一种烯烃化合物的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种镍催化sp³碳氢键活化与末端炔烃反应立体选择性的合成烯烃化合物的方法。

背景技术：

官能化烯烃衍生物在有机合成中是功能强大的构建块，例如它可以采用不同的交叉偶联反应、环加成反应，以及复分解反应等应用实例。传统合成烯烃的方法原料通常需要进行预官能化，比如mizoroki-heck,suzuki,negishi,andstille反应，这些反应的操作复杂并且会产生很多金属废料。从原子经济性考虑，通过过渡金属催化的c-h键活化来构筑烯烃化合物是理想的方法。在过去几年中，虽然已经报道了很多通过不同的过渡金属催化c(sp²)-h键来高效合成烯烃衍生物。然而，通过惰性c(sp³)-h键直接合成合成烯烃衍生物很少被报道。例如，在2010年yu课题组报道了首例钯催化吡唑导向c(sp³)-h键烯基化反应，然而此反应仅限于贫电子的烯烃可以反应且导向基团不能脱掉。chen,shi和baran三个课题组通过烯基碘作为烯基化来源实现了c(sp³)-h键烯基化反应。最近，you,maiti以及其他课题组报道了通过加成的形式来实现对c(sp³)-h键与内炔的烯基化反应。所得到的三取代的烯烃限制了其在有机合成中的应用。尽管目前取得了这些进展，但通过c(sp³)-h键与端炔反应从而得到二取代的烯烃是一个非常大的挑战。因为端炔在金属存在下是很容易进行自身的二聚和三聚的。

镍作为一种廉价的，可持续的过渡金属，已经应用到了碳氢键活化反应中。chatani,ge和其他课题组在镍催化的c(sp²)-h官能化反应已经取得了相当显著的成果。镍催化在c(sp³)-h键的芳基化，烷基化，分子内c-n键构筑，c-s键构筑方面已经取得了初步的成果。我们课题组最近也报道了镍催化c(sp³)-h键的c-s键构筑。受以上突出的工作以及我们课题组在c(sp³)-h键官能化方面的鼓舞，我们设想通过镍催化在8-氨基喹啉的辅助下的策略来实现脂肪酰胺c(sp³)-h碳氢键与端炔以合成广泛存在的二取代烯烃衍生物。

技术实现要素：

本发明提供了一种镍催化sp³碳氢键活化与末端炔烃反应立体选择性的合成烯烃化合物的方法，该方法步骤简单，原料容易得到，而且能高效地合成烯烃化合物，得到的烯烃产物中的8-氨基喹啉导向基可以在很温和的条件下脱掉。

一种镍催化sp³碳氢键活化与末端炔烃反应立体选择性的合成烯烃化合物的方法，包括如下步骤：将吲脂肪酰胺类衍生物、乙炔类衍生物、醋酸镍、甲基二苯基膦、醋酸钠以及醋酸加入到有机溶剂中，加热进行反应，反应完全后，后处理得到所述的二取代烯烃化合物；

所述的脂肪酰胺的结构如式(ii)所示：

所述的乙炔类化合物的结构如式(iii)所示：

所述的二取代烯烃化合物的结构如式(i)所示：

式(i)～(iii)中，r¹和r²为c1～c4烷基、萘基、苯基、苄基或者为取代的苄基，或者r¹、r²与其相连的c形成四元环，所述的苄基上的取代基选自c1～c2烷基、卤素；

r³为c1～c6烷基、噻吩、苯基或者为取代的苯基，所述的苯基上的取代基选自c1～c4烷基、三氟甲基或卤素。

本发明中，通过采用特定催化剂、碱和添加剂，使吲哚甲酸、乙烯类化合物得c-h键活化、烯基化和脱羧化反应同时发生，操作条件简单，反应收率高。

反应式如下：

作为优选，r¹和r²为甲基、乙基、氟代苄基、萘基甲基以及环丁烷，此时，所述的脂肪酰胺容易得到，并且反应的产率较高。

作为优选，r³为c6烷基、噻吩、苯基或者为取代的苯基，所述的苯基上的取代基选自氢、三氟甲基、氟、氯。此时，所述的乙炔类化合物容易得到，并且反应的产率较高。

所述的脂肪酰胺和乙炔类化合物的价格较便宜，在自然界中广泛存在，所述的乙炔类化合物用量为过量，作为优选，以摩尔量计，脂肪酰胺类衍生物：乙炔类衍生物：醋酸镍：甲基二苯基膦：醋酸钠：醋酸＝1:4:0.2:0.4:0.5:2。

