一种恩替卡韦中间体的晶型的制作方法

本发明属于药物化学领域，涉及恩替卡韦中间体，具体涉及恩替卡韦中间体ET-1的晶型。
背景技术：
：恩替卡韦(entecavir)是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒能力。2005年3月31日，百事美施贵宝公司宣布FDA已经批准了其开发的新药恩替卡韦用于治疗慢性乙肝，该药2005年4月8日在美国上市。ET-1是合成恩替卡韦的关键中间体，其结构如下：药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。因此，需要对ET-1的晶型进行研究，以开发出最稳定的晶型，从而有利于恩替卡韦的工业化生产。技术实现要素：本发明提供一种ET-1的新晶型，该晶型稳定性较好，有利于恩替卡韦的工业化生产。本发明另一方面，提供了该晶型的制备方法。本发明第三方法，提供了该晶型在制备恩替卡韦方面的应用。其X-射线粉末衍射图中在2，±0.2具有如下特征吸收峰：5.71、12.06、12.24、18.33、20.22、22.84、26.72、28.20。进一步说，其X-射线粉末衍射图中在2，±0.2具有如下特征吸收峰：：5.71、11.42、12.06、12.24、13.63、17.19、17.73、18.33、20.22、22.84、26.72、28.20。其X-射线粉末衍射图具有以下特征：表1：X-射线粉末衍射其X-射线粉末衍射图如图1所示。其差示扫描量热法测定该晶型，起始吸热温度约为187.0℃，吸热峰峰值约在188.8℃，如图2所示。值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2，可能会略有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的，均在本发明保护范围内。对于以上所述晶型的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5℃，或者相差大约小于等于4℃，或者相差大约小于等于3℃，或者相差大约小于等于2℃，因此所给出的数值不能视为绝对的，均在本发明保护范围内。本发明还提供了该晶型的制备方法：将ET-1粗品中加入乙腈及水，升温至回流，并保持至固体全溶，然后缓慢降温至30-35℃，保持1-2h使产品析出，然后于3-4h内降温至5～10℃，保持析晶1-2h后过滤，将滤饼于40～45℃减压烘干，得到白色固体。还可利用本发明所提供的该晶型的ET-1，按照201010181289.3的方法制备恩替卡韦。相关术语定义：术语“晶型”是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明获得的晶型是基本上纯净的，术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其他晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2，值均以度(°)为单位。本发明所述的ET-1可以按照已公开的专利或者文献中报道的方法进行制备，如按照201010181289.3的方法进行制备。本发明晶型在高温条件下，晶型没有变化，有关物质也没有明显增加，在长期试验中，晶型也没有变化，有关物质也没有明显增加。说明本发明晶型较为稳定，有利于恩替卡韦的工业化生产。附图说明图1：ET-1的X-射线粉末衍射图；图2：ET-1的差示扫描量热(DSC)图。具体实施例为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制性的实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。仪器参数除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。X-射线粉末衍射(XRPD)XRPD测试使用Panalytical(帕纳科)公司的XPERT-3型X射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述的参数进行XRPD测试：表2：XRPD扫描参数差示扫描量热法(DSC)DSC图谱在TAQ200差示扫描量热仪上采集，下表列出了试验参数：表3：DSC试验参数样品盘铝盘，压盖温度范围/℃RT-350℃扫描速率/(℃/min)10保护气体氮气实施例1ET-1晶型的制备：将100g粗品加入1L三口烧瓶中，再加入350ml乙腈及100ml水，升温至回流，并保持至固体全溶，然后缓慢降温至30-35℃，保持1-2h使产品析出，然后于3-4h内降温至5～10℃，保持析晶1-2h后过滤，将滤饼于40～45℃减压烘干，得到白色固体85.7g。实施例2稳定性实验(1)加速试验仪器：恒温恒湿培养箱条件：温度50℃±2℃，相对湿度RH75％±5％将实施例1中制备的ET-1晶型和无定型ET-1放入恒温恒湿培养箱中，分别于第1天、第2天、第5天、第10天取样测定样品的晶型和有关物质。由试验结果可知，本晶型在高温条件下，晶型没有变化，有关物质也没有明显增加，如下表：(2)长期试验仪器：恒温恒湿培养箱条件：温度25℃±2℃，相对湿度RH60％±5％将实施例1中制备的ET-1晶型放入恒温恒湿培养箱中，分别于第1个月、第3个月、第6个月取样测定样品的晶型和有关物质。由试验结果可知，本晶型在长期试验中，晶型没有变化，有关物质也没有明显增加，如下表：尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。当前第1页1 2 3