本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种高效制备1,3,5-三取代吡唑类化合物的方法。
背景技术：
吡唑是一类重要的含有相邻两个氮原子的五元杂环化合物，是众多天然产物和具有生物活性化合物的重要骨架之一。在农药方面，吡唑类化合具有广泛的杀虫，杀菌以及除草等活性；在现代医药上，这类化合物具有抗感染、抗病毒、抗焦虑等疗效。比如，含有吡唑结构的PNU-32945是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，用于HIV的治疗。另外，在已经商业化的药品中，很多药品的主要成分的核心骨架就是吡唑，例如，利莫那班(Rimonabant)是世界上首个选择性大麻素1型受体拮抗剂，一种新型的减肥药；治疗骨关节炎和风湿性关节炎的有效药物塞来昔布(Celecoxib)等。由于在农药和医药领域的重要应用价值，吡唑类化合物的合成也一度成为有机合成工作者的研究热点。
传统的吡唑类化合物的合成方法大致可以分为三种：第一种是肼类化合物和羰基类化合物的加成缩合反应；第二种是重氮化合物和烯炔烃的环加成反应；第三种是过渡金属催化腙类化合物的偶联反应。但是这些方法在反应的区域选择性和底物拓展方面有着很多的局限性。最近，过渡金属钯催化的多组分串联反应在合成吡唑类化合物方面取得了一些研究进展。简单易得的原料成为该类合成方法重要特点。比如Müller发展了一系列的钯催化酰氯、炔烃和肼一锅法合成吡唑衍生物的方法，不过需要分步加入相关原料。另外，Mori和Li课题组发展了钯催化四组分的串联反应一步合成吡唑。这四组分为碘苯、炔烃、肼和一氧化碳。以上两种方法的完成均需要发生一步Sonogashira偶联反应生成炔酮中间体，再与肼发生加成缩合反应生成相应的吡唑类化合物。但是，就原子经济性和环境保护方面而言，此过程中卤代物的使用使得该方法的实际应用中存在着一定的局限性。
本发明提供一种以芳基肼、炔烃和一氧化碳为原料，过渡金属钯作为催化剂的多步串联合成吡唑类化合物的方法。该合成方法的优点为原料芳基肼既可作为芳基化试剂又可作为氮源参与此反应。基于肼基是目前芳基化试剂中分子量最小的离去基团以及所产生的副产物只有氮气和水等特点，本发明将会为吡唑类化合物的合成提供一条更为简洁可行，应用前景广泛的途径。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高效制备1,3,5-三取代吡唑类化合物的方法，该方法通过钯催化的多组分串联反应来制备1,3,5-三取代吡唑类化合物，相比现有的制备方法，本发明提供的方法简洁可行，原料简单易得，应用前景广泛。
本发明所提供的制备技术是：以芳基肼类盐酸盐、末端炔烃和一氧化碳为原料，金属钯作为催化剂，三乙胺作为添加剂，在氧气的氛围下，加热反应得到1,3,5-三取代的吡唑类化合物，其反应式为(1)。
其中，式中1表示肼类化合物，式中2表示末端炔烃，式中3表示吡唑类化合物；Ar为各种芳香基团，如含不同电子效应的基团的苯基以及稠环芳烃；R1为含有单取代供电子或拉电子效应基团的苯基，如不同位置取代的甲基苯基、甲氧基苯基和不同卤素取代的苯基，或者为稠环基团，或者为烷基基团，比如直链烷基、环烷基。
上述制备方法的具体步骤为：(1)在干净的Schlenk反应管中加入0.4～1.0mmol芳基肼盐酸盐，钯催化剂(1～5mol％)，配体(5～20mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有末端炔烃(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的溶剂，在加热40～12℃下反应4～20小时，TLC点板检测；(2)反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3～5次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,3,5-三取代的吡唑类化合物。
上述制备方法中，末端炔烃和芳基肼类盐酸盐摩尔比为1:2～1:5。
上述制备方法中，所用催化剂的量为1％～5％当量的钯盐和5％～20％当量的配体。
上述制备方法中，所用的溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇中的一种。
上述制备方法中，反应体系中氧气和一氧化碳的比例为1:1～1:5。
上述制备方法中，反应加热的温度为40～120℃。
上述制备方法中，反应时间为4～20小时。
本发明的有益效果是：实现了通过钯催化的一锅法多组分串联反应来制备1,3,5-三取代吡唑类化合物，原料芳基肼既可作为芳基化试剂又可作为氮源参与反应，副产物只有氮气和水等；该方法简洁可行，原料简单易得，应用前景广泛。
具体实施方式
下面结合实施例1～11来对本发明作进一步说明，帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，均可从商业途径获得。
实施例1
在干净的Schlenk反应管中加入0.4mmol苯肼盐酸盐，二乙酰丙酮钯(1mol％)，联吡啶(4mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝3/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMF溶剂，在40℃下反应20小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,3,5-三苯基吡唑，淡黄色固体，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.89(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,4H),7.33-7.30(m,4H),7.29-7.25(m,3H),6.82(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)152.0,144.4,140.2,133.1,130.6,128.9,128.8,128.7,128.5,128.3,128.0,127.4,125.8,125.3,105.2；
HRMS(ESI)calcd for C21H17N2(M+H)+:297.1386,found:297.1386.
