本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种一锅串联反应合成色胺酮类生物碱的方法。
背景技术：
色胺酮作为一种重要的含有喹唑啉酮结构单元的四环化合物，不仅广泛存在于具有重要生理活性的天然生物碱中，而且在抗肿瘤、抗菌及抗寄生虫等方面表现出强大的活性，近年来引起了有机及药物化学家越来越多的关注和研究。文献中色胺酮类生物碱大都是以靛红、靛红酸酐和邻氨基苯甲酸等为起始原料，以三氯氧磷或二氯亚砜为反应试剂，经过多步反应而制得的。这些文献方法具有起始原料种类少、底物适用范围窄、反应条件苛刻、使用对水敏感的强酸性试剂等缺点，这在很大程度上限制了该类合成方法的应用范围。鉴于色胺酮类生物碱的重要性以及现有合成方法的不足，发展简捷、高效的此类化合物的合成方法十分必要。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种一锅串联反应合成色胺酮类生物碱的方法，该方法具有起始原料简单易得、反应条件温和和操作简单等优点。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一锅串联反应合成色胺酮类生物碱的方法，其特征在于具体步骤为：(1)将邻溴苯乙酮类化合物1、二甲基亚砜和碘单质置于反应容器中，于110℃加热搅拌反应；(2)冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺类化合物2、铜盐和碱，于室温搅拌反应，之后升温至100℃搅拌反应至TLC跟踪监测反应完全，最终制得色胺酮类生物碱3，制备过程中的反应方程式为：
其中R1为氢、甲基、甲氧基、氟或氯，R2为氢、甲基、甲氧基或氯。
进一步优选，所述的铜盐为CuI、CuCl或CuBr。
进一步优选，所述的碱为K2CO3、K3PO4或Cs2CO3。
进一步优选，所述的邻氨基苯甲酰胺类化合物、邻溴苯乙酮类化合物、铜盐、碘和碱的投料摩尔比为1.0:1.0-1.5:0.1-0.2:1.0-1.5:3.0-4.0。
本发明克服了目前该类化合物合成方法中原料种类少、底物适用范围窄、反应条件苛刻、使用对水敏感的强酸性试剂等缺点，是一种一锅串联合成色胺酮类生物碱的高效方法，该合成方法具有起始原料简单易得、反应条件温和和操作简单等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应瓶中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)分离得黄色固体色胺酮3a(70mg,71％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.82(dt,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ117.9,121.9,123.7,125.4,127.2,127.5,130.2,130.7,135.1,138.2,144.3,146.3,146.5,158.0,182.5.MS(ESI)m/z 249[M+H]+。
实施例2
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuI(15.2mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h，最终制得色胺酮3a(60mg,60％)。
实施例3
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuCl(7.9mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h，最终制得色胺酮3a(62mg,63％)。
实施例4
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K3PO4(340mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h，最终制得色胺酮3a(63mg,64％)。
实施例5
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和Cs2CO3(520mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h，最终制得色胺酮3a(44mg,44％)。
实施例6
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(5.8mg,0.04mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h，最终制得色胺酮3a(51mg,51％)。
实施例7
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(166mg,1.2mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h，最终制得色胺酮3a(59mg,59％)。
实施例8
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(79.4mg,0.4mmol)，二甲基亚砜(3mL)和碘单质(101mg,0.4mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h，最终制得色胺酮3a(50mg,50％)。
实施例9
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入1b(127.8mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)分离得9-甲基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3b(61mg,58％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.49(s,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.63(m,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.40(s,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ23.0,118.5,119.8,123.7,125.3,127.5,128.0,130.1,130.6,135.1,144.9,146.68,146.72,150.8,158.2,182.0.HRMS(ESI)calcd for C16H10N2O2Na[M+Na]+285.0634,found 285.0654。
实施例10
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入1c(137.4mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)分离得8-甲氧基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3c(46mg,41％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.91(s,3H),7.32(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),7.85(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ56.0,108.4,119.1,123.0,123.9,125.0,127.4,130.2,130.7,134.9,140.4,144.8,146.6,157.7,158.7,182.7.MS(ESI)m/z279[M+H]+。
实施例11
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入1d(130.2mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,v/v)分离得9-氟吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3d(45mg,42％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.05(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.81(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.86-7.90(m,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.37(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ106.7(d,J＝28.5Hz,1C),114.7(d,J＝24.0Hz,1C),118.5,123.5,127.7,127.8(d,J＝10.8Hz,1C),130.5,130.8,135.4,144.4,146.5,148.1(d,J＝13.1Hz,1C),158.0,168.5(d,J＝260.3Hz,1C),180.8.HRMS(ESI)calcd for C15H7FN2O2Na[M+Na]+289.0384,found 289.0388。
实施例12
