专利名称：制备n-1保护的含n个环氮原子的环状多胺的方法及其产物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及环状多胺中相同氨基的选择性保护领域，较佳是涉及制备1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的方法。
2.现有技术的描述J.Med.Chem.Vol.，38，第2号，366-378页(1995)涉及一系列新颖的连接了苯基二(亚甲基)的二-四氮杂大环状类似物〔包括1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷〕的合成和抗HIV活性。这种化合物及其类似物如下制备1)形成四氮杂大环化合物的三甲苯磺酸盐；2)使受保护的四氮杂大环化合物在乙腈中在碱如碳酸钾的存在下与有机二卤化物如二溴对二甲苯反应；和3)使用新配制的钠汞齐、浓硫酸或乙酸/氢溴酸混合物使在步骤2)中制得的二-四氮杂大环化合物去保护，得到成盐形式的所需的塞克兰(cyclam)二聚体。
美国专利第5047527涉及制备单官能化(如单烷基化)的环状四胺的方法，该方法包括1)使未保护的大环化合物与六羰基铬反应，获得三保护的四氮杂环烷化合物；2)使步骤1)中制得的该三保护的化合物的游离氨基与有机卤化物反应，获得三保护的单官能化的四氮杂环烷化合物；3)进行简单的空气氧化，使步骤2)制得的化合物去保护，获得所需的化合物。
此外，该参考文献还公开了使用硼和磷的衍生物三保护环状四胺的其它方法。这些三保护的中间物在制备偶联的化合物〔包括塞克兰二聚体1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷〕中用到，涉及以2∶1的摩尔比与有机二卤化物反应，然后去保护。
Synthetic Communications，28(15)，2903-2906页(1998)描述了一种改进的方法，该方法采用上述磷保护、去保护顺序制得1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷。
美国专利5606053涉及一种制备塞克兰二聚体1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的方法。该化合物如下制备1)将四胺起始原料甲苯磺酰基化，获得非环状的二甲苯磺酰基中间物和非环状的三甲苯磺酰基中间物；2)将步骤1)的这两种不同的甲苯磺酰化产物(如二甲苯磺酰基四胺和三甲苯磺酰基四胺)分离；3)用二溴二甲苯使二甲苯磺酰基四胺烷基化，接着甲苯磺酰基化，得到六甲苯磺酰化的非环状塞克兰二聚体；4)将步骤1)获得的三甲苯磺酰基四胺烷基化；5)通过使步骤3)和4)分离得到的化合物(即桥连的六甲苯磺酰基非环状二聚体)与三当量的乙二醇二甲苯磺酸酯反应，使它们环化；6)通过与氢溴酸和冰醋酸的混合物反应，将环化的塞克兰二聚体脱甲苯磺酰化，获得成HBr盐形式的产物。
美国专利5801281涉及制备塞克兰二聚体1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的改进的方法。该化合物如下制备1)使非环状四胺与3当量的三氟乙酸乙酯反应；2)用0.5当量的二溴二甲苯将三保护的非环状四胺烷基化，获得1，4亚苯基二亚甲基桥连的非环状二聚体；3)水解除去步骤2)中制得的化合物的六个三氟乙酰基；4)将步骤3)中制得的化合物甲苯磺酰化，获得六甲苯磺酰化的桥连四胺二聚体；5)用乙二醇二甲苯磺酸酯环化步骤4)获得的化合物，获得六甲苯磺酰化的塞克兰二聚体；6)使用HBr/HOAc混合物将步骤5)制得的化合物去甲苯磺酰基化，得到成盐形式的塞克兰二聚体1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷。
美国专利5064956公开了一种制备单烷基化的多氮杂大环化合物的方法，该方法涉及使未保护的大环化合物在质子惰性、相对无极性的溶剂中、无碱存在的条件下与亲电子试剂反应。该文献中没有提供类似于塞克兰二聚体的合成的实施例。
虽然目前通过塞克兰的三保护作用或者如先前说明的由非环状四胺开始制备1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的方法适用于制备该化合物(上文)，但是它们面临以下这一事实各方法中的关键步骤的得率低。所报道的三保护法的得率很少超过50％。大环化作用也常常获得较低的得率。此外，甲苯磺酰基的去保护要花费很多时间，并且需要较严酷的条件。
