本发明涉及一种丁苯酞-替米沙坦杂合物，具体涉及一种光学活性的开环型丁苯酞-替米沙坦杂合物或其药学上可接受的盐或酯，它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在预防和治疗与神经炎症相关的疾病，包括缺血性脑卒中、阿尔兹海默病、脑外伤、帕金森病、多发性硬化症和抑郁症等方面的应用，属于药学
技术领域：
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背景技术：
：中枢神经系统(CNS)中的小胶质细胞在介导各种免疫相关功能疾病中起关键作用，其分为促炎型(M1经典型)以及抗炎型(M2另类活化型)。M1型小胶质细胞高表达氧化代谢产物(例如超氧化物和一氧化氮)及促炎症细胞因子(例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18)。这些物质可对神经元和胶质细胞产生细胞毒作用。M2型小胶质细胞分泌神经营养因子(例如Arginase1、CD206、IL-10、TGF-β1)，这些物质可调节免疫反应，促进组织功能修复和重塑。替米沙坦是新型非肽类血管紧张素II(AngⅡ)的AT1受体拮抗剂，可以竞争性阻断AngⅡ与AT1结合，从而拮抗AngⅡ引起的血管收缩、交感兴奋、醛固酮分泌增多等作用，因此可用于高血压的治疗。此外，有研究表明，替米沙坦可以抑制M1型小胶质细胞的生成，促进小胶质细胞向M2转型，能够有效的减轻神经炎症的发生，从而起到神经保护的作用。替米沙坦还有激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)，以及调控血糖、脂肪生成代谢和胰岛素敏感性相关基因表达与抑制炎症因子产生的作用，因此还可用于改善心脏重构和功能的治疗，对糖、脂代谢异常及糖尿病并发症也有一定的作用。丁苯酞(商品名为“恩必普”)是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的一类新药，于2004年11月批准上市用于轻、中度缺血性脑卒中的治疗。临床研究结果表明，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用，尤其是能够明显提高缺血小鼠脑内ATP和磷酸肌酸水平，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有一定的抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用(J.Neurol.Sci.,2007,260,106)。另有文献表明，丁基苯酞通过影响花生四烯酸(AA)代谢，选择性抑制AA及其代谢产物介导的多种病理生理过程，可以解除微血管痉挛，抑制血小板聚，抑制血栓烷A2的合成，清除自由基等，从而通过多途径，多环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程，保护神经元，修复神经功能(J.Cardiovasc.Pharmacol.,2004,43,876；ActaPharmacol.Sin.,1998,19,117)。研究表明，丁苯酞开环衍生物2-(α-羟正戊基)苯甲酸钾盐(PHPB)，是一种水溶性NBP前药，无论口服或静脉注射，在体内经酶或化学作用可迅速、完全地转变成NBP而发挥药效。前药PHPB静脉给药后，体内转化为NBP的药代动力学特征，及主要代谢产物和排泄途径均与直接静脉给予NBP的极为相似(PatentPCT/CN02/00320.2002)。且PHPB口服，体内转化为NBP的生物利用度较直接口服NBP提高近一倍，完全克服了NBP所存在的水溶性差的缺点。另外，药理研究发现PHPB可以显著改善缺血后的局部脑血流，抑制血小板过度聚集和血栓形成，并可以通过多种机制避免缺血再灌注造成的线粒体功能损伤，特别是保护线粒体能量代谢以及减少线粒体凋亡通路的激活，是一个具有良好开发前景的抗脑缺血药物(JPharmacolExpTher.,2006,317,973)。本发明依据前药拼合原理，设计合成了一种光学活性的丁苯酞开环型丁苯酞-替米沙坦杂合物。技术实现要素：目的：本发明提供一种光学活性的丁苯酞开环型丁苯酞-替米沙坦杂合物、其制备方法及医药用途。技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：药理实验证明，该类化合物具有降低LPS引起的原代小胶质细胞的促炎因子TNF-α的升高、抑制M1型促炎因子TNF-α和IL-1β和M2型抗炎因子CD206和YM1/2的升高的作用，此外该类化合物还能显著降低脑梗死面积、改善神经行为学、保护神经元。因此，它们可用于预防和治疗与神经炎症相关的疾病，这类疾病包括缺血性脑卒中、阿尔兹海默病、脑外伤、帕金森病、多发性硬化症和抑郁症等。本发明的化合物如通式I所示：其中：R代表氢原子H、C1-C10直链或支链烷基、(C1-C10直链或支链亚烷基)-Q，其中Q代表羟基或卤素；n代表1-20；X代表氧原子、氮原子或硫原子；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；手性中心*为S构型或R构型。