与毒蕈碱m1、m2和m3受体相比的选择性。2.14根据实施方案2.3至2.8中任一项所述的化合物，其具有对m1和m4受体与毒蕈碱m2和m3受体相比的选择性。2.15根据实施方案2.3至2.14中任一项所述的化合物，其具有小于5的pec50和针对毒蕈碱m2和m3受体亚型的小于50的emax。2.16根据实施方案2.15所述的化合物，其具有小于4.5的pec50和/或针对毒蕈碱m2和m3受体亚型的小于30的emax。2.17根据实施方案1.1至1.180和实施方案2.3至2.16中任一项所述的化合物，其用于治疗由毒蕈碱m1受体介导的疾病或病状。借助于其毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂活性，本发明的化合物可以用于治疗阿尔兹海默病、精神分裂症和其他精神病症、认知病症和由毒蕈碱m1和/或m4受体介导的其他疾病，并且也可以用于治疗各种类型的疼痛。因此，在实施方案2.18至2.34中，本发明提供：2.18根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗认知病症或精神病症。2.19根据实施方案2.18所述的使用的化合物，其中所述认知病症或精神病症包括选自以下病状、由以下病状引起或与以下病状相关：认知损害、轻度认知损害、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易氏体痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、friederich氏共济失调、down氏综合征、亨廷顿氏(huntington's)舞蹈病、运动机能亢进、躁狂症、妥瑞氏综合征、阿尔兹海默病、进行性核上性麻痹、认识功能(包括注意力、方向、学习障碍、记忆力(即记忆障碍、健忘症、遗忘病症、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关性记忆损害)和语言功能)损害；由于中风引起的认知损害、亨廷顿氏病、皮克病、艾滋病相关性痴呆或其他痴呆状态诸如多梗死性痴呆、酒精性痴呆、甲状腺功能减退相关性痴呆以及与其他退行性病症诸如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化症相关的痴呆；可引起认知减退的其他急性或亚急性病状诸如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)创伤、头部创伤、年龄相关性认知减退、中风、神经退行性疾病、药物诱导的状态、神经毒性剂、年龄相关性认知损害、孤独症相关性认知损害、down氏综合征、与精神病相关的认知缺陷以及电惊厥后治疗相关性认知病症；由于药物滥用或药物戒断(包括烟碱、大麻、苯丙胺、可卡因)导致的认知病症、注意力缺陷多动障碍(adhd)以及运动障碍病症诸如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森病和迟发性运动障碍、精神分裂症、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁、躁狂症、急性躁狂症、偏执性、致幻性和妄想性病症、人格障碍、强迫症、分裂型障碍、妄想症、由于恶性肿瘤、代谢性病症、内分泌疾病或发作性睡病引起的精神病、由于药物滥用或药物戒断引起的精神病、双相情感障碍、癫痫以及分裂情感性障碍。2.20根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔兹海默病。2.21根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗精神分裂症。2.22根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔兹海默病和/或路易体痴呆。2.23一种治疗受试者(例如，哺乳动物患者，诸如人类，例如需要此治疗的人类)中的认知病症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。2.24根据实施方案2.20所述的方法，其中所述认知病症包括如实施方案2.19所定义的病状、由所述病状引起或与所述病状相关。2.25根据实施方案2.24所述的方法，其中所述认知病症包括阿尔兹海默病、由其引起或与其相关。2.26根据实施方案2.24所述的方法，其中所述认知病症是精神分裂症。2.27根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于制造用以治疗认知病症的药物方面的用途。2.28根据实施方案2.27所述的用途，其中所述认知病症包括如实施方案2.11所定义的病状、由所述病状引起或与所述病状相关。2.29根据实施方案2.28所述的用途，其中所述认知病症包括阿尔兹海默病、由其引起或与其相关。2.30根据实施方案2.28所述的用途，其中所述认知病症是精神分裂症。2.31根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗以下各项或减轻其严重性：急性、慢性神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛。2.32一种治疗以下各项或减轻其严重性的方法：急性、慢性神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。2.33根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗外周病症，诸如减小青光眼内的眼内压以及治疗干眼和口干(包括sjogren氏综合征)。2.34一种治疗外周病症，诸如减小青光眼内的眼内压以及治疗干眼和口干(包括sjogren氏综合征)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。2.35根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于制造用以治疗以下各项或减轻其严重性的药物的用途：急性、慢性神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，或者用于治疗外周病症，诸如减小青光眼内的眼内压以及治疗干眼和口干(包括sjogren氏综合征)的用途。2.36根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于成瘾性的用途。2.37根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于治疗运动病症的用途，所述运动病症诸如帕金森氏病、adhd、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征以及与多巴胺能功能障碍相关的作为潜在致病因素驱动疾病的其他综合征。用于制备式(1)和式(1a)化合物的方法式(1)和式(1a)化合物可根据技术人员所熟知并且如本文所述的合成方法进行制备。因此，在另一个实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供一种用于制备如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的化合物的方法，所述方法包括：(a)使以下式(10)化合物与以下式(11)或式(11a)化合物：在还原性胺化条件下反应；其中p、q、r、s、r3、r4以及q是如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的；或者(b)使以下式(12)或式(12a)化合物：与式cl-c(＝o)-ch2-r4化合物在碱存在下反应；或者(c)使以下式(10)化合物与以下式(13)或式(13a)化合物：在亲核取代条件下反应；其中p、q、r、s、r3、r4以及q是如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的；并且任选地：(d)将一种式(1)或式(1a)化合物分别转化成另一种式(1)或式(1a)化合物。在方法变体(a)中，使哌啶杂环(10)与取代的酮(11)或(11a)在还原性胺化条件下反应。通常在含有乙酸的溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷中在环境温度下使用硼氢化物还原剂诸如三乙酰氧基-硼氢化钠进行还原性胺化反应。在方法变体(c)中，在亲核取代反应中使哌啶杂环(10)与磺酸酯(13或13a，r＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)反应，所述亲核取代反应通常在轻微加热(例如，至温度约40℃至约70℃)下在纯净的没有溶剂的情况下或者在适合的溶剂诸如四氢呋喃、乙腈和二甲基乙酰胺中进行。可以分别通过以下方案1和方案1a中所示的一系列反应来制备式(12)和式(12a)中间体化合物。方案1a方案1在反应方案1或方案1a中，使哌啶杂环(10)分别与boc-保护的螺酮(14)或(14a)在还原性胺化条件下反应。通常在含有乙酸的溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷中在氰基硼氢化钠与氯化锌的组合或者三乙酰氧基硼氢化钠与异丙氧基钛的组合存在下在轻微加热(例如,至温度约40℃至约70℃)下进行还原性胺化反应，以得到中间体哌啶化合物(15)或(15a)，然后通过经由用酸(例如，二氯乙烷中的三氟乙酸)处理以去除boc基团来将所述中间体哌啶化合物去保护，以分别得到化合物(12)或(12a)。也可以分别通过以下方案2和方案2a中所示的反应顺序来制备式(12)和式(12a)化合物。方案2a方案2在方案2或方案2a中，使用甲醇中的硼氢化钠分别将boc保护的螺酮(14)或(14a)分别还原成醇(16)或(16a)。然后在叔胺诸如三乙胺或n,n-二异丙基乙胺存在下使用二氯甲烷中的对应磺酰氯将醇(16)或(16a)活化为磺酸酯(分别为17或17a，r＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。在亲核取代反应中使磺酸酯(17)或(17a)与哌啶杂环(10)反应，所述亲核取代反应在轻微加热(例如，至温度约40℃至约70℃)下在纯净的没有溶剂的情况下或者在适合溶剂诸如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺中进行，以分别得到化合物(15)或(15a)，然后通过经由用酸(例如，二氯甲烷中的三氟乙酸)处理以去除boc基团来将所述化合物去保护，以分别得到化合物(12)或(12a)。一旦形成，就可以通过技术人员所熟知的方法将一种式(1)或式(1a)化合物或其保护的衍生物分别转化成另一种式(1)或式(1a)化合物。用于将一种官能团转化成另一种官能团的合成程序的实例列出于标准文本中，诸如advancedorganicchemistry和organicsyntheses(参见以上参考文献)或者fiesers’reagentsfororganicsynthesis，第1-17卷,johnwiley，由maryfieser编辑(isbn:0-471-58283-2)。这些转化的实例包括酰胺键形成、脲形成、氨基甲酸酯形成、烷基化反应、n-芳基化反应以及c-c键偶联反应。在以上所述的很多反应中，可能需要保护一个或多个基团，以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基团的实例以及保护官能团和脱保护官能团的方法可见于protectivegroupsinorganicsynthesis(t.greene和p.wuts；第3版；johnwileyandsons,1999)。通过前述方法制成的化合物可以根据本领域技术人员已熟知的任何各种标准技术进行分离和纯化并且此类方法的实例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如，快速色谱)和hplc。药物制剂虽然单独施用活性化合物为可能的，但是优选的是将其提供为药物组合物(例如，制剂)。因此，在本发明的另一个实施方案(实施方案4.1)中，提供一种药物组合物，其包含至少一种如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的式(1)或式(1a)化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案(实施方案4.2)中，所述组合物是片剂组合物。在另一个实施方案(实施方案4.3)中，所述组合物是胶囊组合物。药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如，固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或膨胀剂；以及液体稀释剂，诸如溶剂和共溶剂)、成粒剂、粘合剂、流动助剂、包衣剂、释放控制剂(例如，释放阻滞或延迟聚合物或蜡类)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张度调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规地用于药物组合物中的任何其他赋形剂。如本文所用的术语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适用于与受试者(例如，人类受试者)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂在与制剂的其他成分相容的含义上也必须为“可接受的”。含有式(1)或式(1a)化合物的药物组合物可根据已知技术进行配制，参见例如，remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pa,usa。药物组合物可为适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠内、阴道内或经皮施用的任何形式。适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、膜片(wafer)或片如口腔贴剂。片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素以及淀粉如玉米淀粉。片剂还可含有此类标准成分如粘合剂和成粒剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如，溶胀的交联聚合物，如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸酯)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如，bht)、缓冲剂(例如，磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)以及泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂为已熟知的并且在此不需要详细讨论。片剂可被设计为在与胃液接触时释放药物(即释片剂)或者持续长时间段或在胃肠道的特定区域内以受控的方式释放药物(控释片剂)。药物组合物通常包含大约1％(w/w)至大约95％(w/w)、优选地％(w/w)的活性成分和99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如，如上文所定义的)或此类赋形剂的组合。