本领域熟练的技术人员已知，对含N个环氨的环状多胺进行直接的N-1保护会产生许多问题，在此“N-1保护”指含N个胺的环状多胺中除1个氮之外其余全部受到保护，N等于可保护的伯胺和仲胺的数目，如塞克兰和塞克连(cyclen)(在两个例子中N都是4)。已经试验过并已严格优化过诸如对甲苯磺酰基、甲磺酰基和Boc之类的保护基团。但是，现有的这些方法的缺点仍很明显，具体如下1)由于从N-M(M＜N)到N个取代的衍生物是以较大的量同时形成的缘故，在进行N-1保护的过程中，获得低水平至中等水平的得率(通常少于50％)；2)难以从混合物中分离出N-1保护的中间物；3)在几个例子中，如甲苯磺酰基，在应用的某些阶段需要严酷的条件除去这些保护基团。
具体而言，在本领域中，目前人们都在积极研究四氮杂大环化合物如1，4，8，11-四氮杂环十四烷(塞克兰，cyclam)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷(塞克连，cyclen))的三保护以及1，4，7-三氮杂环壬烷的二保护相关的化学。本领域熟练的技术人员将认识到，这些N-1保护的环状多胺是有用的中间物，在进行必需的操作之后，它们将产生单取代的环胺。因此，这些化合物是关键的中间物，在MRI诊断剂的制备中具有极大的潜力(美国专利5994536、美国专利5919431、美国专利5871709、美国专利5410043、美国专利5277895、美国专利5132409、美国专利4885363)，或者用于制备抗HIV化合物(美国专利5583131、美国专利5698546、美国专利5021409和美国专利6001826)，或者用于制备PCT WO 2000/45814中公开的化合物。
最近，美国专利5705637公开了一种按照大环化/酰胺还原的顺序制备三苄基化的大环化合物的方法。最后除去三个苄基，获得单取代的塞克连。
本领域熟练的技术人员还应明白，本发明N-1保护的环状大环多胺在必需的额外保护去保护步骤后，将可用于制备N-1取代的环状多胺。
也已报道了除了上述氮保护基团以外的某些独特的氮保护基团，并且这些氮保护基团提供了在伯胺和仲胺之间以及两种仲胺之间的从低水平到优异水平的选择性。
Tetrahedron Leters第36卷第20号第3451-3452页(1995)报道了在仲胺的存在下，在几种线形多胺化合物中使用三氟乙酸乙酯进行选择性保护伯胺的反应。
Tetrahedron Leters第36卷第41号第7357-7360页(1995)涉及使用单一当量的三氟乙酸乙酯选择性保护二伯胺和二仲胺的例子。涉及六元二胺哌嗪的一个例子证明，当每当量哌嗪使用1当量的三氟乙酸乙酯时，可获得5.8∶1的中等选择性。应注意，用过量的三氟乙酸乙酯处理哌嗪，易于产生更多的双(完全)保护的产物，因而明显地减少了选择性。
美国专利6080785涉及新的单官能化的乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸和三亚乙基四胺六乙酸衍生物。用1.1当量的三氟乙酸乙酯处理线形1，4，7-三氮杂庚烷，得到9∶1的单酰胺与酰二胺的混合物。这种混合物在接下去的步骤中继续使用。
本发明以以下发现为基础当使用某种保护基团保护环含有N个(N≥3)氮、各氮被2个或多个碳原子隔开的环状多胺时，一旦N-1氮被保护，其反应的速率将会急剧下降，即使该环状多胺中所有的氮在最初的时候在化学性质上都是等价的。因而，这些受控的反应以优异的得率提供了具有高选择性的重要的N-1保护的多氮杂大环化合物。
发明概要本发明涉及例如使用氟化酸的酯和其它结构上相关的保护剂(式III)，对共含有N个胺氮的环状多胺进行有效的高得率的N-1保护，其中所述环有9-20个环原子，N为3-6个胺氮，这些氮被2个或多个碳原子隔开。由此方法获得的受保护的胺可用作制备选择性N-取代的受保护环状多胺的中间物。受保护的选择性N-取代的环状多胺在温和的条件下易于去保护，形成选择性N-取代的环状多胺。
更具体而言，本方法尤其包括使用式III代表的保护剂进行的1，4，8，11-四氮杂环十四烷(塞克兰)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷(塞克连)的高得率三保护和1，4，7-三氮杂环壬烷的高得率二保护。
此外，本发明提供一种由塞克兰制备1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的非常有效的和经济的方法，该方法涉及使用保护基团如(但不限于)三氟乙酰基进行反应，接着依次进行三保护、烷基化和去保护反应。
