一种磷酸西格列汀中间体的合成方法与流程

文档序号:12639125阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种磷酸西格列汀中间体的合成方法,其特征在于:所述磷酸西格列汀中间体为(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-,三氟苯基)丁-2-酮;所述方法包括如下工艺步骤:

步骤一、缩合

以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯为原料合成5 -羟基- [(2,4,5-三氟苯基)-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮,不出料直接用于下一步反应;

步骤二、开环

再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中,控温30~40℃,开始滴加三氟乙酸,滴毕后升温至55~60℃,保温反应,然后将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中,控温10~15℃,滴毕后降温至0~5℃,保温,保温结束后抽滤,并用混合溶剂漂洗滤饼,滤饼送至减压烘箱干燥,得产品;

所述混合溶剂由有机溶剂A与水混合而成;

所述有机溶剂A是乙腈、丙酮中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法,其特征在于:所述步骤一中,2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯的摩尔比为1:1.2~1.4:2~2.5:0.1~0.3:1.2~1.5。

3.根据权利要求1或2所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法,其特征在于:步骤一、缩合过程是:

将2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP加入到有机溶剂A中,氮气保护,降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯,约2h滴毕,滴毕后升温至0℃保温反应5h,然后升温至30~40℃,得到含有5 -羟基- [(2,4,5-三氟苯基)-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液,不出料直接用下一步反应;

步骤二、开环过程是:

再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中,控温30~40℃搅拌0.5h后,开始滴加三氟乙酸,约1h滴毕,滴毕后升温至55~60℃,保温反应6~8h,保温结束后,将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中,滴毕后降温至0~5℃,保温2~3h,保温结束后抽滤,并用0.5倍体积的混合溶剂漂洗滤饼,滤饼送至减压烘箱干燥,干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品。

4.根据权利要求3所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法,其特征在于:是将反应液滴加至装有相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸重量6倍体积的5%的碳酸氢钠水溶液中,控温10~15℃,2.5~3.5个小时滴完,滴毕后降温至0~5℃,保温2~3h。

5.根据权利要求3所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法,其特征在于:所述减压烘箱干燥过程中,控制温度50~55℃,真空度≥0.085MPa。

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