优选地，所述组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)活性成分和80％(w/w)至10％的药物赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂量形式，诸如呈安瓿、小瓶、栓剂、预充注射器、糖衣丸、散剂、片剂或胶囊的形式。片剂和胶囊可以含有例如0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％流动助剂和/或0-99％(w/w)填充剂/或膨胀剂(取决于药物剂量)。它们还可含有0-10％(w/w)聚合物粘合剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)色素。缓释片通常可另外含有0-99％(w/w)控制(例如延迟)释放的聚合物(取决于剂量)。所述片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)色素和/或0-2％(w/w)增塑剂。胃肠外制剂通常含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(wfi)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内缓释的制剂还可含有0-99％(w/w)油。所述药物制剂可以在单个包装、通常泡罩包装内含有整个治疗过程的“患者包”的形式提供给患者。式(1)或式(1a)化合物通常将以单位剂量形式呈现并且同样地，通常将含有足够的化合物以提供所需的生物学活性水平。例如，制剂可含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的具体亚范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。对于口服组合物，单位剂量形式可含有1毫克至2克，更通常为10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。活性化合物将以足以达到所需的治疗效果的量(有效量)施用于有需要的患者(例如人或动物患者)。所施用的化合物的精确量可以通过监督的医生根据标准程序来确定。实施例本发明现在将通过参考以下实施例中所述的特定实施方案进行阐述，但不限于这些实施方案。实施例1-1至3-3已制备以下表1所示的实施例1-1至3-3的化合物。其nmr和lcms特性以及用于制备它们的方法列出在表3中。表1一般程序在不包括制备路径的情况下，相关中间体可商购获得。利用商购试剂而无需进一步纯化。室温(rt)是指大约20℃-27℃。1hnmr谱在bruker或jeol仪器上在400mhz处记录。化学位移值以百万分率(ppm)表示，即(δ:)-值。以下缩写用于nmr信号的多重态：s＝单峰、br＝宽峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quint＝五重峰、td＝双峰的三重峰、tt＝三重峰的三重峰、qd＝双峰的四重峰、ddd＝双峰的双峰的双峰、ddt＝三重峰的双峰的双峰、m＝多重峰。偶合常数列出为j值，以hz测量。校正nmr和质谱结果以说明背景峰。色谱法是指使用60-120目硅胶进行并且在氮气压力(快速色谱)条件下执行的柱色谱法。用于监测反应的tlc是指使用指定流动性和作为固定相的硅胶f254(merck)运行的tlc。在biotage启动器或cemdiscover微波反应器中进行微波介导的反应。通常在以下条件下使用对于每种化合物指定的电喷射条件进行lcms实验：lcms方法c仪器：具有二极管阵列检测器的agilent1260infinitylc，具有api-es源的agilent6120bsinglequadrupolems；柱：phenomenexgemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/溶剂a中的b(％)]：方法：0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5；溶剂：溶剂a＝2.5lh2o+2.5ml(28％nh3于h2o中的溶液)；溶剂b＝2.5lmecn+129mlh2o+2.7ml(28％nh3于h2o中的溶液)；进样体积0.5μl；uv检测190至400nm；柱温40℃；流速1.5ml/min。lcms方法d和e仪器：具有g1315adad的hp1100，micromasszq；柱：watersx-bridgec-18，2.5微米，2.1x20mm或者phenomenexgemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/溶剂c中的d(％)]：方法d：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95或者方法e：0.00/2、0.10/2、8.40/95、10.00/95；溶剂：溶剂c＝2.5lh2o+2.5ml28％氨于h2o中的溶液；溶剂d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml28％氨于h2o中的溶液)；进样体积1μl；uv检测230至400nm；质量检测130至800amu(+ve和–ve电喷射)；柱温45℃；流速1.5ml/min。lcms方法f仪器：watersacquityhclass，光电二极管阵列，sq检测器；柱：behc18，1.7微米，2.1x50mm；梯度[时间(min)/溶剂a中的b(％)]：0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/1004.00/5；溶剂：溶剂a＝5mm乙酸铵和0.1％甲酸于h2o中的溶液；溶剂b＝0.1％甲酸于mecn中的溶液；进样体积2μl；uv检测200至400nm；质量检测100至1200amu(+ve电喷射)；柱处于环境温度下；流速0.5ml/min。lcms方法h仪器：waters2695，光电二极管阵列，zq-2000检测器；柱：x-bridgec18，5微米，150x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂为a中的b(％)]：0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100；溶剂：溶剂a＝0.1％氨于h2o中的溶液；溶剂b＝0.1％氨于mecn中的溶液；进样体积10μl；uv检测200至400nm；质量检测60至1000amu(+ve电喷射)；柱处于环境温度下；流速1.0ml/min。lcms方法i仪器：waters2695，光电二极管阵列，zq-2000检测器；柱：x-bridgec18，3.5微米，150x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂为a中的b(％)]：0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95；溶剂：溶剂a＝0.1％氨于h2o中的溶液；溶剂b＝0.1％氨于mecn中的溶液；进样体积10μl；uv检测200至400nm；质量检测60至1000amu(+ve电喷射)；柱处于环境温度下；流速1.0ml/min。lcms方法k仪器：waters2695，光电二极管阵列，zq-2000检测器；柱：x-bridgec18，3.5微米，50x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂为a中的b(％)]：0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100；溶剂：溶剂a＝0.1％氨于h2o中的溶液；溶剂b＝0.1％氨于mecn中的溶液；进样体积10μl；uv检测200至400nm；质量检测60至1000amu(+ve电喷射)；柱处于环境温度下；流速1.0ml/min。实验部分中的lcms数据以以下格式给出：质量离子、保留时间、uv活性。缩写acoh＝乙酸cdi＝1,1'-羰基二咪唑d＝天数dast＝三氟化二乙氨基硫dce＝二氯乙烷dcm＝二氯甲烷dipea＝二异丙基乙胺diad＝偶氮二羧酸二异丙酯dmf＝二甲基甲酰胺dmp＝dess-martin过碘烷dmso＝二甲亚砜es＝电喷射离子化etoac＝乙酸乙酯h＝小时hatu＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐hplc＝高效液相色谱法lc＝液相色谱法lialh4/＝氢化铝锂lahmecn＝乙腈meoh＝甲醇min＝分钟ms＝质谱et3n＝三乙胺nmr＝核磁共振rt＝室温sat.＝饱和的sol.＝溶液stab＝三乙酰氧基硼氢化钠thf＝四氢呋喃tlc＝薄层色谱法前缀n-、s-、i-、t-以及tert-具有其常见含义：正、仲、异以及叔。最终化合物使用软件包acd/chemsketch版本12来命名。中间体和试剂使用软件包acd/chemsketch版本12来命名或者使用其供应商目录等中通常可见的通用名来指代。中间体的一般合成程序路径1用于制备中间体42-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的程序将中间体32-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(3.37g,15mmol)分批添加到氯化氢(4m二噁烷溶液，50ml,200mmol)中。注意：起泡。在24h之后，将反应物真空浓缩并且将残余固体溶解在et3n(4.18ml,30mmol)和dcm(66ml)的混合物中。在完成溶解之后，使溶液立即冷却至0℃，然后逐滴添加中间体5氯甲酸乙酯(1.57ml,16mmol)。在18h后，将混合物倾入dcm(100ml)和nahco3(水溶液)(100ml)中并用dcm(2×100ml)萃取。收集有机层，将其用盐水(20ml)洗涤，用mgso4干燥，然后在蒸发之后通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱kp-sil100g,40-63μm,50ml/min，梯度0％至4％meoh于dcm中的溶液])纯化残余物，以得到呈油状的中间体42-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(2.47g,83％)。标题化合物的数据是在表2中。路径2用于制备胺，例如制备中间体2,n-乙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐的典型程序向meoh(40ml)中的中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,15.1mmol)中添加中间体44乙胺(12.6ml,25.1mmol，于thf中的2m)、et3n(4.2ml,30.3mmol)和zncl2(0.1g,0.7mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌7h。分批添加nabh3cn(1.2g,19.6mmol)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(250ml)与etoac(200ml)之间分配。用etoac(2×200ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，己烷中的10％至30％etoac)纯化残余物，以得到呈胶状的中间体434-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,88％)。中间体43的数据是在表2中。向dcm(10ml)中的中间体434-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.9mmol)中逐滴添加三乙胺(0.15ml,1.1mmol)并且将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下逐滴添加乙酰氯(0.09g,1.1mmol)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌8h，之后真空去除溶剂。使所述残余物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配并且用etoac(2x100ml)进一步萃取水层。将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，dcm中的0.5％至1.0％meoh)纯化残余物，以得到呈液体状的4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g,63％)。lcms(方法i)：m/z271[m+h]+(es+)，在3.79min时，uv活性。向1,4-二噁烷(5ml)中的4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.7mmol)中逐滴添加1,4-二噁烷(5ml)中的4.0mhcl并且将所得反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x5ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体2n-乙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(0.15g,100％)。标题化合物的数据是在表2中。路径3用于制备胺，例如制备中间体8n-环丙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺的典型程序将中间体7环丙胺(1.2g，21.5mmol)、中间体64-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5.0g，21.5mmol)和氯化锌(0.15g，1.1mmol)溶解在meoh(15ml)中并且在n2下加热到50℃-60℃，持续3h。然后使混合物冷却至0-10℃，之后分批添加nacnbh3(1.8g,27.9mmol)并且在rt下进一步搅拌2h。使反应混合物在h2o(15ml)与etoac(25ml)之间分配并且用etoac(2x25ml)进一步萃取水层。将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除，以得到呈胶状的4-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(4.0g,68％)。lcms(方法f)：m/z275[m+h]+(es+)，在1.60min时，uv活性向冷却至0-5℃的dcm(10ml)中的4-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.5g,9.1mmol)中逐滴添加et3n(1.8g,18.2mmol)和乙酰氯(0.9g,11.9mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。使反应混合物在h2o(15ml)与dcm(25ml)之间分配并且用dcm(2x25ml)进一步萃取水层。将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除，以得到呈胶状的4-[乙酰基(环丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(2.0g,70％)，其无需进一步纯化即用于下一个步骤。