进一步地，通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、N-甲基哌嗪基或N-羟乙基哌嗪基；X代表氧原子或氮原子；Y代表氧原子或氮原子；具体来说，通式I所示化合物优选自下列化合物：2-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}乙二醇替米沙坦酯(I1)4-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}丁二醇替米沙坦酯(I2)8-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺(I3)5-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}戊二醇替米沙坦酯(I4)6-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}己二醇替米沙坦酯(I5)8-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二醇替米沙坦酯(I6)6-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}己二胺替米沙坦酰胺(I7)4-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}丁二胺替米沙坦酰胺(I8)本发明优选化合物的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸的加合盐构成了本发明的完整部分；在可药用酸中有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。具体来说，通式I所示化合物的可药用酸的加合盐优选自下列化合物：8-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺盐酸盐(II)下面药理实验中化合物的代号等同于此处代号所对应的化合物。本发明的另一目的在于提供本发明通式I化合物的制备方法，其特征在于：(S)-或(R)-丁苯酞经皂化、酸化反应制得内酯开环物III，化合物III与酰氯类化合物(RCOCl)成酯得到酯类化合物IV，IV与不同碳链长度的二醇(或二胺等)进行缩合反应得到中间体V，中间体V再与替米沙坦进行缩合得到目标化合物I；或者替米沙坦先与不同碳链长度的二醇(或二胺等)进行缩合反应得到中间体VI，然后中间体VI再与酯类化合物IV进行缩合得到目标化合物I；合成路线如下：其中，R定义如前所述；由化合物III制备化合物IV的特征在于，溶剂选自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基甲胺；反应温度为-20℃至回流。由化合物IV制备化合物V的特征在于，溶剂选自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺；碱选自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基甲胺；反应温度为-20℃至回流。作为更优选，溶剂选择二氯甲烷，缩合剂选择1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，碱选择4-甲氨基吡啶，反应温度为室温。由化合物V制备化合物I的特征在于溶剂选自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺；碱选自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基甲胺；反应温度为-20℃至回流。作为更优选，溶剂选择二氯甲烷，缩合剂选择1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，碱选择4-甲氨基吡啶，反应温度为室温。由替米沙坦制备化合物VI的特征在于，溶剂选自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺；碱选自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基甲胺；反应温度为-20℃至回流。作为更优选，溶剂选择二氯甲烷，缩合剂选择1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，碱选择4-甲氨基吡啶，反应温度为室温。由化合物IV和化合物VI制备化合物I的特征在于溶剂选自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺；碱选自吡啶，4-甲氨基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基甲胺；反应温度为-20℃至回流。作为更优选，溶剂选择二氯甲烷，缩合剂选择1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，碱选择4-甲氨基吡啶，反应温度为室温。这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，如果需要可按常规分离技术分离成它们的异构体，并且根据需要将其转化为与可药用酸或碱的加成盐。本发明的另一目的在于提供本发明通式II化合物的制备方法，其特征在于：将化合物I3溶于溶剂中，加入氯化氢饱和的该溶液，搅拌，得到化合物II；合成路线如下：溶剂选自乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种；反应温度为-20℃至回流。由I制备II的特征，溶剂选择乙酸乙酯，反应温度为室温。本发明的进一步目的在于提供一种含有效量的通式I化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐及可药用的载体的药物组合物。本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备预防或治疗与神经炎症有关的疾病的药物中的应用，尤其可用于制备预防和治疗缺血性脑中风、阿尔兹海默病、脑外伤、帕金森病、多发性硬化和抑郁症等。本发明中，在给予哺乳动物通式I化合物及其药学上可接受的盐，以及这些化合物的溶剂化物(这里统称为“治疗药物”)时，可以单独使用，或者最好是按照规范的制药方法将其与适于药用的载体或稀释剂配合后使用。