本发明中，所用的催化剂为醋酸镍，该催化剂很便宜，相对于其他金属催化剂活性较高，反应条件温和，而且反应效率较高。所用的甲基二苯基膦配体价格便宜，在此反应中很大地促进了反应的进行。所用的醋酸相对于其他添加剂来说，对反应起到决定性的作用，并且使反应非常高效。所用的醋酸钠具有中等碱性，能有效的使反应的产率提高。

作为优选，反应温度为160℃，反应的时间为24小时。反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。

本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为dmf，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，一般情况下，0.1mmol的脂肪酰胺使用的有机溶剂的量约为0.5ml。

作为优选，所述的二取代烯烃化合物为式(i-1)-式(i-10)所示化合物中的一种：

本发明中，可选用的后处理过程包括：冷却，抽滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的二取代烯烃类化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

上述制备方法中，所述的脂肪酰胺、乙炔类化合物、醋酸镍、甲基二苯基膦、醋酸以及醋酸钠一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法比较简单，易于操作，后处理简便；反应原料容易得到，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，所得烯烃产物中的导向基可以很温和的脱掉，并且所得到的烯烃可以通过很多反应转化成其他化合物。

附图说明

图1为实施例1得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图2为实施例2得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图3为实施例3得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图4为实施例4得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图5为实施例5得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图6为实施例6得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图7为实施例7得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图8为实施例8得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图9为实施例9得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

图10为实施例10得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；其中，氢谱在400mhz核磁仪器上进行测试。碳谱在100mhz核磁仪器上进行测试。测试条件均为室温下使用四甲基硅烷作内标，样品用氘代氯仿溶解

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述，以下具体实施例都是本发明的最优实施方式。

实施例1～10

按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入脂肪酰胺(0.1mmol)、乙炔类化合物(0.4mmol)、醋酸镍(0.02mmol)、甲基二苯基膦(0.04mmol)、醋酸(0.2mmol)以及醋酸钠(0.05mmol)和有机溶剂0.5ml，换氮气三次，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，冷却，抽滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的二取代烯烃类化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：

表1实施例1～12的原料配比

表2实施例1～12的反应条件和反应结果

^a用pph3代替配体meph2p；

^b用碘化镍代替催化剂醋酸镍；

表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，4-fbenzyl为对位取代苄基，2-naphthyl为2-取代萘基，cf3为三氟甲基，ph为苯基，ch2ch2ch2为环丁烷，2-thiophene为2-取代噻吩，2-hexyl为2-己基。

实施例1～10制备得到部分化合物的结构确认数据：

(e)-2,2-dimethyl-5-phenyl-n-(quinolin-8-yl)pent-4-enamide(i-1)

rf0.33(hexane/etoac＝20/1).paleyellowsolid；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.28(s,1h),8.82(dd,j1＝1.6hz；j2＝7.2hz,1h),8.75(dd,j1＝1.6hz；j2＝4.0hz,1h),8.14(dd,j1＝1.6hz；j2＝8.4hz,1h),7.48-7.56(m,2h),7.43(dd,j1＝4.0hz；j2＝8.4hz,1h),7.29-7.31(m,2h),7.21-7.25(m,2h),7.14-7.18(m,1h),6.50(d,j＝16.0hz,1h),6.23-6.31(m,1h),2.64(d,j＝7.2hz,2h),1.46(s,6h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ176.2,148.2,138.8,137.5,136.4,134.6,133.4,128.4,128.0,127.5,127.1,126.2,126.0,121.6,121.4,116.5,44.6,44.2,25.5.hrms(ei-tof)calcdforc22h22n2o(m⁺):330.1732,found:330.1729.

(e)-2,2-dimethyl-n-(quinolin-8-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pent-4-enamide(i-2)

16.3mg.yield,41％.rf0.33(hexane/etoac＝20/1).paleyellowoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.27(s,1h),8.80(dd,j1＝1.2hz；j2＝7.2hz,1h),8.74(dd,j1＝1.2hz；j2＝4.0hz,1h),8.16(dd,j1＝1.2hz；j2＝8.0hz,1h),7.52-7.55(m,2h),7.42-7.47(m,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝0.8hz,1h),6.51(d,j＝16.0hz,1h),6.33-6.41(m,1h),2.65(d,j＝7.6hz,2h),1.48(s,6h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ175.8,148.2,140.9,138.7,136.4,134.4,132.2(d,jc-f＝24.8hz),130.9,129.0(d,jc-f＝4.7hz),128.9,128.0,127.5,126.3,125.3(d,jc-f＝3.3hz),125.3,121.6(d,jc-f＝9.1hz),116.5,44.5,44.2,25.6.hrms(ei-tof)calcdforc23h21f3n2o(m⁺):398.1606,found:398.1602.