lcms(方法i)：m/z317[m+h]+(es+)，在4.17min时，uv活性在rt下向meoh(15ml)中的4-[乙酰基(环丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(2.0g,6.3mmol)中添加10％pd/c(0.2g)并且在rt下在大气h2气体(10kg压力)下将反应混合物搅拌16h。然后通过硅藻土过滤反应混合物并且从滤液中真空去除溶剂，以得到呈胶状的中间体8n-环丙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺(1.0g,86％)，其无需进一步纯化即用于下一个步骤。标题化合物的数据是在表2中。路径4用于制备被侧基酯取代的胺，例如制备中间体13[环丙基(哌啶-4-基)氨基]乙酸甲酯盐酸盐的典型程序向meoh(40ml)中的中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g,25.1mmol)中添加中间体7环丙胺(1.4g,25.1mmol)、et3n(10.0ml,75.3mmol)和zncl2(0.3g,2.5mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌7h，然后分批添加nabh3cn(4.8g,75.3mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(250ml)与etoac(200ml)之间分配。用etoac(2×200ml)进一步萃取水层，将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，己烷中的10％至30％etoac)纯化残余物，以得到呈胶状的中间体114-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.3g,88％)。中间体11的数据是在表2中。将中间体114-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.25mmol)溶解在dmf(10ml)中并且添加k2co3(517mg,3.75mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h，然后在20℃下逐滴添加中间体12溴乙酸甲酯(229mg,1.50mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌8h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(150ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2x100ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，dcm中的0.5％至1.0％meoh)纯化残余物，以得到呈胶状的4-[环丙基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(310mg,80％)。lcms(方法i)：m/z313[m+h]+(es+)，在4.85min时，uv活性将4-[环丙基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.96mmol)溶解在1,4-二噁烷(5ml)中并且逐滴添加1,4-二噁烷(3ml)中的4mhcl。将所得反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空去除，并且通过用乙醚(3x5ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体13[环丙基(哌啶-4-基)氨基]乙酸甲酯盐酸盐(210mg,85％)。标题化合物的数据是在表2中。路径5用于制备被芳甲基取代的胺，例如制备中间体15n-环丙基-n-(1,2-噁唑-3-基甲基)哌啶-4-胺盐酸盐的典型程序将中间体114-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.83mmol)溶解在乙醇(10ml)中并且添加碳酸氢钠(200mg,2.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在rt下逐滴添加中间体143-(氯甲基)-1,2-噁唑(97mg,0.83mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌16h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2x100ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，dcm中的0.5％至1.0％meoh)纯化残余物，以得到呈液体状的4-[环丙基(1,2-噁唑-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,58％)。lcms(方法i)：m/z322[m+h]+(es+)，在4.92min时，uv活性将4-[环丙基(1,2-噁唑-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.46mmol)溶解在1,4-二噁烷(5ml)中并且逐滴添加1,4-二噁烷(5ml)中的4mhcl。将所得反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空去除，并且通过用乙醚(3x5ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体15n-环丙基-n-(1,2-噁唑-3-基甲基)哌啶-4-胺盐酸盐(120mg,100％)。标题化合物的数据是在表2中。路径6用于制备被两个烷基取代的胺，例如制备中间体18n-乙基-n-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐的典型程序向中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.5mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加中间体192,2,2-三氟乙胺(273mg,2.8mmol)、三乙胺(1.0ml,7.5mmol)和zncl2(34mg,0.3mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌7h。然后分批添加nabh3cn(475mg,7.5mmol)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(150ml)与etoac(120ml)之间分配。用etoac(2×120ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，dcm中的0.5％至1.0％meoh)纯化残余物，以得到呈胶状的中间体974-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,49％)。中间体97的数据是在表2中。向中间体974-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.1mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加中间体20乙醛(69mg,1.6mmol)、三乙胺(0.4ml,3.2mmol)和zncl2(14mg,0.1mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌7h。使混合物冷却至rt，之后分批添加nabh3cn(201mg,3.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌17h，然后真空除去溶剂。使所述残余物在h2o(150ml)与etoac(120ml)之间分配并且用etoac(2×120ml)进一步萃取水层。将合并的有机相干燥(na2so4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，在dcm中的0.5％至3％meoh下)纯化残余物，以得到呈胶状的4-[乙基(2,2,2-三氟甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg,85％)。lcms(方法i)：m/z311[m+h]+(es+)，在5.65min时，uv活性向1,4-二噁烷(5ml)中的4-[乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.7mmol)中逐滴添加1,4-二噁烷(5ml)中的4.0mhcl并且将所得混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x5ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体18n-乙基-n-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐(164mg，94％)。标题化合物的数据是在表2中。路径7用于制备胺，例如制备中间体21n-环丙基-n-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺盐酸盐的典型程序向中间体114-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g,2.1mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加cs2co3(2.03g,6.2mmol)和cui(20mg)，并且将反应混合物在70℃下搅拌1h。然后在25℃下逐滴添加中间体221-溴-2-甲氧基乙烷(0.43g,3.1mmol)并且将所述混合物在75℃下搅拌70h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(150ml)与etoac(120ml)之间分配。用etoac(2x120ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，dcm中的0.5％meoh)纯化残余物，以得到呈胶状的4-[环丙基(2-甲氧基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.27g,44％)。lcms(方法i)：m/z299[m+h]+(es+)，在4.81min时，uv活性向4-[环丙基(2-甲氧基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.27g,0.9mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中逐滴添加1,4-二噁烷(5ml)中的4.0mhcl并且将所得反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x5ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体21n-环丙基-n-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺盐酸盐(0.17g，81％)。标题化合物的数据是在表2中。路径8用于制备哌啶，例如制备中间体35n-环丙基-n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺盐酸盐的典型程序在rt下向中间体344-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(427mg,2.0mmol)和中间体7环丙胺(114mg,2.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加acoh(0.23ml,4.0mmol)。将混合物搅拌3h，然后添加stab(1.06g,5.0mmol)并且将混合物在rt下搅拌过夜。通过添加饱和nahco3水溶液(20ml)来淬灭反应混合物。添加固体na2co3，以确保水层是碱性的，然后用dcm(4x20ml)萃取反应混合物。将有机层合并，干燥(mgso4)，过滤，并且将溶剂真空去除，以得到粗的4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为100％)，其无需进一步纯化即直接使用。lcms(方法c)：m/z255(m+h)+(es+)，在1.38min时，uv活性。向4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为2.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加et3n(1.12ml,8.0mmol)、hatu(914mg,2.4mmol)和acoh(0.23ml,4.0mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。通过添加饱和nahco3水溶液(20ml)来淬灭混合物并且将其dcm(4x20ml)用萃取。将有机层合并，干燥(mgso4)，过滤，并且将溶剂真空去除，以得到粗的4-{[乙酰基(环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为100％)，其无需进一步纯化即直接使用。lcms(方法c)：m/z319(m+na)+(es+)，在1.26min时，uv活性。向4-{[乙酰基(环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为2.0mmol)于dcm(10ml)中的悬浮液中添加1,4-二噁烷(2.5ml,10.0mmol)中的4.0mhcl并且将混合物在rt下搅拌过夜。将溶剂真空去除，以得到呈固体状的中间体35n-环丙基-n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺盐酸盐(假定为2.0mmol)，其无需进一步纯化即直接使用。标题化合物的数据是在表2中路径9用于制备哌啶，例如制备中间体36n-环丙基-n-(哌啶-4-基甲基)丙酰胺盐酸盐的典型程序在rt下向中间体344-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.43g,2.0mmol)和中间体7环丙胺(0.11g,2.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加acoh(0.23ml,4.0mmol)，并且将所得混合物搅拌3h。添加stab(1.06g,5.0mmol)并且将混合物在rt下搅拌过夜。通过添加饱和nahco3水溶液(20ml)来淬灭反应混合物，然后添加固体na2co3，以确保水层是碱性的。用dcm(4x20ml)萃取混合物并且将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤，并且将溶剂真空去除，以得到粗的4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为100％)，其无需进一步纯化即直接使用。