给药方式可以经各种途径，包括口服、非胃肠道给药或局部给药。这里所指的非胃肠道给药包括但并不限于静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和透皮给药。下面是本发明的代表化合物的部分药理试验及结果：1、体外抗炎药物筛选模型及Nrf2激活作用筛选模型1.1、体外炎症筛选模型：提取小鼠脑部原代小胶质细胞进行体外培养，1μM药物预给予3h，之后用100ng/ml的脂多糖(LPS)刺激5h，提取细胞培养上清，用ELISA的方法测定上清中TNF-α的表达量。从图1可以看出，I3可以显著地抑制LPS引起小鼠原代小胶质细胞产生的TNF-α的升高。1.2、Nrf2体外激活作用筛选模型：利用Neh2-Luciferase报告基因质粒转染BV2细胞6h，换有血清正常培养基培养24h，再用药物孵育24h，ReporterLysisBuffer处理细胞20min,将ReporterLysisBuffer加入96孔板，测定荧光素酶的活性。Nrf2的阳性药Oltipraz可以显著地促进Nrf2的激活，于此相比，1μM和10μM的I3，10μM的I7，10μM的I8都可以显著性地激活细胞内Nrf2活性.2、I3对短暂型缺血性脑中风(tMCAO)的神经保护作用的研究实验方法：75只SD雄性大鼠，体重300±20g，于25℃、相对湿度60～75％条件下饲养1周后用于实验。大鼠随机分成5组，分别为假手术组(sham)、模型组(vehicle)、缺血24h后给药组，缺血6h后给药组，缺血4h后给药组，每组动物15只。大鼠大脑中动脉阻断模型(tMCAO)的建立:大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉，仰卧于手术台上，四肢用线绳固定。颈部正中切口，切开皮肤及皮下组织暴露二腹肌肌腹，分离右侧颈动脉(CCA)并结扎其近心端，向上分离右侧颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)；分离、结扎并剪断甲状腺上动脉和枕动脉。结扎并剪断ECA，用动脉夹夹闭ICA远心端，然后在ECA和ICA交叉靠近ECA处剪一小口。将一端涂有石蜡的尼龙线从剪开的小口处插入，经颈内、颈外动脉交叉处插入颈内动脉并继续深入大脑前动脉近端，以阻断该侧大脑中动脉的供血。脑缺血120分钟后，抽出尼龙线至颈外动脉切口处实现大脑中动脉再灌注。手术中室温控制在25-27℃。给药方式采取手术后给药，给药浓度为1mg/kg。缺血后4h给药组：在缺血后4h给药，24h后再给药一次；缺血后6h给药组：在缺血后6h给药，24h后再给药一次；缺血后24h给药组：在缺血后24h给药一次。在确定I3的给药时间窗后，选择缺血后4h给药作为后面的测试时间点。95只SD雄性大鼠被随机分为7组，分别为：手术组，模型组，NBP组，Telm组，NBP+Telm组，I3组和依达拉奉组。手术过程如上，在缺血后4h分别给与NBP(1mg/kg),Telm(1mg/kg),NBP(1mg/kg)+Telm(1mg/kg)，I3(1mg/kg)以及edaravone(3mg/kg)，24h后再给药一次。缺血48h后测定脑梗死面积和神经行为学评分。2.1、脑组织梗死面积的测定(TTC染色):大鼠缺血再灌注48小时后用戊巴比妥钠麻醉，快速断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，冠状切为6片，然后将脑片置于含有4％TTC及1mol/L的K2HPO4的溶液中，避光，37℃温孵30min，其间每隔7-8min翻动一次。经TTC染色后，正常脑组织呈玫瑰红色，梗死组织呈白色。染色后拍照，并用计算机图像分析软件计算梗死面积。脑梗死面积百分比的计算公式为：梗死部分面积/全脑剖面面积×100％。2.2、神经功能评分：大鼠缺血再灌注48h后进行神经行为功能评分。评分标准为：0分，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展健侧前爪；2分，向健侧转圈；3分，向健侧倾倒；4分，不能自发行走、意识丧失。实验结果：2.1、大鼠脑组织梗死面积测试结果：如图2所示，与vehicle组相比，各时间点给药，均可以显著地减少大鼠脑组织梗死面积，其中4h给药组的抑制作用最强。并且与NBP，Telm和NBP+Telm相比较，I3减少脑梗死面积的效果更明显，与依达拉奉组有相同的作用。如表1所示。表1I3及其组成化合物和Edaravone对短暂缺血性脑中风脑梗死面积的减少作用组别梗死率(％)SD假手术组00脑缺血组33.047684.460327脑缺血+I3组(24h给药)20.718119.277905脑缺血+I3组(6h给药)13.070537.106176脑缺血+I3组(4h给药)6.6548983.738677脑缺血+NBP组20.993798.051519脑缺血+Telm组11.574684.538631脑缺血+Telm+NBP组12.465248.356078脑缺血+Edaravone组6.1833.8052.2、神经功能评分测试结果：如图2所示，与vehicle组相比，各时间点给药，均可以显著地降低I/R大鼠的神经行为学评分，即能显著改善动物的神经行为学功能。并且与NBP，Telm和NBP+Telm相比较，I3改善神经行为学功能的效果更明显，与依达拉奉组有相同的作用。