在整篇说明书中还描述了本发明的其它方面，尤其是在权利要求书中。
附图的简短描述
图1描述三-三氟乙酰基塞克兰的13C NMR。
图2描述三-三氟乙酰基塞克兰的1H NMR。
图3描述三-三氟乙酰基塞克兰的19F NMR。
发明的详细描述本发明涉及使用三氟乙酰基和式III代表的其它结构上相关的保护剂对其环系统中共含有N个胺氮的环状多胺进行N-1保护(即除1个之外的全部)，其中环具有9-20个环原子，含有被2个或多个碳原子隔开的3-6个胺氮。 III较佳的是，可使用的环状多胺可由式I和II表示，其中m和m′表示0-2(包括本数)个碳原子，较佳是0-1(包括本数)个碳原子；n、n′和n″表示1-3(包括本数)个碳原子，较佳是1-2(包括本数)个碳原子，对于任何具体的化合物，m、m′、n、n′和n″可以相同或不同。 I II更佳的例子是塞克兰(式I，m＝m′＝n＝n′＝1)、塞克连(式I，m＝m′＝0，n＝n′＝1)和1，4，7-三氮杂环壬烷(式II，n＝n′＝n″＝1)。
在其它实施例中，(式I和II)环上的一个或多个碳原子还可被一个或多个诸如氧和/或硫之类的原子取代。
保护剂由式III表示，其中X是氟取代的、较佳是全氟取代的芳族、杂芳族、烷基、链烯基和/或炔基，更佳是全氟取代的直链或支链烷基，最佳是全氟取代的含有1-5个碳原子的饱和直链烷基；此外，X较佳是CyHpFz，其中y为1-10(包括本数)，p是0-20(包括本数)、较佳是0-5、更佳是0-2，z是1-21(包括本数)、较佳是1-9、更佳是1-5，Lv是含有适度反应性的氮、氧或硫的离去基团，如但不限于烷氧基、苯氧基、硫酸基、咪唑基、N-羟基琥珀酰基或其它含有氮或氧的基团，较佳是含有1-6个碳原子的烷氧基，更佳是含有1-4个碳原子的烷氧基。本领域熟练的技术人员将明白，u是基团中环和pi(双)键的总数，t是基团中氮原子的数目，z＝1到2y+1-2u+t，p＝2y+1-z-2u+t。这些和类似的试剂也可以是结合在聚合物上的衍生物的形式，如P.Surirskaya和L.Letnoff，J.Org.chem.(1987)，521362-1364所述。
根据本文详细描述的条件，使I和II分别与III反应，分别制得下面的式VIII和IX代表的化合物。在式VIII和IX中，CyHpFz如上所述，m、m′是0-2(包括本数)，n、n′和n″是1-3包括本数)个碳原子，对于具体的化合物，m、m′、n、n′和n"可相同或不同。 VIII IX每摩尔环状多胺使用1到100以上当量、较佳是N-1到3×N当量、最佳是N-1到2×N当量的三氟乙酸烷基酯和/或式III定义的其它具有类似的反应性的试剂进行这种N-1保护，其中，N等于该环状多胺中的环中的氮原子数。
可在存在稀释剂或稀释剂的混合物的情况下进行这种N-1保护，稀释剂如C1-12、较佳C1-C4的直链或支链烷醇；或者在任何其它非水性溶剂与所述任何烷醇的混合物中进行，烷醇包括但不限于甲醇、乙醇或低分子量(少于5个碳原子)烷醇，如丁醇或丙醇；和/或纯的三氟乙酸烷基酯，较佳是三氟乙酸甲酯或三氟乙酸乙酯；或者式III定义的其它保护剂。
所使用的溶剂可含有一定量的水，而不产生严重的产物形成问题；但是，较佳的是不含水。这通过使用除水的添加剂实现。
所使用的稀释剂的量可为每摩尔环状多胺0-100升，较佳是0-5升，最佳是2-3升。
可使用能保持反应系统无酸的添加剂，如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氧化物、铝酸盐、脂族或芳族胺或者聚合物支持的碱性树脂。胺的例子包括含有达24个碳原子、较佳是3-12个碳原子的脂族或芳族胺。无机碱的例子包括碱性碳酸盐，较佳是碳酸钠或碳酸钾。这种添加剂的量可以为每当量环状多胺0到大大过量，如1-10当量，较佳是0-1当量，更佳是0.1-1当量。
此外，可在-78℃到120℃的温度下有利地进行N-1保护，较佳的温度是-20℃到100℃，最佳是0-60℃。
进行N-1保护的时间通常为10分钟到72小时，较佳为1小时到24小时，更佳为2-10小时。
可采用如但不限于硅胶色谱法、重结晶、酸洗和任何其它通常实施的纯化技术纯化从反应介质中获得的产物。还可通过用形成盐的酸(sa1t forming acid)将产物处理成胺盐的形式，分离所得产物，该盐如但不限于盐酸盐。此外，产物无需进一步纯化即可用于进一步的修饰。