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入1e(140.1mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入邻氨基苯甲酰胺2a(54.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)分离得9-氯吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3e(60mg,53％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.78-7.83(m,2H),7.97-7.99(m,1H),8.38(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.63(d,J＝1.6Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ118.6,120.3,123.5,126.3,127.67,127.71,130.5,130.9,135.4,144.2,144.7,146.5,146.8,158.0,181.2.MS(ESI)m/z 283[M+H]+。
实施例13
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119.4mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入2b(60.1mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)分离得2-甲基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3f(79mg,75％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.55(s,3H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.77(dt,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.89-7.92(m,2H),8.21(d,J＝0.8Hz,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ21.7,118.0,122.1,123.5,125.3,127.1,127.3,130.6,136.4,138.1,141.3,143.7,144.6,146.3,158.1,182.6.MS(ESI)m/z 263[M+H]+。
实施例14
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入1b(127.8mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入2b(60.1mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,v/v)分离得2,9-二甲基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3g(75mg,68％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.55(s,3H),2.56(s,3H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.46(s,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ21.7,23.0,118.5,120.0,123.5,125.2,127.3,128.0,130.5,136.4,141.1,144.3,144.6,146.7,150.7,158.2,182.0.HRMS(ESI)calcd for C17H12N2O2Na[M+Na]+299.0791,found 299.0789。
实施例15
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入1d(130.2mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入2b(60.1mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,v/v)分离得9-氟-2-甲基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3h(49mg,44％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.57(s,3H),7.41(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.69(d,J＝1.6Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ21.7,106.6(d,J＝28.4Hz,1C),114.6(d,J＝24.0Hz,1C),118.6(d,J＝2.3Hz,1C),123.2,127.5,127.7(d,J＝11.0Hz,1C),130.7,136.7,141.5,143.8,144.4,148.0(d,J＝14.3Hz,1C),158.0,168.4(d,J＝259.2Hz,1C),180.8.HRMS(ESI)calcd for C16H9FN2O2Na[M+Na]+303.0540,found 303.0537。
实施例16
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入1e(140.1mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入2b(60.1mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)分离得9-氯-2-甲基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3i(72mg,61％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.57(s,3H),7.11(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.91-7.95(m,2H),8.22(s,1H),8.37(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ21.7,118.6,120.4,123.2,126.2,127.5,127.6,130.7,136.7,141.6,143.6,144.4,144.6,146.8,158.0,181.3.HRMS(ESI)calcd for C16H9ClN2O2Na[M+Na]+319.0245,found 319.0283。
实施例17
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119.4mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入2c(66.5mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,v/v)分离得2-甲氧基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3j(62mg,56％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,600MHz)δ3.99(s,3H),7.40-7.44(m,2H),7.77-7.80(m,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),8.63(d,J＝7.8Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ56.1,108.3,118.0,122.4,124.3,125.2,125.3,127.2,132.4,138.0,140.9,142.6,146.2,157.9,161.4,182.5.HRMS(ESI)calcd for C16H10N2O3Na[M+Na]+301.0584,found 301.0595。
实施例18
按实施例1所述的方法，在25mL的圆底烧瓶中依次加入邻溴苯乙酮1a(119.4mg,0.6mmol)、二甲基亚砜(3mL)和碘单质(152mg,0.6mmol)，于110℃加热搅拌反应3h，之后冷却至室温，加入2d(68.2mg,0.4mmol)、CuBr(11.5mg,0.08mmol)和K2CO3(221mg,1.6mmol)，于室温搅拌反应5h，之后于100℃加热搅拌反应3h。反应完成后，向反应容器中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,v/v)分离得3-氯吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮3k(61mg,54％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ118.0,121.8,122.2,125.6,127.5,128.8,130.1,130.7,138.5,141.5,145.3,146.2,147.7,157.5,182.2.HRMS(ESI)calcd for C15H7ClN2O2Na[M+Na]+305.0088,found 305.0094。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。