如表2所示表2I3及其组成化合物和Edaravone对改善神经行为学的作用组别神经行为学评分SD假手术组00脑缺血组2.80.421637脑缺血+I3组(24h给药)1.1818180.6030227脑缺血+I3组(6h给药)1.8666670.3518658脑缺血+I3组(4h给药)2.3846150.6504436脑缺血+NBP组2.70.4830459脑缺血+Telm组10.7559289脑缺血+Telm+NBP组0.90.5676462脑缺血+I3组1.1818180.6030227脑缺血+Edaravone组1.5555560.72648323、I3对永久型缺血性脑中风(pMCAO)的保护作用的研究实验方法：手术方法如上述tMCAO的操作方法，线栓留在大鼠脑内不拔出，每天测定转棒行为学，梗死72h后取脑测定梗死面积和神经行为学评分。其中转棒行为学的操作过程：将大鼠放在转棒上，使速度从4rpm开始加速，最大速度达到40rpm，时间5min。在大鼠造模前进行3-7天的训练，在pMCAO后的1，2，3天分别测定转棒行为学，并记录大鼠掉落的时间。结果显示：I3对永久缺血性脑中风引起的脑梗死面积和神经行为学缺失有显著的改善作用，并且在改善行为学上比Edaravone有更出色的效果。如表3，4，5所示表3I3和Edaravone对永久缺血性脑中风梗死面积的减少作用组别梗死率(％)SD假手术组00脑缺血组30.821915.78276脑缺血+I3组12.477464.24391脑缺血+Edaravone组16.697895.41495表4I3和Edaravone对永久缺血性脑中风后的神经行为学的改善的作用组别神经行为学评分SD假手术组00脑缺血组2.6666670.5脑缺血+I3组1.60.6992059脑缺血+Edaravone组1.70.6749486表5I3和Edaravone转棒行为学的结果4、AMPK通路对I3神经保护作用的影响实验方法如2所述，在给I3之前30min，大鼠腹腔注射20mg/kg的AMPK抑制剂CompoundC，缺血48h后测定梗死面积和行为学评分。缺血脑组织进行Westernblot测定梗死侧脑皮层的AMPK磷酸化(p-AMPK)的含量。结果发现，预给予CompoundC可以显著地抑制I3对短暂缺血性脑中风的神经保护作用，并抑制I3引起的AMPK活性的增强。表6预给药CompoundC(CC)抑制I3对短暂缺血性脑中风梗死面积的减少作用表7预给药CompoundC(CC)抑制I3对短暂缺血性脑中风神经行为学恢复的作用组别神经行为学评分SD假手术组00脑缺血组2.80.42164脑缺血+I3组1.1818180.60302脑缺血+I3+CC组2.6250.51755有益效果：本发明设计、合成了丁苯酞-替米沙坦杂合物，体外活性研究表明其具有双重的Nrf2和AMPK激动活性。在多个体内模型中，杂合物显示比丁苯酞联合替米沙坦更强的抗脑缺血活性，也显示了比Edaravone更强的抗脑缺血活性。含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在预防和治疗与神经炎症相关的疾病，包括缺血性脑中风、阿尔兹海默病、脑外伤、帕金森病、多发性硬化和抑郁症等方面具有良好的应用前景。附图说明图1是对本发明中的所有化合物对LPS引起的炎症因子TNF-α的抑制作用和Nrf2的体外激活作用的筛选实验结果；图2是本发明代表化合物I3对短暂缺血性脑中风(tMCAO)的神经保护作用；图3是本发明代表化合物I3对永久缺血性脑中风(pMCAO)的神经保护作用；图4是AMPK通路对本化合物I3神经保护作用的影响。具体实施方式为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例12-(1-羟基正戊基)苯甲酸(III)的合成：将1.24g(6.5mmol)NBP溶于10mL甲醇中，加入10mL2MNaOH溶液，回流搅拌0.5h，减压蒸除甲醇，加10mL蒸馏水稀释，冷却至-5℃，剧烈搅拌下用5％稀盐酸酸化至pH2-3，乙醚(15mL×3)萃取，未经任何纯化直接投入下一步反应。实施例22-(1-乙酰基正戊基)苯甲酸的合成：将上述含有III的乙醚溶液用200mL二氯甲烷稀释，分别加入2.7mL(19.6mmol)三乙胺，0.5gDMAP，-10℃下滴加1.4mL(19.6mmol)乙酰氯，滴毕于-10℃下搅拌5h，加入10mL水，室温搅拌0.5h，分出有机层，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得腊状固体，正己烷重结晶，得白色针状晶体1.06g，收率65％。mp65-66℃.MS(ESI):m/z249.1[M-H]-.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.93(t,3H,CH3,J＝8.5Hz),1.37–1.42(m,4H,2×CH2),1.88–1.91(m,2H,CH2),2.13–2.33(m,3H,COCH3),6.61–6.72(m,1H,OCHCH2),7.37–7.40(m,1H,ArH),7.56–7.62(m,2H,ArH),8.05(d,1H,ArH,J＝8.1Hz),10.98(brs,1H,COOH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ172.0,166.5,140.8,133.1,130.3,130.0,127.1,125.7,74.8,41.0,36.3,27.8,22.4,13.8。实施例32-(1-乙酰基正戊基)苯甲酸的基础上偶联二醇的一个代表性中间体V1的合成：将2-(1-乙酰基正戊基)苯甲酸(2.50g,10.0mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入EDAC(2.29g,12.0mmol)和催化量DMAP，室温搅拌0.5h，再加入乙二醇(0.62g,10.0mmol),室温搅拌5h，过滤，减压浓缩，经柱层析[石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝30:1]得油状物1.71g，收率58％。