一种磷酸西格列汀中间体的合成方法与流程

本发明涉及一种磷酸西格列汀中间体（(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮）的合成方法，属有机合成技术领域。

背景技术：

(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮，CAS No.:764667-65-4，分子结构：

它是合成磷酸西格列汀的重要中间体，磷酸西格列汀是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。目前有文献报道其制备方法，具体如下：

文献WO2011025932报道的合成方法分两步：

（一）、以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、特戊酰氯为原料合成5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮；

（二）、再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸加入前一步反应体系中合成(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮；

该方法反应的产物杂质较多，导致第二步反应后期不易析晶，容易出现无法析晶现象，产品纯度不高，需要精制，从而导致总体收率偏低，且特戊酰氯成本较高，溶剂N,N-二甲基乙酰胺不易回收，后期废固废水量较大，处理成本也偏高，也不利于环保。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本更低的(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的合成方法。

本发明的目的是这样实现的，一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，所述方法是以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸为起始原料，经过缩合、开环反应制得。

所述方法包括如下工艺步骤：

步骤一、缩合

将2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。

2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.5：0.1～0.3：1.2～1.5。

所述有机溶剂A是乙腈、丙酮、中的一种。

其反应式为：

步骤二、开环

再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸重量6倍体积的5%的碳酸氢钠水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用0.5倍体积的混合溶剂（有机溶剂A：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品。

3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐、三氟乙酸相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸的摩尔比为1:0.4。

其反应式为：

与现有技术相比，本发明的优点在于：

本发明的合成方法，操作简便，成本较低，产品纯度较高，第一步使用乙酰氯成本相对特戊酰氯较低，有机溶剂易回收，废水，废固较少，第二步的反滴加有利于晶体较易析出且收率与纯度较高，本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，节约成本，适用于工业化生产，最终所得(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮含量大于99%，收率大于92%。

附图说明

图1 为本发明磷酸西格列汀中间体的合成方法的第一步反应流程图；

图2 为本发明磷酸西格列汀中间体的合成方法的第二步反应流程图。

具体实施方式

以下实施例结合工艺流程图对本发明的方法进行进一步的阐述。

实施例1

步骤一、缩合

将2,4,5-三氟苯乙酸3kg、麦氏酸2.5kg、N,N-二异丙基乙胺4.18kg、DMAP 0.154kg加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯1.5kg，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。

步骤二、开环

将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.93kg，液相纯度99.2%，收率92.6%。

实施例2

步骤一、缩合

同实施例1。

步骤二、开环

将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.96kg，液相纯度99.3%，收率93.2%。

实施例3

步骤一、缩合

同实施例1。

步骤二、开环

将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.89kg，液相纯度99.5%，收率92.1%。

对比例1

步骤一、缩合

将2,4,5-三氟苯乙酸3kg、麦氏酸2.5kg、N,N-二异丙基乙胺4.18kg、DMAP 0.154kg加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加特戊酰氯（等摩尔数）2.3kg，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。

步骤二、开环

同实施例1

得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.0kg，液相纯度98%，收率78.2%。

对比例2

步骤一、缩合

同实施例1

步骤二、开环

将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将18L含5%碳酸氢钠的水溶液滴加至反应液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.2kg，液相纯度98.4%，收率81%。