N-1保护的环状多胺可用于仅有的未保护的胺氮将参与的进一步反应。本领域已知的这些反应将产生单官能化的、N-1不同保护的环状多胺。通常且方便地，可以在各种标准的和温和的条件下除去N-1保护基团如三氟乙酰基，以获得单官能化的环状多胺(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，第3版，1999，Wiley & Sons.)。这些是重要的中间物，可用于任何已知的和潜在的环状多胺基的MRI螯合剂的制备。
如本文所述，可使用前述反应合成化合物XIV和XVII，其中CyHpFz是氟取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n、n′和n″是1-3；其中m、m′、n、n′和n″可以相同或不同；E是烷基、酰基、链烯基、炔基、羟基烷基、环烷基、芳族基团、杂芳族基团、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、羧基、磷酰基或硫酸基基团。 XIV XVII在化合物XIV和XVII中，E也可形成连接基团E″，此基团与各大环多胺的一个大环氮原子连接，它较佳是任选地被选自烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基或氨甲酰基的供电子基团或吸电子基团取代的亚苯基环。
在更一般的意义上，最终的化合物可由式XX表示Q-E″-Q′XX其中Q和Q″可以相同或不同，是式I或II代表的大环多胺，由E″连接。
例如，当E是芳环时，它可将两个化合物XIV基团连接，形成式XXI的化合物，其中CyHpFz是氟取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳族基团或杂芳族基团，其中y为1-10，p为0-20，z为1-21；m和m′为0-2，n和n′为1-3；m、m′、n和n′可相同或不同，Ar是亚苯基环，任选地被诸如烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基或氨甲酰基之类的供电子基团或吸电子基团取代。 XXI较佳的是，连接基Ar由化合物XI形成，其中，Lx和Lx′相同或不同，是可被未保护的胺氮取代的部分。较佳的是，Lx和Lx′选自Cl、Br、I、芳基磺酸酯和烷基磺酸酯(如4-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯)。 XI举例说明，下面的描述涉及一种制备1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的方法，这个方法是本发明的代表性方法，上面所述的保护步骤在此显示为步骤1。 IV V VIVII因此，本发明采用制备1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的方法进行举例阐述，该方法如上述包括3步。如图中所示，式V和VI中的R是式III代表的保护部分，其中Lv被除去，较佳的是，式III中的X是CyHpFz，是含有1-6个碳原子的全氟取代的烷基，更佳是CyHpFz是CF3。步骤1关于各个步骤，第1步涉及塞克兰IV与式III表示的试剂反应。该反应可在适合于溶解这些物质的非水性溶剂或溶剂混合物中，在-78℃到120℃、较佳是20-60℃的温度使用3-100当量、较佳3-10当量的保护剂III进行，所述溶剂较佳为甲醇、乙醇和/或其它低分子量醇溶剂或溶剂混合物。
该反应可费时30分钟到72小时，具体根据所要求的得率而定，较佳是2-10小时。除了上述溶剂系统外，也可使用适当的保护剂作为本发明的溶剂，如式III所代表的保护剂，较佳是三氟乙酸烷基酯，更佳是三氟乙酸甲酯和/或三氟乙酸乙酯。
可使用保持反应系统无酸的添加剂，如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氧化物、铝酸盐、脂族或芳族胺，或者聚合物支持的碱性树脂。胺的例子包括含有达24个碳原子、较佳为3-12个碳原子的脂族或芳族胺。无机碱的例子包括碱性碳酸盐，较佳是碳酸钠或碳酸钾。这种添加剂的量可以为每当量塞克兰0-10当量、较佳.1-1当量的添加剂。