lcms(方法c)：m/z255(m+h)+(es+)，在1.38min时，uv活性。向4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为2.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加et3n(1.12ml,8.0mmol)和中间体29丙酰氯(0.26ml,3.0mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。通过添加饱和nahco3水溶液(20ml)来淬灭混合物并且将其dcm(4x20ml)用萃取。将有机层合并，干燥(mgso4)，过滤，并且将溶剂真空去除，以得到粗的4-{[环丙基(丙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为100％)，其无需进一步纯化即直接使用。lcms(方法c)：m/z333(m+na)+(es+)，在1.39min时，uv活性。向4-{[环丙基(丙酰基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为2.0mmol)于dcm(10ml)中的悬浮液中添加1,4-二噁烷(2.5ml,10.0mmol)中的4.0mhcl并且将混合物在rt下搅拌过夜。将溶剂真空去除，以得到呈固体状的中间体36n-环丙基-n-(哌啶-4-基甲基)丙酰胺盐酸盐(假定为100％)，其无需进一步纯化即直接使用。标题化合物的数据是在表2中路径10用于制备哌啶，例如制备中间体42n-乙基-n-(哌啶-4-基)甲酰胺的典型程序在rt下将中间体524-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(500mg,1.91mmol)和对-甲苯磺酸(10mg,0.06mmol)溶解在原甲酸三乙酯(3.3ml,19.84mmol)中，并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。用0.1nhcl(30ml)淬灭反应混合物并且用dcm中的10％meoh(2x30ml)萃取。将有机层合并，用饱和nahco3水溶液(30ml)洗涤并且干燥(na2so4)。将溶剂真空去除，以得到呈胶状的粗的4-[乙基(甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(400mg,100％)，其无需进一步纯化即使用。lcms(方法f)：m/z291[m+h]+(es+)，在1.86min时，uv活性。将4-[乙基(甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(180mg,0.62mmol)溶解在meoh(15ml)中并且在rt下在氮气气氛下添加10％pd/c(50％湿度)(100mg,0.09mmol)。将系统用氮气吹扫并且放置在氢气下并且在rt下搅拌16h。通过过滤去除催化剂并且将滤液真空浓缩，以得到呈胶状的粗的中间体42n-乙基-n-哌啶-4-基甲酰胺(100mg,100％)。标题化合物的数据是在表2中。路径11用于制备哌啶，例如制备中间体53n-乙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺三氟乙酸酯的典型程序向meoh(40ml)中的中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,15.1mmol)中添加中间体44乙胺(于thf中的2m，12.6ml,25.1mmol)、et3n(4.2ml,30.3mmol)和zncl2(0.1g,0.7mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌7h。分批添加nabh3cn(1.2g,19.6mmol)并且将所得反应混合物在rt下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(250ml)与etoac(200ml)之间分配并且用etoac(2×200ml)进一步萃取水层。将合并的有机相干燥(na2so4)，将溶剂真空去除并且通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，己烷中的10％至30％etoac)纯化残余物，以得到呈胶状的中间体434-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,88％)。中间体43的数据是在表2中。向dcm(10ml)中的中间体434-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.9mmol)中逐滴添加三乙胺(0.15ml,1.1mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下逐滴添加乙酰氯(0.09g,1.1mmol)并且将所得反应混合物在rt下搅拌8h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2x100ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，dcm中的0.5％至1.0％meoh)纯化粗残余物，以得到呈液体状的4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g,63％)。lcms(方法i)：m/z271[m+h]+(es+)，在3.79min时，uv活性。在0℃下向dcm(15ml)中的4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg,1.66mmol)中逐滴添加三氟乙胺(1.3ml,16.66mmol)。将所得反应混合物在rt下搅拌16h。将溶剂真空去除，并且通过用乙醚(3x5ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体53n-乙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺三氟乙酸盐(450mg,100％)。标题化合物的数据是在表2中。路径12用于制备哌啶，例如制备中间体76n-甲氧基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺三氟乙酸酯的典型程序向meoh(25ml)中的中间体75o-甲基羟胺(0.5g，6.0mmol)中添加乙酸钠(0.51g,6.2mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌5分钟。添加中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol)、acoh(0.5g,8.8mmol)和nabh3cn(0.3g,5.0mmol)。将所得反应混合物在rt下搅拌24h，然后使其在h2o(30ml)与etoac(50ml)之间分配。用饱和nahco3水溶液(20ml)和饱和nacl水溶液(20ml)洗涤有机相。将有机相干燥(na2so4)，将溶剂真空去除并且通过柱色谱法(正相二氧化硅，etoac和己烷)纯化残余物，以得到呈固体状的4-(甲氧基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,90％)。lcms(方法f)：m/z231[m+h]+(es)+，在2.07min时，uv活性。在0℃下向4-(甲氧基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.52mmol)于dce(3ml)中的搅拌溶液中添加ac2o(79mg,0.78mmol)和et3n(0.1ml,0.78mmol)。将反应混合物加热至50℃-60℃，持续3h，然后使其在h2o(5ml)与dcm(10ml)之间分配。用dcm(2x10ml)进一步萃取水层，并且用饱和nahco3水溶液(30ml)和饱和nacl水溶液(30ml)洗涤合并的有机相，然后将其干燥(na2so4)并且真空去除溶剂，以得到粗的4-[乙酰基(甲氧基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg,77％)，其无需进一步纯化即用于下一个步骤。lcms(方法f)：m/z273[m+h]+(es)+，在2.02min时，uv活性在0℃下向4-[乙酰基(甲氧基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg,0.40mmol)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中逐滴添加tfa(2ml)并且将所得混合物在rt下搅拌3h。将溶剂真空去除并且通过从甲苯中共蒸发(x3)来干燥残余物，以得到呈胶状的中间体76n-甲氧基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺三氟乙酸盐(120mg,100％)，其无需进一步纯化即使用。标题化合物的数据是在表2中。路径13用于制备胺，例如制备中间体891-(1,3-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐的典型程序将中间体83[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(5.00g,28.5mmol)、dipea(14.75g,104mmol)和中间体84n-甲氧基甲胺盐酸盐(5.60g,57.0mmol)溶解在dcm(100ml)和dmf(100ml)中并且添加中间体85edc盐酸盐(6.56g,34.0mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h，然后分批添加中间体86hobt(4.63g,34.0mmol)和dmap(100mg)并且将所得混合物在室温下搅拌16h。使反应混合物在h2o(250ml)与dcm(100ml)之间分配并且用etoac(2x100ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，dcm中的0％至3％甲醇)纯化残余物，以得到呈固体状的{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(4.50g,72％)。lcms(方法f)：m/z219(m+h)+(es+)，在1.77min时，uv活性。将{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(4.50g,20.6mmol)溶解在thf(50.0ml)中并且在-30℃下逐滴添加中间体87氢化铝锂(1.0minthf,20.6ml,20.6mmol)。将混合物在-30℃下搅拌20min，然后分批添加过量的硫酸钠十水合物。将混合物搅拌30min，然后通过硅藻土垫过滤并且将滤液真空浓缩，以得到呈胶状的粗的(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(390mg,85％)，其无需进一步纯化即使用。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:1.39-1.40(m,12h),2.46-2.47(m,3h),2.89-2.95(m,1h),3.05-3.12(m,1h),4.11-4.19(m,1h)。将(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g,18.8mmol)、中间体88对-甲苯磺酰基甲基异氰化物(5.52g,28.2mmol)和k2co3(7.78g,56.4mmol)在甲醇(50ml)中混合并且在0℃下搅拌70h。使反应混合物在h2o(30ml)与etoac(20ml)之间分配，并且用etoac(2x20ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法(正相二氧化硅，dcm中的0％至3％meoh)纯化残余物，以得到呈胶状的(1,3-噁唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,24％)。lcms(方法f)：m/z199(m+h)+(es+)，在1.72min时，uv活性。将(1,3-噁唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,0.45mmol)溶解在1,4-二噁烷(10ml)中并且添加1,4-二噁烷(10ml)中的4mhcl并且将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且通过从乙醚(5ml)中共蒸发来干燥残余物，以得到呈胶状的中间体891-(1,3-噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(400mg,90％)，其无需进一步纯化即使用。标题化合物的数据是在表2中路径14用于制备胺，例如制备中间体98哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的典型程序将中间体974-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.06mmol)溶解在乙腈(10ml)中并且添加k2co3(450mg,3.19mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h，然后使其冷却至0℃。逐滴添加中间体40氯甲酸甲酯(methylcarbonochloridate)(0.12ml,1.59mmol)，并且将所得反应混合物在25℃下搅拌8h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2x100ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(正相中性活化氧化铝，在己烷中的10％至15％etoac下)纯化残余物，以得到呈胶状的4-[(甲氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg,92％)。lcms(方法i)：m/z284(m+h-56)+(es+)，在5.01min时，uv活性。将4-[(甲氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg,0.97mmol)溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，逐滴添加1,4-二噁烷(10ml)中的4.0mhcl并且将所得混合物在25℃下搅拌8h。将溶剂真空去除并且用乙醚(3x3ml)研磨残余物，以得到呈固体状的中间体98哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(210mg，90％)，其无需进一步纯化即使用。标题化合物的数据是在表2中。