(e)-5-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-n-(quinolin-8-yl)pent-4-enamide(i-3)

16.7mg.yield,48％.rf0.33(hexane/etoac＝20/1).paleyellowoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.27(s,1h),8.81(dd,j1＝1.6hz；j2＝7.2hz,1h),8.75(dd,j1＝1.6hz；j2＝4.0hz,1h),8.16(dd,j1＝1.6hz；j2＝8.0hz,1h),7.49-7.57(m,2h),7.44(dd,j1＝4.0hz；j2＝8.0hz,1h),7.23-7.26(m,2h),6.89-6.93(m,2h),6.45(d,j＝15.6hz,1h),6.18(dd,j1＝8.0hz；j2＝15.6hz,1h),2.62(dd,j1＝1.2hz；j2＝7.6hz,2h),1.46(s,6h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ176.0,162.0(d,jc-f＝244.5hz),148.2,138.8,136.4,134.5,133.6(d,jc-f＝3.5hz),132.2,130.9,128.0,127.7,127.6(d,jc-f＝3.6hz),127.5,125.8(d,jc-f＝2.1hz),121.6,121.4,116.4,115.2(d,jc-f＝21.9hz),44.5,44.2,25.5.hrms(ei-tof)calcdforc22h21fn2o(m⁺):348.1638,found:348.1636.

(e)-5-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-n-(quinolin-8-yl)pent-4-enamide(i-4)

19.3mg.yield,53％.rf0.33(hexane/etoac＝20/1).paleyellowoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.26(s,1h),8.80(dd,j1＝1.6hz；j2＝7.6hz,1h),8.75(dd,j1＝1.6hz；j2＝4.0hz,1h),8.16(dd,j1＝1.6hz；j2＝8.0hz,1h),7.49-7.57(m,2h),7.44(dd,j1＝4.0hz；j2＝8.0hz,1h),7.17-7.22(m,4h),6.44(d,j＝16.0hz,1h),6.25(dd,j1＝8.0hz；j2＝15.2hz,1h),2.62(dd,j1＝1.2hz；j2＝7.6hz,2h),1.46(s,6h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ176.0,148.2,138.8,136.4,135.9,134.5,132.6,132.1,128.5,128.0,127.5,127.4,126.9,121.6,121.4,116.5,44.5,44.2,25.5.hrms(ei-tof)calcdforc22h21cln2o(m⁺):364.1342,found:364.1339.

(e)-2,2-dimethyl-n-(quinolin-8-yl)-5-(thiophen-2-yl)pent-4-enamide(i-5)

17.5mg.yield,52％.rf0.33(hexane/etoac＝20/1).paleyellowoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.28(s,1h),8.81(dd,j1＝1.6hz；j2＝7.2hz,1h),8.77(dd,j1＝1.6hz；j2＝4.0hz,1h),8.16(dd,j1＝1.2hz；j2＝8.0hz,1h),7.48-7.56(m,2h),7.44(dd,j1＝4.0hz；j2＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝4.2hz,1h),6.88-6.90(m,1h),6.85(d,j＝3.2hz,1h),6.62(d,j＝15.2hz,1h),6.07-6.14(m,1h),2.60(dd,j1＝0.8hz；j2＝7.6hz,2h),1.46(s,6h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ176.0,148.2,142.6,138.8,136.3,134.5,128.0,127.5,127.2,126.5,125.8,124.8,123.5,121.6,121.4,116.4,44.2,44.2,25.4.hrms(ei-tof)calcdforc20h20n2os(m⁺):336.1296,found:336.1292.

(e)-2,2-dimethyl-n-(quinolin-8-yl)undec-4-enamide(i-6)

14.7mg.yield,44％.rf0.40(hexane/etoac＝20/1).colorlessoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.22(s,1h),8.79-8.82(m,2h),8.16(dd,j1＝1.6hz；j2＝8.4hz,1h),7.48-7.55(m,2h),7.45(dd,j1＝4.0hz；j2＝8.4hz,1h),5.40-5.57(m,2h),2.40(d,j＝6.8hz,2h),1.93(dd,j1＝6.4hz；j2＝13.6hz,2h),1.39(s,6h),1.07-1.23(m,8h),0.80(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ176.4,148.2,138.8,136.3,134.8,134.7,128.0,127.5,125.2,121.5,121.2,116.3,44.2,44.0,32.6,31.7,29.4,28.8,25.3,22.6,14.1.hrms(ei-tof)calcdforc22h30n2o(m⁺):338.2358,found:338.2357.