步骤1的产物，如三保护的塞克兰V，可用作下一步反应的粗产物，或者可采用硅胶柱进行纯化，或者采用本领域中其它常用的方法，如但不限于水性抽提后处理(work-up)或重结晶。步骤2第二步涉及使用单反应性或二反应性亲电子试剂使步骤1残留的仲胺官能化。例如，可使用1，4-二溴二甲苯、1，4-二氯二甲苯、二甲苯磺酸酯类似物或其它类似的烷基化剂将步骤1获得的化合物V烷基化。各种各样的有机溶剂可用作稀释剂，包括乙腈、甲苯、THF、DMF、2-丙醇和任何可用于胺烷基化的其它溶剂或溶剂的混合物。该反应可在20-150℃的温度进行，较佳是60-120℃。此外，可使用含有任何单一的含碘化物阴离子的化合物或其混合物作为添加剂，包括但不限于KI、NaI、Bu4NI，较佳是KI。可使用保持反应系统无酸的添加剂，如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氧化物、铝酸盐、脂族或芳族胺，或者聚合物支持的碱性树脂。胺的例子包括含有达24个碳原子、较佳为3-12个碳原子的脂族或芳族胺。无机碱的例子包括碱性碳酸盐，较佳是碳酸钠或碳酸钾。
此外，可采用还原性胺化方法。例如，可使用还原剂如氰基硼氢化钠或其它硼氢化物还原剂，或通过催化氢化，用化合物V将对苯二甲醛还原性胺化。此外，可使步骤1的产物与对苯二甲酰氯反应，获得相应的二酰胺，接着将其还原，获得六-三氟乙酰基eylcam二聚体。可将这些烷基化反应获得的产物VI用作下一步反应的粗产物，或者较佳的是，将其从常用的溶剂和/或溶剂混合物中重结晶。这些溶剂系统包括但不限于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲醇-水混合物等。
在本发明的一个实施例中，步骤2包括上面给定的化合物VIII与下面给出的烷基化剂化合物XI的反应，结果形成化合物X。 X步骤3此方法的第3步是将化合物VI中所有的保护基团全部去保护(如皂化)。用于此皂化作用的试剂包括但不限于烷氧化物、氢氧化物、胺、肼、硫醇盐或其它亲核试剂或产生亲核试剂的试剂，如在湿醇或水中的金属碳酸盐。
此外，可使用酸性条件进行化合物VI的氮保护基团的水解，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，第3版，1999，Wiley & Sons.中所述。其它各种去保护方法对于本领域熟练的技术人员中也是已知的。参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，第3版，1999，Wiley & Sons.。可采用常用的方法获得最终的产物VII，并将其纯化，这些方法如但不限于重结晶、盐形成和色谱法。
在本发明的一个实施例中，在步骤2中形成上式VIII的中间物，该中间物与选自有机卤化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、环氧化物、硫氰酸酯和异氰酸酯的合适的亲电子试剂反应，形成上式XIV给出的化合物，其中E结合于上式氮的官能团。然后，步骤3采用与E适配的方法将(C＝O)CyHpFz基团从式XIV化合物中除去，形成式XV给出的化合物。 XV在另一实施例中，步骤3包括采用与E适配的方法将(C＝O)CyHpFz基团从式XIV化合物中除去，形成式XVIII给出的化合物。 XVIII在又一实施例中，当上述化合物X在步骤3中被去保护时，将获得化合物XII。 步骤4任选的步骤4涉及使用包括但不限于烷基化剂、酰基化剂、磺酰基化剂或磷酸化剂的亲电子试剂使步骤3中获得的全部仲胺官能化。
在一个实施例中，步骤4包括使上式XV的化合物与亲电子试剂E′(与E不同)反应，形成式XVI的化合物。 XVI其中，E′选自有机卤化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、环氧化物、硫代氰酸酯和异氰酸酯。
在另一实施例中，步骤4包括使上述XVIII的化合物与上述亲电子试剂反应，形成式XIX的化合物。 XIX实施例在对本发明进行概括性描述后，结合下述实施例将更容易理解先前所述的相同内容，这些实施例仅仅是阐述性的，除非另有说明，否则不能认为它们限定了本发明。实施例11，4，7-三-(三氟乙酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备 将塞克连(2.13g，12.35mmol)溶解在MeOH(20mL)中。将一份NEt3(1.70mL，12.35mmol)加到所得清晰溶液中，接着用5分钟缓慢加入三氟乙酸乙酯(7.35mL，61.76mmol)。使反应冷却，保持在25℃以下进行。在N2下继续搅拌15小时。然后真空中除去挥发性物质。将残留物溶解在最小量的CH2Cl2(～2.0mL)中，然后将该残留物通过短的硅胶垫片，用100％EtOAc洗提。浓缩洗脱液，得到白色半固体产物(5.25g，92.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.90-3.76(宽多峰，4H)，3.68-3.20(多峰，8H)，3.10-2.65(多峰，4H)，1.40-1.25(多峰，1H)。质量C14H17F9N4O3需要值C36.53，H3.72，N12.17，O10.43，实际值C36.49，H3.71，N12.11，O10.59。