路径15用于制备胺，例如制备中间体99哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯盐酸盐的典型程序将中间体974-((2,2,2-三氟乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,3.50mmol)溶解在dmf(15ml)中，添加cs2co3(3.46g,10.6mmol)和cui(336mg,1.77mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌5h，然后使其冷却至25℃。添加中间体221-溴-2-甲氧基乙烷(986mg,7.09mmol)并且将反应混合物在90℃下搅拌7天。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(180ml)与etoac(120ml)之间分配。用etoac(3x120ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(正相中性活化氧化铝，在己烷中的8％etoac下)纯化残余物，以得到呈胶状的4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg,21％)。lcms(方法i)：m/z329(m+h-56)+(es+)，在4.90min时，uv活性。将4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg,0.71mmol)溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，逐滴添加1,4-二噁烷(10ml)中的4.0mhcl并且将所得反应混合物在25℃下搅拌8h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x3ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体99哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯盐酸盐(170mg，96％)。标题化合物的数据是在表2中。路径16用于制备胺，例如制备中间体109n-环丙基-n-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐的典型程序将中间体114-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.83mmol)溶解在thf(10ml)中，添加中间体107n-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)和三乙胺(0.5ml,3.30mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌1h，然后使其冷却至室温。添加中间体108三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(385mg,1.66mmol)并且将所得反应混合物在80℃下搅拌70h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配，并且用etoac(2x100ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩并且通过柱色谱法(正相中性活化氧化铝，ch2cl2中的0.5％meoh)纯化残余物，以得到呈胶状的4-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg,82％)。lcms(方法i)：m/z267(m+h-56)+(es+)，在5.90min时，uv活性。将4-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.62mmol)溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，逐滴添加1,4-二噁烷(5ml)中的4.0mhcl并且将所得反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x5ml)研磨来纯化残余物，以得到呈固体状的中间体109n-环丙基-n-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐(160mg，100％)。标题化合物的数据是在表2中。路径17用于制备胺，例如制备中间体1112-[环丙基(哌啶-4-基)氨基]乙醇三氟乙酸酯的典型程序将中间体114-(环丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.833mmol)和碳酸铯(0.812g,2.5mmol)添加到mecn(10ml)中并且在25℃下搅拌15min。添加中间体1102-溴乙醇(134mg,1.08mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌16h。使反应混合物在水(30ml)与ch2cl2中的10％甲醇(30ml)之间分配并且用ch2cl2中的10％甲醇(2x30ml)进一步萃取水层。然后将有机层合并，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈胶状的4-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,76％)，其无需进一步纯化即使用。lcms(方法f)：m/z285(m+h)+(es+)，在1.46min时，uv活性。将4-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(365mg,1.29mmol)溶解在ch2cl2(10ml)中，添加三氟乙酸(1.1ml,12.9mmol)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x10ml)研磨来纯化残余物，以得到呈胶状的中间体1112-[环丙基(哌啶-4-基)氨基]乙醇三氟乙酸盐(380mg,100％)。标题化合物的数据是在表2中。路径18用于制备胺，例如制备中间体1124-(环丁基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的典型程序将中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.51mmol)溶解在甲醇(10ml)中，在室温下添加中间体9环丁胺(178mg,2.51mmol)、三乙胺(1.0ml,7.53mmol)和zncl2(34mg,0.25mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌4h。分批添加nabh3cn(475mg,7.53mmol)，将所得反应混合物在25℃下搅拌12h并且然后将溶剂真空去除。使所述残余物在h2o(150ml)与etoac(120ml)之间分配并且用etoac(2×120ml)进一步萃取水层。将有机层合并，干燥(na2so4)，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，在己烷中的10％至30％etoac下)纯化残余物，以得到呈胶状的中间体1124-(环丁基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(560mg,88％)。标题化合物的数据是在表2中。路径19用于制备胺，例如制备中间体119n-(2-甲氧基乙基)-n-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺三氟乙酸酯的典型程序将中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.02mmol)溶解在甲醇(15ml)中，并且用中间体1182-甲氧基乙胺(490mg,6.53mmol)、三乙胺(2.1ml,15.1mmol)和zncl2(68mg,0.50mmol)处理。将反应混合物在65℃下搅拌7h，然后分批添加nabh3cn(949mg,15.1mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(150ml)与etoac(120ml)之间分配。用etoac(2x120ml)萃取水层，并且将有机层合并，干燥(na2so4)，并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，己烷中的40％至50％etoac)纯化残余物，以得到呈液体状的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(480mg,37％)。lcms(方法i)：m/z203(m+h-56)+(es+)，在3.60min时，uv活性。将4-[(2-甲氧基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.16mmol)溶解在thf(10ml)中并且用n-甲基-2-吡咯烷酮(344mg,3.48mmol)和三乙胺(0.7ml,4.65mmol)处理。将反应混合物在70℃下搅拌1h，然后在25℃下逐滴添加中间体108三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(297mg,1.28mmol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌16h。将溶剂真空去除并且使反应混合物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2x100ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)。将溶剂真空去除并且通过柱色谱法(正相中性活化氧化铝，在己烷中的10％至20％etoac下)纯化残余物，以得到呈胶状的4-[(2-甲氧基乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,46％)。lcms(方法i)：m/z341(m+h)+(es+)，在5.31min时，uv活性。将4-[(2-甲氧基乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.44mmol)溶解在dcm(3ml)中，并且使其冷却至0℃。逐滴添加三氟乙酸(0.8ml)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌8h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x2ml)研磨来纯化残余物，以得到呈胶状的中间体119n-(2-甲氧基乙基)-n-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐(105mg，67％)。标题化合物的数据是在表2中路径20用于制备哌啶，例如制备中间体120n-乙基-n-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺三氟乙酸酯的典型程序将中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(546mg,4.10mmol)溶解在甲醇(20ml)中。添加中间体106氧杂环丁烷-3-胺(300mg,4.10mmol)、三乙胺(1.7ml,12.3mmol)和zncl2(56mg,0.41mmol)，并且然后将反应混合物在65℃下搅拌8h。然后分批添加nabh3cn(776mg,1.23mmol)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2×100ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)。将溶剂真空去除并且通过用戊烷研磨并倾析掉溶剂来纯化残余物，以得到呈胶状的4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(680mg,97％)。lcms(方法i)：m/z257(m+h)+(es+)，在2.92min时，uv活性。将4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.78mmol)溶解在甲醇(10ml)中，并且添加中间体20乙醛(103mg,2.34mmol)、三乙胺(0.3ml,2.34mmol)和zncl2(11mg,0.08mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌7h，然后分批添加nabh3cn(148mg,2.34mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(100ml)与etoac(80ml)之间分配。用etoac(2×80ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)。将溶剂真空去除并且通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，dcm中的0.5％至3％meoh)纯化残余物，以得到呈胶状的4-[乙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,81％)。lcms(方法i)：m/z285(m+h)+(es+)，在3.84min时，uv活性。将4-[乙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.63mmol)溶解在dcm(8ml)中，并且使其冷却至0℃。逐滴添加三氟乙酸(2ml)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌6h。将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x1ml)研磨来纯化残余物，以得到呈胶状的中间体120n-乙基-n-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐(110mg，95％)。标题化合物的数据是在表2中路径21用于制备哌啶，例如制备中间体128n-乙基-n-甲氧基哌啶-4-胺三氟乙酸酯的典型程序向中间体75o-甲基羟胺(0.5g，6.0mmol)于meoh(25ml)中的搅拌溶液中添加naoac(0.51g,6.2mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌五分钟。添加中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,5.0mmol)、acoh(0.5g,8.8mmol)和nacnbh3(0.3g,5.0mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌24小时。使反应混合物分布在etoac与水之间并且将etoac相分离并用nahco3水溶液和盐水溶液洗涤。将有机相用na2so4干燥并真空浓缩，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，并且以etoac和己烷作为洗脱溶剂)纯化所述粗产物，以得到呈固体状的4-(甲氧基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,90％)。lcms(方法f)：m/z231(m+h)+(es+)，在2.07min时，uv活性。