MS(ESI):m/z317.1[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.807(t,3H,CH3,J＝7.0Hz),1.181-1.356(m,4H,2×CH2),1.730-1.777(m,2H,CH2),1.965(s,3H,COCH3),3.823-3.862(m,2H,CH2),4.269-4.474(m,2H,CH2),5.206(s,1H,OH),6.452(t,1H,COOCH,J＝6.7Hz),7.197-7.265(m,1H,ArH),7.441-7.444(m,2H,ArH),7.750-7.777(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ170.90,167.51,142.37,132.15,129.94,129.34,127.39,126.46,72.79,67.05,60.88,36.32,27.90,22.42,21.18,13.92。实施例42-(1-乙酰基正戊基)苯甲酸的基础上偶联二胺的代表性中间体V3的合成：将2-(1-乙酰基正戊基)苯甲酸(2.50g,10.0mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入EDAC(2.29g,12.0mmol)和催化量DMAP，室温搅拌0.5h，再加入辛二胺(1.44g,10.0mmol),室温搅拌8h，过滤，减压浓缩，经柱层析[二氯甲烷:甲醇(v:v)＝10:1]得油状物1.92g，收率51％。实施例5替米沙坦偶联二胺的一个代表性中间体VI3的合成将替米沙坦(2.57g,5.0mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，加入EDAC(1.15g,6.0mmol)和催化量DMAP，室温搅拌0.5h，再加入辛二胺(1.44g,10.0mmol),室温搅拌5h，过滤，减压浓缩，经柱层析[二氯甲烷:甲醇(v:v)＝30:1]得白色固体1.48g，收率46％。mp:113℃.MS(ESI):m/z641.4[M+H]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.799(t,3H,CH3,J＝6.8Hz),0.943-1.058(m,8H,4×CH2),1.506(m,4H,2×CH2),1.728-1.798(m,2H,CH2),2.374(s,3H,CH3),2.731(t,2H,NH2CH2,J＝7.2Hz),2.839(t,2H,CH2,J＝7.7Hz),3.137(t,2H,NHCH2,J＝6.1Hz),3.728(s,3H,NCH3),5.398(s,2H,NCH2),7.015(s,1H,ArH),7.041(s,1H,ArH),7.204(m,4H,ArH),7.251-7.312(m,6H,ArH),7.405(m,1H,NH),7.468-7.491(m,1H,ArH),7.670-7.698(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):169.59,159.58,154.56,143.08,142.47,140.04,138.58,136.45,136.05,135.33,135.08,130.12,129.99,129.44,129.31,128.42,127.69,126.40,123.69,122.71,122.52,119.29,109.63,109.02,56.14,43.98,39.66,35.15,31.90,31.81,29.70,29.33,26.41,26.36,22.66,16.94,14.08。实施例62-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}乙二醇替米沙坦酯(I1)的合成。将上述中间体V1(1.47g,5.0mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，加入EDAC(1.15g,6.0mmol)和催化量DMAP，室温搅拌0.5h，再加入替米沙坦(2.57g,5.0mmol)，室温搅拌8h，过滤，减压浓缩，经柱层析[二氯甲烷:甲醇(v:v)＝50:1]得白色固体1.69g，收率43％。mp:82-83℃.MS(ESI):m/z791.4[M+H]+,813.4[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.772(m,3H,CH3),0.989(m,3H,CH3),1.181(m,4H,2×CH2),1.712(m,2H,CH2),1.808(m,2H,CH2),1.973(s,3H,ArCH3),2.691(s,3H,COCH3),2.871(m,2H,NCNCH2),3.716(s,3H,NCH3),3.973-4.310(m,4H,2×OCH2),5.369(s,2H,NCH2),6.478(m,1H,OCH),6.948(s,1H,ArH),7.023(s,1H,ArH),7.120-7.302(m,7H,ArH),7.323-7.423(m,5H,ArH),7.722-7.796(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.19,167.27,165.83,156.09,154.24,143.63,142.67,142.37,141.70,140.76,136.14,134.49,132.12,131.09,130.26,130.01,129.73,129.58,128.97,128.49,126.94,126.65,125.60,125.32,123.44,121.97,121.80,119.02,109.04,108.53,72.35,62.25,61.78,46.50,36.10,31.29,29.29,27.57,21.98,21.45,20.68,16.41,13.59,13.50实施例74-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}丁二醇替米沙坦酯(I2)的合成参照实施例5的方法，将中间体(1.61g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反应，经柱层析得到白色固体1.84g，收率45％。