实施例2
在干净的Schlenk反应管中加入0.8mmol对甲基苯肼盐酸盐，醋酸钯(2mol％)，三苯基膦(8mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝3/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMSO溶剂，在60℃下反应18小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的3-苯基-1,5-二对甲基苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.90(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.27-7.24(m,2H),7.17-7.10(m,6H),6.78(s,1H),2.37-2.34(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)151.7,144.4,138.2,137.9,137.3,133.2,129.5,129.2,128.6,128.6,127.9,127.8,125.81,125.2,104.7,21.3,21.1
HRMS(ESI)calcd for C23H21N2(M+H)+:325.1699,found 325.1706.
实施例3
在干净的Schlenk反应管中加入0.8mmol对叔丁基苯肼盐酸盐，醋酸钯(5mol％)，三苯基膦(20mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝1/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMSO溶剂，在80℃下反应12小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,5-二对叔丁基苯基-3-苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.90(m,2H),7.46-7.29(m,9H),7.27-7.22(m,2H),6.80(s,1H),1.36-1.29(m,18H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)151.7,151.3,150.5,144.3,137.9,133.3,128.6,128.3,127.8,127.7,125.8,125.8,125.4,124.8,104.8,34.7,34.7,31.4,31.3
HRMS(ESI)calcd for C29H33N2(M+H)+:409.2638,found 409.2637.
实施例4
在干净的Schlenk反应管中加入0.8mmol 3,4-二甲基苯肼盐酸盐，氯化钯(5mol％)，三苯基膦(10mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝5/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMF溶剂，在80℃下反应12小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,5-二(3,4-二甲基苯基)-3苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.91(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.17(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.99-6.92(m,2H),6.78(s,1H),2.30-2.20(m,12H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)151.5,144.5,138.2,137.4,136.7,136.7,135.9,133.4,129.8,129.69,129.59,128.60,128.23,127.79,126.40,126.13,125.83,122.74,104.54,19.8,19.8,19.6,19.5
HRMS(ESI)calcd for C25H25N2(M+H)+:353.2012,found 353.1997.
实施例5
在干净的Schlenk反应管中加入1.0mmol对甲氧基苯肼盐酸盐，二乙酰丙酮钯(2mol％)，配体(8mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝5/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMSO溶剂，在80℃下反应10小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,5-二(4-甲氧基苯基)-3苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.88(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.34-7.24(m,3H),7.21-7.16(m,2H),6.88-6.81(m,4H),6.74(s,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)159.5,158.8,151.5,144.2,133.6,133.3,123.0,128.6,127.8,126.8,125.8,123.1,114.1,113.9,104.1,55.5,55.3
HRMS(ESI)calcd for C23H21N2O2(M+H)+:357.1598,found 357.1593.