向4-(甲氧基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.30mmol)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(540mg,3.91mmol)并且将混合物在80℃下搅拌1小时。添加中间体127碘乙基(305mg,1.96mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至rt，用冷水(10ml)稀释并且将化合物用etoac(20ml)萃取。用etoac(2x20ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层用盐水溶液洗涤，然后用na2so4干燥。将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，并且以etoac和己烷作为洗脱溶剂)纯化所述粗产物，以得到4-[乙基(甲氧基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg,47％)。lcms(方法f)：m/z259(m+h)+(es+)，在2.02min时，uv活性。在0℃下向4-[乙基(甲氧基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg,0.62mmol)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中逐滴添加tfa(3ml)并且将所得混合物在室温下搅拌3h。然后将溶剂真空蒸发并且通过从甲苯中共蒸发(x3)来干燥残余物，以得到呈胶状的中间体128n-乙基-n-甲氧基哌啶-4-胺三氟乙酸盐(150mg,63％)，其无需进一步纯化即使用。标题化合物的数据是在表2中路径22用于制备哌啶，例如制备中间体1302-[苯基(哌啶-4-基)氨基]乙醇盐酸盐的典型程序在氮气下将中间体14-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00g,15.0mmol)、中间体77苯胺(1.40g,15.0mmol)、三乙胺(6.35ml,45.0mmol)和氯化锌(0.75ml,0.75mmol)溶解在甲醇(25.0ml)中并且将其在50℃-60℃下搅拌16h。在0℃-10℃下分批添加nacnbh3(2.84g,45.0mmol)并且将所得混合物在50℃-60℃下搅拌16h。使反应混合物在h2o(150ml)与etoac(50ml)之间分配并且用etoac(2x50ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，dcm中的0％至3％甲醇)纯化所述粗产物，以得到呈固体状的4-(苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.30g,31％)。lcms(方法f)：m/z277(m+h)+(es+)，在2.33min时，uv活性。将(4-苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,1.26mmol)和中间体129溴乙酸乙酯(274mg,1.64mmol)溶解在dipea(3.0ml)中并且在90℃下搅拌16h。使反应混合物在h2o(30ml)与etoac(20ml)之间分配，并且用etoac(2x20ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，己烷中的0％至22％etoac)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg,85％)。lcms(方法f)：m/z363(m+h)+(es+)，在2.72min时，uv活性。将4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,0.96mmol)溶解在thf(10.0ml)中并且在0℃下用thf中的硼氢化锂乳液(3.0m,1.30ml,3.86mmol)处理并且在室温下搅拌48h。使反应混合物在冷nh4cl水溶液(30ml)与etoac(15ml)之间分配。用etoac(2x15ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，己烷中的0％至35％etoac)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-[(2-羟基乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg,87％)。lcms(方法f)：m/z321(m+h)+(es+)，在1.94min时，uv活性。在0℃下将4-[(2-羟基乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(265mg,0.82mmol)溶解在1,4-二噁烷(5.0ml)中的4mhcl中并且在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且然后用乙醚(3x10ml)研磨，以得到呈固体状的中间体1302-[苯基(哌啶-4-基)氨基]乙醇盐酸盐(200mg,94％)。标题化合物的数据是在表2中。路径23用于制备哌啶，例如制备中间体138n-乙基-n-[1-(哌啶-4-基)丙基]乙酰胺三氟乙酸酯的典型程序将中间体1374-丙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg,1.86mmol)、中间体44乙醇胺(thf中的2.0m溶液,2.33ml,4.66mmol)、et3n(0.780ml,5.60mmol)、zncl2(0.2ml)和meoh(10ml)装入到小瓶中。将反应混合物在60℃下加热4h，然后使反应混合物冷却至0℃并且添加nacnbh3(351mg,5.60mmol)。使反应混合物升温至室温并且将其搅拌16h。将反应混合物真空浓缩并且使残余物在h2o(100ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2×50ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过组合快速柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，dcm中的0％至1％meoh)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-[1-(乙基氨基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(440mg,87％)。lcms(方法f)：m/z271(m+h)+(es+)，在5.34min时，uv活性。将4-[1-(乙基氨基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(435mg,1.61mmol)溶解在dcm(10ml)中并且在0℃-5℃下逐滴添加三乙胺(0.67ml,4.83mmol)。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌10min，然后在0℃-5℃下逐滴添加乙酰氯(0.17ml,2.41mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌8h，然后真空去除溶剂。使所述残余物在h2o(50ml)与dcm(50ml)之间分配并且用dcm(2x30ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，在dcm中的0.5％至1.0％meoh下)纯化残余物，以得到呈胶状的4-{1-[乙酰基(乙基)氨基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(415mg,63％)。lcms(方法i)：m/z313(m+h)+(es+)，在4.53min时，uv活性。在0℃下将4-{1-[乙酰基(乙基)氨基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(415mg,1.33mmol)溶解在dcm(5.0ml)中并且在0℃下将tfa(2.5ml)添加到所述溶液中。使反应混合物在室温下升温并且将其搅拌6h。然后将反应混合物浓缩并且通过从乙醚(3x5ml)中共蒸发来干燥，以得到呈胶状的中间体138n-乙基-n-[1-(哌啶-4-基)丙基]乙酰胺三氟乙酸盐(250mg,80％)。标题化合物的数据是在表2中。路径24用于制备哌啶，例如制备中间体140n-乙基-n-[2-(哌啶-4-基)丙烷-2-基]乙酰胺盐酸盐的典型程序在氮气下将中间体1394-(2-氨基丙烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.24mmol)、中间体20乙醛(163mg,3.71mmol)、三乙胺(0.52ml,3.71mmol)和氯化锌(0.06ml,0.06mmol)溶解在甲醇(10ml)中并且将其在50℃-60℃下搅拌16h。在16h后在0℃-10℃下分批添加nacnbh3(233mg,3.74mmol)并且将所得混合物在50℃-60℃下搅拌6h。使反应混合物在h2o(40ml)与etoac(25ml)之间分配并且用etoac(2x25ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，dcm中的0％至4％meoh)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-[2-(乙基氨基)丙烷-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,54％)。lcms(方法f)：m/z271(m+h)+(es+)，在1.71min时，uv活性。在氮气下将4-[2-(乙基氨基)丙烷-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.66mmol)和三乙胺(0.27ml,19.9mmol)溶解在干燥的dcm(5.0ml)中。在0℃下添加乙酰氯(78.0mg,0.99mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌30min。然后使反应混合物在饱和nahco3水溶液(20ml)与etoac(15ml)之间分配并且用etoac(2x25ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，己烷中的0％至65％etoac)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-{2-[乙酰基(乙基)氨基]丙烷-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg,77％)。lcms(方法i)：m/z257(m+h-56)+(es+)，在4.75min时，uv活性。在氮气下将4-{2-[乙酰基(乙基)氨基]丙烷-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg,0.51mmol)和1,4-二噁烷(5ml)中的4mhcl溶解在1,4-二噁烷(5ml)中并且在室温下将其一起搅拌3h。将反应混合物倒入到甲苯中并且然后用乙醚(2x5ml)研磨并且真空浓缩，以得到呈固体状的中间体140n-乙基-n-[2-(哌啶-4-基)丙烷-2-基]乙酰胺盐酸盐(110mg,95％)。标题化合物的数据是在表2中。路径25用于制备哌啶，例如制备中间体1444-[1-(1h-噁唑-1-基)乙基]哌啶三氟乙酸盐的典型程序将中间体1414-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,8.73mmol)和et3n(3.64ml,26.3mmol)溶解在二氯甲烷(20.0ml)中并且使其冷却至0℃。逐滴添加中间体142甲磺酰氯(0.82ml,10.4mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物用水(100ml)稀释并且用dcm(2x30ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且真空浓缩，以得到呈油状的粗的4-{1-[(甲磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,75％)。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤中。lcms(方法i)：m/z252(m+h-56)+(es+)，在4.51min时，uv活性。将中间体1431h-吡唑(887mg,13.03mmol)溶解在dmf(15.0ml)中并且使其冷却至0℃。添加矿物油中的60％氢化钠悬浮液(281mg,7.0mmol)并且将混合物在0℃下搅拌1h。在完成1h之后，在0℃下逐滴添加dmf(1.0ml)中的4-{1-[(甲磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,6.51mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(100ml)稀释并且用dcm(2x30ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并真空浓缩，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，己烷中的0％至30％etoac)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg,24％)。lcms(方法i)：m/z280(m+h)+(es+)，在4.51min时，uv活性。将4-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg,1.54mmol)溶解在二氯甲烷(8.0ml)中并且使其冷却0℃。添加tfa(4.0ml)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物真空浓缩，以得到呈胶状的粗的中间体1444-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶三氟乙酸盐(450mg,100％)，其无需进一步纯化即使用。标题化合物的数据是在表2中。路径26用于制备哌啶，例如制备中间体1474-(1-苯基乙氧基)哌啶盐酸盐的典型程序将中间体1454-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(543mg,2.69mmol)溶解在dmf(10ml)中，在氮气下在0℃下分批添加矿物油中的60％氢化钠悬浮液(183mg,4.58mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。在1h后，逐滴添加中间体146(1-溴乙基)苯(500mg,2.69mmol)并且将所得混合物在90℃下搅拌16h。使反应混合物在h2o(50ml)与etoac(25ml)之间分配并且用etoac(2x25ml)进一步萃取水层。