mp:83℃.MS(ESI):m/z819.5[M+H]+，841.4[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.779(t,2H,CH3,J＝6.9Hz),0.855(t,1H,CH3,J＝7.1Hz),0.963(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.160-1.304(m,4H,2×CH2),1.495(m,2H,CH2),1.725-1.826(m,4H,2×CH2),1.952(s,3H,ArCH3),2.676(s,3H,COCH3),2.847(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),3.671(s,3H,NCH3),3.926-4.078(m,4H,2×OCH2),5.339(s,2H,NCH2),6.438(q,1H,OCH,J＝4.9Hz),7.011(m,2H,ArH),7.149-7.413(m,14H,ArH),7.695-7.741(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ156.49,143.71,141.73,141.29,136.64,134.99,134.87,132.30,131.36,131.25,130.76,130.63,130.13,129.93,129.85,129.46,129.07,127.41,127.11,126.15,126.02,125.83,123.90,122.51,122.33,119.49,109.55,108.98,72.86,64.44,64.38,47.04,36.60,31.80,29.81,28.08,25.19,25.08,22.49,21.87,21.18,16.91,14.10,14.01实施例88-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺(I3)的合成参照实施例5的方法，将中间体(1.88g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反应，经柱层析得到白色固体1.78g，收率41％。mp:94-95℃.MS(ESI):m/z873.6[M+H]+，895.6[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.723(t,3H,CH3,J＝7.2Hz),0.917(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.130(m,8H,4×CH2),1.157(m,4H,2×CH2),1.212(m,2H,CH2),1.414-1.459(m,2H,CH2),1.670-1.775(m,4H,2×CH2),1.912(s,3H,ArCH3),2.636(s,3H,COCH3),2.786(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),2.956(q,2H,NHCH2,J＝6.6Hz),3.266(q,2H,NHCH2,J＝6.8Hz),3.666(s,3H,NCH3),5.302(s,2H,NCH2),5.710(q,1H,OCH,J＝5.7Hz),6.954(s,1H,ArH),6.981(s,1H,ArH),7.134-7.157(m,5H,ArH),7.210-7.263(m,9H,ArH),7.289(m,1H,NH),7.340(m,1H,NH),7.433-7.458(m,1H,ArH),7.603-7.632(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ171.16,169.02,168.61,155.93,154.05,142.60,142.16,139.55,138.00,137.87,136.06,135.62,135.58,134.72,134.53,129.56,129.49,128.93,128.82,127.97,127.40,127.20,127.16,125.85,125.25,123.33,122.10,121.89,118.88,109.09,108.48,73.78,46.49,39.40,39.26,36.26,31.42,31.33,30.93,29.68,29.29,29.19,28.86,28.59,28.51,27.17,26.39,26.12,21.82,21.33,20.72,16.44,13.60,13.38.实施例95-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}戊二醇替米沙坦酯(I4)的合成参照实施例5的方法，将中间体(1.68g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反应，经柱层析得到白色固体1.98g，收率48％。mp:78-79℃.MS(ESI):m/z833.5[M+H]+,855.