(e)-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-n-(quinolin-8-yl)pent-4-enamide(i-7)

25.8mg.yield,75％.rf0.36(hexane/etoac＝20/1).paleyellowoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.26(s,1h),8.83(dd,j1＝1.2hz；j2＝7.6hz,1h),8.76(dd,j1＝1.6hz；j2＝4.0hz,1h),8.15(dd,j1＝1.6hz；j2＝8.0hz,1h),7.48-7.56(m,2h),7.43(dd,j1＝4.0hz；j2＝8.0hz,1h),7.28-7.31(m,2h),7.23(t,j＝7.2hz,2h),7.14-7.18(m,1h),6.50(d,j＝15.6hz,1h),6.21-6.29(m,1h),2.77(dd,j1＝7.2hz；j2＝14.0hz,1h),2.51(dd,j1＝8.0hz；j2＝13.6hz,1h),1.94-1.99(m,1h),1.68-1.74(m,1h),1.43(s,3h),0.99(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ175.5,148.3,137.5,136.3,134.6,133.3,130.9,128.4,127.9,127.5,127.1,126.2,126.0,121.5,121.3,116.3,48.0,42.9,32.5,21.3,9.1.hrms(ei-tof)calcdforc23h24n2o(m⁺):344.1889,found:344.1886.

(e)-2-(4-fluorobenzyl)-2-methyl-5-phenyl-n-(quinolin-8-yl)pent-4-enamide(i-8)

25.5mg.yield,60％.rf0.32(hexane/etoac＝20/1).paleyellowoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.13(s,1h),8.84(d,j＝7.6hz,1h),8.67(dd,j1＝1.2hz；j2＝4.0hz,1h),8.13(dd,j1＝1.2hz；j2＝8.0hz,1h),7.49-7.58(m,2h),7.40(dd,j1＝4.0hz；j2＝8.4hz,1h),7.26-7.29(m,2h),7.18-7.23(m,5h),7.13-7.17(m,2h),6.51(d,j＝16.0hz,1h),6.23-6.31(m,1h),3.31(d,j＝13.2hz,1h),2.88-2.96(m,2h),2.46(dd,j1＝8.4hz；j2＝14.0hz,1h),1.42(s,3h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ174.8,148.2,138.7,137.6(d,jc-f＝17.8hz),136.3,134.3,133.7,130.3(d,jc-f＝6.3hz),129.2,128.8,128.4,128.0(d,jc-f＝5.9hz),127.9,127.4,127.1,126.5,126.2,125.7,121.5(d,jc-f＝1.8hz),116.5,48.9,46.0,43.4,21.0.hrms(ei-tof)calcdforc28h25fn2o(m⁺):424.1951,found:424.1950.

(e)-2-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-phenyl-n-(quinolin-8-yl)pent-4-enamide(i-9)

18.2mg.yield,40％.rf0.30(hexane/etoac＝20/1).paleyellowsolid；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.98(s,1h),8.79-8.81(m,1h),8.54(dd,j1＝1.6hz；j2＝4.0hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.08(dd,j1＝1.2hz；j2＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),7.45-7.47(m,1h),7.42(d,j＝6.8hz,1h),7.31-7.36(m,3h),7.28(d,j＝8.8hz,3h),7.21(t,j＝7.2hz,2h),7.14(t,j＝7.2hz,1h),6.52(d,j＝15.6hz,1h),6.25-6.33(m,1h),3.68(d,j＝14.0hz,1h),3.50-3.55(m,1h),3.11(dd,j1＝2.0hz；j2＝14.0hz,1h),2.52(dd,j1＝8.4hz；j2＝13.6hz,1h),1.43(s,3h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ175.0,148.0,138.7,137.4,136.1,134.3,134.0,133.8,133.7,133.1,128.7,128.5,128.4,127.7,127.3,127.1,126.2,125.9,125.6,125.1,125.1,124.5,121.4,121.4,116.5,49.6,43.8,41.4,21.3.hrms(ei-tof)calcdforc32h28n2o(m⁺):456.2202,found:456.2201.

1-cinnamyl-n-(quinolin-8-yl)cyclobutanecarboxamide(i-10)

16.4mg.yield,48％.rf0.25(hexane/etoac＝20/1).paleyellowoil；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.98(s,1h),8.80(dd,j1＝4.4hz；j2＝7.2hz,1h),8.69(dd,j1＝1.6hz；j2＝1.4hz,1h),8.14(dd,j1＝1.2hz；j2＝8.0hz,1h),7.48-7.56(m,2h),7.42(dd,j1＝4.4hz；j2＝8.4hz,1h),7.26-7.29(m,2h),7.19-7.22(m,2h),7.13-7.18(m,1h),6.54(d,j＝16.0hz,1h),6.24-6.31(m,1h),2.84(d,j＝7.6hz,2h),2.61-2.68(m,2h),2.16-2.23(m,2h),1.94-2.08(m,2h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ175.9,148.2,138.6,137.4,136.3,133.4,128.4,127.9,127.4,127.1,126.3,125.3,121.5,121.4,116.3,49.6,41.9,29.7,15.0.hrms(ei-tof)calcdforc23h22n2o(m⁺):342.1732,found:342.1731。