将有机层合并，干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，己烷中的0％至15％etoac)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(161mg,20％)。lcms(方法f)：m/z306(m+h)+(es+)，在2.79min时，uv活性。在0℃下将4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg,5.27mmol)溶解在1,4-二噁烷(5ml)中的4mhcl中并且在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且用乙醚(3x10ml)研磨残余物，以得到呈固体状的中间体1474-(1-苯基乙氧基)哌啶盐酸盐(100mg,89％)。标题化合物的数据是在表2中。路径27用于制备哌啶，例如制备中间体1504-(苄基硫烷基)哌啶盐酸盐的典型程序将中间体149苯基甲硫醇(9.6ml,81.8mmol)溶解在dmf(80ml)中，在氮气下在0℃下分批添加矿物油中的60％氢化钠悬浮液(3.27g,81.8mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌30min。在30min之后，逐滴添加中间体1484-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.4g,20.4mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌16h。使反应混合物在h2o(150ml)与etoac(50ml)之间分配并且用etoac(2x50ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)并将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过柱色谱法(正相二氧化硅，己烷中的0％至12％etoac)纯化所述粗产物，以得到呈胶状的4-(苄基硫烷基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.59g,25％)。lcms(方法f)：m/z252(m+h-56)+(es+)，在2.73min时，uv活性。在0℃下将4-(苄基硫烷基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g,3.25mmol)溶解在1,4-二噁烷(10ml)中的4mhcl中并且在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且用乙醚(3x10ml)研磨残余物，以得到呈固体状的中间体1504-(苄基硫烷基)哌啶盐酸盐(750mg,95％)。标题化合物的数据是在表2中。路径28用于制备中间体1526-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯的程序在0℃下将中间体1516-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(120mg,0.533mmol)溶解在dcm(2.0ml)中，并且添加tfa(1.0ml)。使反应混合物升温至室温并且搅拌2小时，然后真空浓缩。通过从乙醚(3x10ml)中共蒸发来干燥残余物，以得到呈胶状的2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮三氟乙酸盐(120mg,100％)。lcms(方法i)：m/z125(m+h)+(es+)，在0.60min时，uv活性。将2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮三氟乙酸盐(60mg,0.251mmol)溶解在dcm(5ml)中并且在0℃下添加三乙胺(0.2ml,1.25mmol)。在0℃下添加中间体40氯甲酸甲酯(94.4mg,0.37mmol)并且使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将混合物真空浓缩并且使残余物在h2o(25ml)与etoac(25ml)之间分配。用etoac(2×10ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除，以得到呈油状的中间体1526-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(30mg,34％)。标题化合物的数据是在表2中。实施例的一般合成程序路径a用于经由还原性胺化制备哌啶，例如制备实施例2-22-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序将中间体2n-乙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(150mg,0.9mmol)、中间体42-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(170mg,0.9mmol)、et3n(0.24ml,1.9mmol)和zncl2(6mg)溶解在meoh(10ml)中并且将反应混合物在60℃下搅拌8h。然后使混合物冷却至0℃并且分批添加nabh3cn(72mg,1.2mmol)，之后将混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除，并且使残余物在h2o(100ml)与etoac(80ml)之间分配。用etoac(2×80ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机相干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过制备型hplc[反相(x-bridgec-18,150×19mm,5μm,15ml/min，梯度25％至100％(在20min内)、100％(在3min内)、然后30％(在2min内)、0.1％nh3于mecn/水中的溶液]纯化残余物，以得到呈胶状的实施例2-2异构体12-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(30mg,9％)和呈胶状的实施例2-2异构体22-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(25mg,7％)。实施例2-2异构体2的数据是在表3中。路径b用于经由三乙酰氧基硼氢化钠还原性胺化制备哌啶，例如制备实施例2-122-(4-{[乙酰基(环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序在rt下将中间体42-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(99mg,0.5mmol)和中间体35n-环丙基-n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺盐酸盐(116mg,0.5mmol)溶解在dcm(10ml)中并且添加et3n(0.35ml,2.5mmol)。将混合物搅拌30min，之后添加acoh(0.29ml,5.0mmol)。将混合物搅拌3h，然后添加stab(265mg,1.3mmol)并且将混合物在rt下搅拌过夜。通过添加饱和nahco3水溶液(20ml)来淬灭反应混合物，并且添加固体na2co3，以确保水层是碱性的。用dcm(4x20ml)萃取所得混合物，并且将有机层合并，干燥(mgso4)，过滤并且将溶剂真空去除。通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱kp-sil10g,40-63μm,20ml/min，梯度dcm中的0％至10％meoh])纯化残余物，以得到非对映体的不可分离混合物。通过制备型反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用30％至60％mecn/溶剂b在14.4min内以30ml/min洗脱[其中溶剂b是h2o中的0.2％(28％nh3/h2o)]并且通过在205nm下监测来收集级分)来纯化此混合物，以得到呈固体状的实施例2-12异构体12-(4-{[乙酰基(环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(42mg,22％)和呈固体状的实施例2-12异构体22-(4-{[乙酰基(环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(36mg,19％)。实施例2-12异构体2的数据是在表3中。路径c用于经由使用受保护的酮制备哌啶，例如制备实施例2-232-(4-{乙酰基[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序将中间体571,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.0g,6.99mmol)溶解在甲醇(20ml)中并且添加中间体42-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.38g,6.99mmol)、三乙胺(2.9ml,20.9mmol)和zncl2(95mg,0.70mmol)，并且然后将反应混合物在65℃下搅拌8h。分批添加nabh3cn(1.32g,20.9mmol)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(120ml)与etoac(100ml)之间分配。用etoac(2x100ml)进一步萃取水层，将有机层合并，干燥(na2so4)，并且将溶剂真空去除。通过用庚烷研磨并且倾析掉溶剂来纯化残余物，以得到呈胶状的2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]庚-8-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.80g,79％)。lcms(方法i)：m/z325(m+h)+(es+)，在3.54min和3.69min时，uv活性。将2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]庚-8-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.80g,5.55mmol)溶解在乙醇(20ml)中并且添加1,4-二噁烷(30ml)中的4.0mhcl。将所得反应混合物在70℃下搅拌18h，并且然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(100ml)与etoac(80ml)之间分配。用etoac(2×80ml)进一步萃取水层并且将合并的有机层干燥(na2so4)。将溶剂真空去除并且用戊烷研磨残余物，以得到呈胶状的2-(4-氧代哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.20g,77％)。lcms(方法i)：m/z281(m+h)+(es+)，在3.30min和3.41min时，uv活性。将中间体581-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(72mg,0.72mmol)、2-(4-氧代哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(200mg,0.71mmol)、三乙胺(0.4ml,2.85mmol)和zncl2(9mg,0.07mmol)溶解在meoh(10ml)中并且将反应混合物在65℃下搅拌8h。使混合物冷却至0℃并且分批添加nabh3cn(134mg,2.14mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌17h。将溶剂真空去除并且使残余物在h2o(80ml)与etoac(60ml)之间分配。用etoac(2×60ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除。通过用戊烷(3x1ml)研磨来纯化残余物，以得到呈胶状的2-(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(210mg,81％)。lcms(方法i)：m/z366(m+h)+(es+)，在3.63min和3.81min时，uv活性。将2-(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(200mg,0.55mmol)溶解在dcm(10ml)中，添加三乙胺(0.2ml,1.64mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌20min。分批添加乙酰氯(0.06ml,0.82mmol)并且将所得反应混合物在25℃下搅拌2h。将溶剂真空去除，使残余物在h2o(80ml)与etoac(60ml)之间分配并且用etoac(2×60ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，将溶剂真空去除，并且通过制备型hplc[反相(x-bridgec18,250×19mm,5μm,15ml/min，梯度5％至30％(在36min内)、30％(在9min内)、100％(在5min内)、然后5％(在5min内)，流动相(a)5mm碳酸氢铵+水中的0.1％氨以及(b)100％乙腈]纯化残余物，以得到呈液体状的实施例2-23异构体12-(4-{乙酰基[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(47mg,21％)和呈液体状的实施例2-23异构体22-(4-{乙酰基[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(45mg,20％)。实施例2-23异构体2的数据是在表3中。路径d用于经由在氨基甲酸4-硝基苯酯上的亲核置换制备哌啶，例如制备实施例2-382-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸(1,1-2h2)乙酯的典型程序在氮气气氛下将中间体114n-乙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺(1.70g,10mmol)和中间体32-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.25g,10mmol)混合在dmf(40ml)中。添加acoh(0.86ml,15mmol)和stab(4.24g,20mmol)并且将所得混合物在rt下搅拌6d。将混合物浓缩以去除dmf并且用甲苯处理残余物并浓缩以去除acoh。将残余物溶解在meoh中并浓缩到快速二氧化硅(15ml)上。通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱kp-sil100g,40-63μm,40ml/min，在15cv内梯度为dcm中的0％至10％溶剂a，其中溶剂a是meoh中的10％{meoh中的7mnh3}])纯化所得粉末，以得到呈胶状的2-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.92g,77％)。