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.786(t,3H,CH3,J＝6.9Hz),0.964(t,3H,CH3,J＝7.4Hz),1.223-1.256(m,6H,3×CH2),1.345-1.393(m,2H,CH2),1.571(t,2H,CH2,J＝7.4Hz),1.707-1.802(m,4H,2×CH2),1.955(s,3H,ArCH),32.681(s,3H,COCH3),2.849(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),3.686(s,3H,NCH3),3.958(t,2H,OCH2,J＝6.5Hz),4.132(t,2H,OCH2,J＝6.6Hz),5.356(s,2H,NCH2),6.448(q,1H,OCH,J＝4.7Hz),6.995(s,1H,ArH),7.022(s,1H,ArH),7.140-7.205(m,6H,ArH),7.240-7.314(m,2H,ArH),7.349-7.416(m,5H,ArH),7.696-7.754(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.82,167.74,166.41,155.98,154.16,143.15,142.63,142.31,141.25,140.78,136.13,134.50,134.28,131.74,130.82,130.27,129.65,129.40,128.95,128.57,126.90,126.59,125.64,125.47,125.33,123.37,123.33,122.03,121.85,119.00,109.05,108.49,72.38,64.34,64.21,46.56,36.12,31.32,29.32,27.68,27.58,27.48,22.00,21.93,21.37,20.69,16.42,13.61,13.52.实施例106-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}己二醇替米沙坦酯(I5)的合成参照实施例5的方法，将中间体(1.75g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反应，经柱层析得到白色固体1.82g，收率43％。mp:82-83℃.MS(ESI):m/z847.5[M+H]+，869.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.796(m,3H,CH3),0.973(t,3H,CH3,J＝7.2Hz),1.176-1.256(m,10H,5×CH2),1.600(m,2H,CH2),1.757-1.806(m,4H,2×CH2),1.966(s,3H,ArCH3),2.687(s,3H,COCH3),2.849(t,2H,NCNCH2,J＝7.7Hz),3.702(s,3H,NCH3),3.939-3.961(m,2H,OCH2),4.169(m,2H,OCH2),5.349(s,2H,NCH2),6.443(q,1H,OCH),7.001-7.026(m,2H,ArH),7.154-7.203(m,8H,ArH),7.302-7.405(m,5H,ArH),7.720-7.775(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.81,167.77,166.47,155.97,154.15,143.08,142.64,142.30,141.25,140.80,136.13,134.52,134.22,131.68,130.79,130.35,130.25,129.66,129.38,128.96,128.58,126.90,126.59,125.61,125.42,123.35,122.04,121.86,119.01,109.04,108.49,72.42,64.55,64.37,46.56,36.14,31.34,29.24,28.03,27.73,27.59,25.12,25.05,22.01,21.37,20.69,16.42,13.61,13.52.实施例118-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二醇替米沙坦酯(I6)的合成参照实施例5的方法，将中间体(1.89g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反应，经柱层析得到白色固体1.96g，收率45％。mp:83-84℃.MS(ESI):m/z875.6[M+H]+,897.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.806(t,3H,CH3,J＝6.8Hz),0.981(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.179-1.237(m,8H,4×CH2),1.452-1.474(m,6H,3×CH2),1.627-1.695(m,2H,CH2),1.722-1.843(m,4H,2×CH2),1.980(s,3H,ArCH3),2.692(s,3H,COCH3),2.861(t,2H,NCNCH2,J＝7.8Hz),3.712(s,3H,NCH3),3.931(t,2H,OCH2,J＝6.4Hz),4.204(t,2H,OCH2,J＝6.6Hz),5.364(s,2H,NCH2),6.455(q,1H,OCH,J＝4.6Hz),7.001-7.027(m,2H,ArH),7.158-7.286(m,8H,ArH),7.337-7.418(m,5H,ArH),7.703-