实施例6
在干净的Schlenk反应管中加入1.0mmol对氟苯肼盐酸盐，三氟乙酸钯(5mol％)，环己基二苯基膦(20mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝5/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的乙醇溶剂，在100℃下反应8小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,5-二对氟苯基-3苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.87(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.37-7.29(m,3H),7.26-7.21(m,2H),7.07-6.99(m,4H),6.78(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)164.0,163.0,161.5,160.5,152.1,143.5,136.2,136.1,132.8,130.6,130.5,128.7,128.2,127.1,127.0,126.5,126.5,125.8,116.1,115.9,115.8,115.6,105.2
HRMS(ESI)calcd for C21H15F2N2(M+H)+:333.1198,found 333.1203.
实施例7
在干净的Schlenk反应管中加入0.6mmol 2-萘肼盐酸盐，醋酸钯(2mol％)，环己基二苯基膦(8mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝3/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的乙醇溶剂，在100℃下反应8小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,5-二(2-萘基)-3苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.89(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.18-7.08(m,6H),6.77(s,1H),2.36-2.33(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)152.3,144.6,137.8,133.4,133.2,133.1,132.9,132.3,128.8,128.8,128.3,128.2,128.1,128.1,128.0,127.8,126.7,126.7,126.6,126.4,126.3,126.0,123.6,123.4,105.9
HRMS(ESI)calcd for C29H21N2(M+H)+:397.1699,found 397.1692.
实施例8
在干净的Schlenk反应管中加入0.8mmol苯肼盐酸盐，三氟乙酸钯(5mol％)，环己基二苯基膦(10mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝1/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有对甲基苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的乙醇溶剂，在120℃下反应4小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的1,5-二苯基-3-(4-甲基苯基)-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.79(m,2H),7.38-7.23(m,12H),6.79(s,1H),2.38(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)152.1,144.3,140.2,137.8,130.7,130.3,129.4,128.9,128.8,128.5,128.3,127.4,125.8,125.3,105.1,21.4
HRMS(ESI)calcd for C22H19N2(M+H)+:311.1542,found 311.1543.
实施例9
在干净的Schlenk反应管中加入0.8mmol苯肼盐酸盐，醋酸钯(5mol％)，三苯基膦(10mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝1/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有3,5-二甲氧基苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMF溶剂，在120℃下反应4小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的3-(3，5-二甲氧基苯基)-1,5-二苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.34(m,3H),7.33-7.30(m,4H),7.29-7.26(m,2H),7.11-7.08(m,2H),6.80(s,1H),6.48-6.46(m,1H),3.86(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)161.1,151.9,144.4,140.1,135.0,130.5,129.0,128.8,128.5,128.4,127.5,125.4,105.5,103.8,100.6,55.5
HRMS(ESI)calcd for C23H21N2O2(M+H)+:357.1598,found 357.1590.
实施例10
在干净的Schlenk反应管中加入0.4mmol苯肼盐酸盐，氯化钯(2mol％)，三对甲苯基膦(8mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝1/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有对溴苯乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMF溶剂，在120℃下反应4小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的3-(4-溴苯基)-1,5-二苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.36-7.34(m,4H),7.33-7.30(m,4H),7.29-7.25(m,2H),6.80(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)150.9,144.6,140.0,132.1,131.8,130.4,129.0,128.8,128.6,128.5,127.6,127.4,125.3,121.9,105.1
HRMS(ESI)calcd for C21H16BrN2(M+H)+:375.0491,found 375.0490.
实施例11
在干净的Schlenk反应管中加入0.4mmol苯肼盐酸盐，醋酸钯(5mol％)，联吡啶(10mol％)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住管口，支管连接充有一氧化碳和氧气(CO/O2＝3/1)的气球，并对Schlenk反应管换气三次，最后用注射器加入2ml含有环丙基乙炔(0.2mmol)和三乙胺(0.8mmol)的DMSO溶剂，在60℃下反应16小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的3-环丙基-1,5-二苯基-1氢-吡唑，淡黄色固体，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,8H),7.21-7.18(m,2H),6.15(s,1H),2.09-2.02(m,1H),1.02-0.96(m,2H),0.86-0.80(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)156.0,143.6,140.2,130.8,128.8,128.7,128.4,128.1,127.1,125.2,104.1,9.2,8.1.
HRMS(ESI)calcd for C18H17N2(M+H)+:261.1386,found 261.1383.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。