lcms(方法d)：m/z380(m+h)+(es+)，在2.11min时，uv活性。在氮气气氛下将2-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.80g,7.38mmol)溶解在dcm(50ml)和tfa(50ml)的混合物中并且在rt下搅拌3.5h。将混合物用甲苯稀释并浓缩。将油状残余物用甲苯稀释并浓缩，以得到呈胶状的n-[1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-基]-n-乙基乙酰胺三氟乙酸盐(5.73g，假定为100％)。lcms(方法d)：m/z280(m+h)+(es+)，在1.67min和1.79min时，弱uv活性。在氮气气氛下将n-[1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-基]-n-乙基乙酰胺三氟乙酸盐(5.73g，假定为7.38mmol)溶解在dcm(140ml)中。添加et3n(5.1ml,36.6mmol)和中间体115氯甲酸4-硝基苯酯(1.78g,8.83mmol)并且将所得混合物搅拌过夜。添加更多的et3n(2ml,14.3mmol)和中间体115氯甲酸4-硝基苯酯(0.74g,3.67mmol)并且将混合物在rt下再搅拌3d。将反应混合物浓缩到快速二氧化硅(15ml)上并且通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱kp-sil100g,40-63μm,40ml/min，在10cv内梯度为dcm中的0％至5％溶剂a，其中溶剂a是meoh中的10％{meoh中的7mnh3}])纯化所得粉末，以得到一种油状物，通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱kp-sil100g,40-63μm,40ml/min，在5cv内无梯度的dcm中的5％etoac、然后在5cv内无梯度的dcm中的5％溶剂a，其中溶剂a是meoh中的10％{meoh中的7mnh3}])进一步纯化所述油状物以得到一种油状物(6.85g)。将所述油状物溶解在dcm中，用h2o(x2)稀释，通过穿过相分离柱来干燥并且将其浓缩，以得到呈泡沫状的2-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸4-硝基苯酯(2.41g,73％)。lcms(方法c)：m/z255(m+h)+(es+)，在1.32min时，uv活性。在氮气气氛下将中间体116(1,1-2h2)-乙醇(0.42ml,7.19mmol)溶解在thf(18ml)中并且用矿物油中的60％氢化钠悬浮液(0.29g,7.25mmol)处理。将混合物在rt下搅拌1h，然后添加2-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸4-硝基苯酯(0.800g,1.80mmol)并且将所得混合物在rt下搅拌4d。将反应混合物浓缩，以去除thf，然后用h2o稀释残余物并用etoac(x2)萃取。使组合的有机相穿过相分离器柱并且将其浓缩到快速二氧化硅(10ml)上。通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱kp-sil50g,40-63μm,40ml/min，在5cv内无梯度的dcm中的20％etoac、在1cv内梯度为dcm中的20％etoac至dcm中的10％溶剂a、在10cv内无梯度的dcm中的10％溶剂a，其中溶剂a是meoh中的10％{meoh中的7mnh3}])纯化所得粉末，以得到非对映体的不可分离混合物(0.359g,56％)。通过制备型反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用30％至50％mecn/溶剂b在14.4min内以20ml/min洗脱[其中溶剂b是h2o中的0.2％(28％nh3/h2o)]并且通过在205nm下监测来收集级分)来纯化此混合物，以得到呈胶状的实施例2-38异构体12-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸(1,1-2h2)-乙酯(140mg,22％)和呈胶状的实施例2-38异构体22-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸(1,1-2h2)-乙酯(129mg,20％)。实施例2-38异构体2的数据是在表3中。路径e用于制备其中超过两种异构体的混合物通过使用反相色谱法接着使用手性色谱法分离的哌啶，例如制备实施例2-632-(4-{1-[乙酰基(乙基)氨基]丙基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序将中间体138n-乙基-n-[1-(哌啶-4-基)丙基]乙酰胺三氟乙酸酯(250mg,1.18mmol)、中间体42-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(232mg,1.18mmol)、et3n(0.821ml,5.89mmol)、zncl2(0.3ml)和meoh(5ml)装入到小瓶中。将所得混合物在60℃下加热4h，然后冷却至0℃。在0℃下添加nacnbh3(222mg,3.53mmol)并且使混合物升温至室温并搅拌16h。将混合物真空浓缩并且使残余物在h2o(50ml)与etoac(50ml)之间分配。用etoac(2×60ml)进一步萃取水层，并且将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂真空去除，以得到粗产物，通过制备型hplc[反相hplc(x-bridge,250×19mm,5μm,15ml/min，梯度48％(在60min内)、100％(在2min内)然后48％(在3min内)，(a)水中的10mm碳酸氢铵+水中的0.1％nh3，(b)50:50(mecn:meoh)]纯化所述粗产物，以得到两种异构体—异构体1和异构体2。进而溶解两种异构体并且通过手性制备型hplc[chiralcelox-h250x4.6mm,5μm{ipa:meoh(50:50)中的0.3％dea}进一步纯化，以得到呈胶状的实施例2-63异构体1a2-{4-[(2-羟基乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(13mg,3％)、呈胶状的实施例2-63异构体1b2-{4-[(2-羟基乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(10mg,2％)、呈胶状的实施例2-63异构体2a2-{4-[(2-羟基乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(11mg,2％)以及呈胶状的实施例2-63异构体2b2-{4-[(2-羟基乙基)(苯基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(10mg,2％)。实施例2-63异构体2b的数据是在表3中。路径f用于制备其中超过两种异构体的混合物通过使用反相色谱法接着使用手性色谱法分离的哌啶，例如制备实施例2-652-{4-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序将中间体1444-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶三氟乙酸盐(430mg,2.40mmol)和et3n(1.6ml,12.0mmol)溶解在甲醇(10ml)中。添加中间体42-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(473mg,2.40mmol)和zncl2(0.12ml,0.12mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至0℃并且添加nacnbh3(452mg,7.21mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，用水(30ml)稀释并且用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并且真空浓缩。通过制备型hplc[x-bridgec18(250x19mm)5μm,12ml/min，梯度为30％至100％(在120min内)然后100％(5min)[水/mecn:meoh(50:50)中的5mm碳酸氢铵]纯化粗产物，以得到两种异构体—异构体1和异构体2。通过手性sfc[手性celox-h(250x4.6mm)5μm，共溶剂：ipa:meoh(50:50)中的0.3％dea中的15％进一步纯化异构体1，以得到实施例2-65异构体1a2-{4-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(17mg,28％)和实施例2-65异构体1b2-{4-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(25mg,42％)。实施例2-65异构体1a的数据是在表3中。通过手性sfc[手性pakadh(250x4.6mm)5μm，共溶剂：meoh中的0.3％dea中的35％进一步纯化异构体2，以得到实施例2-65异构体2a2-{4-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(19mg,32％)和实施例2-65异构体2b2-{4-[1-(1h-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(21mg,35％)。实施例2-65异构体2a的数据是在表3中。路径g用于制备其中两种对映体的混合物通过使用反相色谱法接着使用手性色谱法分离的含有2-氮杂螺[3.4]辛烷环系统的哌啶，例如制备实施例3-26-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯的典型程序将中间体2n-乙基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(150mg,0.818mmol)、中间体1526-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(139mg,0.818mmol)、三乙胺(0.342ml,2.45mmol)和zncl2(9mg,0.2mmol)溶解在meoh(100ml)中并且将混合物在60℃下搅拌8h。然后使混合物冷却至0℃-5℃并且分批添加nabh3cn(154mg,2.45mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌17h，然后真空除去溶剂。使所述残余物在h2o(100ml)与etoac(100ml)之间分配并且用etoac(2×50ml)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)并且真空去除溶剂。通过制备型hplc[反相(phenylhexyl,250×19mm,5μm,14ml/min，梯度为35％(在9min内)、100％(在2min内)、然后35％(在2min内)，a：水中的0.1％氨，b：100％mecn]纯化残余物，以得到呈胶状的6-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(65mg,22％)。通过制备型手性hplc(chiralpakad-h250x4.6mm,5μm,共溶剂为meoh中的0.3％二乙胺)进一步此产物，以得到呈胶状的实施例3-2异构体16-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(27mg,9％)和呈胶状的实施例3-2异构体26-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(31mg,11％)。实施例3-2异构体2的数据是在表3中。表2起始材料和中间体的表征数据和商业来源生物活性实施例a磷酸-erk1/2测定使用alphascreensurefire磷酸-erk1/2测定(crouch&osmond,comb.chem.highthroughputscreen,2008)进行功能性测定.erk1/2磷酸化是gq/11和gi/o蛋白质偶联受体活化的下游结果，使得其高度适用于评定m1、m3(gq/11偶联)和m2、m4受体(gi/o偶联)，而非使用不同受体亚型的不同测定格式。将稳定表达毒蕈碱m1、m2、m3或m4受体的cho细胞平铺到(25k/孔)mem-α+10％透析的fbs中的96-孔组织培养板上。一旦附着，就将细胞血清饥饿处理过夜。通过将5μl激动剂添加到细胞中5min(37℃)来进行激动剂刺激。去除培养基并添加50μl裂解缓冲液。在15min之后，将4μl样品转移至384孔板中并且添加7μl检测混合物。在轻微搅动下在黑暗中将板孵育2h并且然后在pherastar板读取器上读取。由每种受体亚型的所得数据计算pec50和emax数。结果列出在以下表4中。对于含有6-氮杂螺[3.4]辛烷环系统的每种实施例，存在两种非对映体，所述非对映体除非另外说明否则是已分离的并且基于其分析性lcms保留时间而分配(异构体1、异构体2)。在大部分实施例中，异构体1是无活性的。在进一步存在(手性)异构体的情况下，这些有时被分离并基于其手性分离保留时间而分配(异构体1a、异构体1b)。对于含有2-氮杂螺[3.4]辛烷环系统的每种样品，存在两种对映体，所述对映体除非另外说明否则是已分离的并且基于其手性分离保留时间而分配(异构体1、异构体2)。活性异构体的分析数据报告在表3中。表4中包括几种弱活性化合物的数据，以突出绝对立体化学的偏好。实施例b在大鼠中新型测试化合物和呫诺美林对d-苯丙胺诱导的活动过度的作用研究的目标在于在大鼠中评价新型测试化合物对d-苯丙胺诱导的活动过度的作用.精神分裂症是一种不能被单个实验程序完全表现的复杂多因素疾病。在大鼠中通过抑制由d-苯丙胺引发的活动过度(或快速移动)来评定抗精神病样行为。此程序对临床上相关的多巴胺受体拮抗剂敏感并且因此被认为适用于比较影响多巴胺能信号传导的毒蕈碱激动剂。将先前观察到显著减少d-苯丙胺诱导的活动过度的剂量的呫诺美林用作阳性对照。统计分析通常涉及在以处理、天数和框架作为因素并且以在处理之前的30分钟期间的活动作为协变量的情况下方差或稳定回归的三向分析。p值<0.05被认为是统计上显著的并且因此在所有后续图中有所标记。实施例2-1异构体2的数据示出在图1中。实施例c药物制剂(i)片剂制剂通过将50mg的化合物与197mg的作为稀释剂的乳糖(bp)以及3mg的作为润滑剂的硬脂酸镁相混合，并且以已知的方式压缩以形成片剂来制备含有式(1)或式(1a)化合物的片剂组合物。(ii)胶囊制剂通过将100mg的式(1)或式(1a)化合物与100mg的乳糖以及任选地1重量％的硬脂酸镁混合并且将所得到的混合物装到标准的不透明的硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。等效方案以上实施例是出于说明本发明的目的而呈现，并且不应解释为对本发明的范围施加任何限制。将易于显而易见的是，可对以上描述的和实施例中说明的本发明的具体实施方案做出许多修改和改变，而不脱离本发明的原理。所有此类修改和变更旨在由本申请所涵盖。当前第1页12当前第1页12