7.797(m,3H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ169.81,167.79,166.55,155.97,154.15,143.12,142.60,141.24,140.81,136.11,134.51,134.16,131.63,130.77,130.40,130.24,129.69,129.37,128.95,128.59,126.89,126.58,125.59,125.38,123.39,122.04,121.86,119.02,109.02,108.50,72.47,64.75,64.54,62.40,46.59,36.15,32.24,31.33,29.33,28.85,28.63,28.55,25.45,25.17,22.02,21.37,20.70,16.42,13.61,13.52.实施例126-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}己二胺替米沙坦酰胺(I7)的合成参照实施例5的方法，将中间体(1.74g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反应，经柱层析得到白色固体1.69g，收率40％。mp:96-98℃.MS(ESI):m/z845.6[M+H]+，867.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.768(m,3H,CH3),0.970(t,3H,CH3,J＝7.2Hz),1.181(m,10H,5×CH2),1.417(m,2H,CH2),1.776-1.801(m,4H,2×CH2),1.936(s,3H,ArCH3),2.645(s,3H,COCH3),2.843(t,2H,NCNCH2,J＝7.6Hz),3.013-3.032(m,2H,NHCH2),3.259-3.279(m,2H,NHCH2),3.751(s,3H,NCH3),5.365(s,2H,NCH2),5.749(m,1H,OCH),7.022-7.046(m,2H,ArH),7.195-7.218(m,6H,ArH),7.299-7.328(m,9H,ArH),7.423(m,1H,NH),7.501-7.524(m,1H,NH),7.4674(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ171.17,169.04,168.62,155.97,154.09,142.63,142.17,139.57,137.94,136.08,135.64,135.52,134.78,134.58,129.62,129.51,128.95,128.84,127.98,127.39,127.23,127.12,125.89,125.29,123.29,122.11,121.92,118.92,109.09,108.50,73.75,46.50,39.17,39.04,36.28,31.37,29.19,28.79,28.43,27.17,25.87,25.68,21.83,21.33,20.69,16.44,13.60,13.38.实施例134-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}丁二胺替米沙坦酰胺(I8)的合成参照实施例5的方法，将中间体(1.60g,5.0mmol)和替米沙坦(2.57g,5.0mmol)反应，经柱层析得到白色固体1.88g，收率46％。mp:97-99℃.MS(ESI):m/z817.5[M+H]+,839.5[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.743-0.766(m,3H,CH3),0.974(t,3H,CH3,J＝7.3Hz),1.834-1.260(m,12H,6×CH2),1.835(s,3H,ArCH3),2.696(s,3H,COCH3),2.856(t,2H,NCNCH2,J＝7.7Hz),3.097(m,4H,2×NHCH2),3.748(s,3H,NCH3),5.382(s,2H,NCH2),5.903(m,1H,OCH),6.998-7.024(m,2H,ArH),7.191-7.215(m,6H,ArH),7.280(m,9H,ArH),7.474(m,2H,2×NH),7.638(m,1H,ArH).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ170.96,169.22,168.62,156.16,153.91,142.70,139.66,138.30,138.08,135.84,135.30,134.74,129.57,129.33,129.03,128.89,127.87,127.25,127.10,126.84,125.78,125.46,123.27,122.29,121.15,118.69,109.14,108.70,73.52,46.47,38.76,38.52,36.16,31.35,29.16,27.14,26.21,25.69,21.78,21.27,20.52,16.38,13.54,13.31.实施例148-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺盐酸盐(II)的合成取化合物I3(873mg,1.0mmol)溶于乙酸乙酯中，滴入适量HCl饱和的乙酸乙酯溶液，搅拌，析出固体，蒸干溶剂，得白色固体870mg，收率96％。mp:227-229℃.MS(ESI):m/z907.4[M-H]-.以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3