文中对文献的引用并不是承认任何一种文献就是现有技术。关于这些文献的的日期或内容的陈述都是以申请人可获得的信息为基础，申请人并不能保证所有这些文献的日期或内容的正确性。此外，本文将上述所有的出版物和专利纳入作为参考。在不偏离部分的范围和精神的情况下，对本发明所述的方法或系统作出的任何修改和变动对于本领域熟练的技术人员来说都是显而易见的。虽然本发明已结合特别优选的实施例进行了描述，但是应理解，本发明不应不适当地受到这些具体实施例的限定。实际上，在下述权利要求所述的范围内，可以所述模式的各种改变形式实施本发明，这对于本领域或任何相关领域中熟练的技术人员来说是显而易见的。
权利要求
1.式VIII的化合物， VIII其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳族基团或杂芳族基团，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n和n′是1-3；其中m、m′、n和n′可以相同或不同。
2.式IX的化合物， IX其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳族基团或杂芳族基团，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；n、n′和n″是1-3；其中n、n和n可以相同或不同。
3.式XIV的化合物， XIV其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳族基团或杂芳族基团，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n和n′是1-3；其中m、m′、n和n′可以相同或不同；E是烷基、酰基、链烯基、炔基、羟基烷基、环烷基、芳族基团、杂芳族基团、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、羧基、磷酰基或硫酸基基团。
4.式XVII的化合物， XVII其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳族基团或杂芳族基团，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；n、n′和n″是1-3；其中n、n′和n″可以相同或不同；E是烷基、芳基、链烯基、炔基、羟基烷基、环烷基、芳族基团、杂芳族基团、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、羧基、磷酰基或硫酸基基团。
5.式XXI的化合物， XXI其特征在于，其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳族基团或杂芳族基团，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n和n′是1-3；其中m、m′、n和n′可以相同或不同；Ar是亚苯基环，任选地被选自烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基或氨甲酰基的供电子基团或吸电子基团取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m＝ m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
7.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
8.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
9.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
10.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述Ar是任选取代的亚苯基环。
12.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，它具有以下结构
13.一种制备式XV、XVIII或XX的化合物的方法，其中n、n′和n″为1-3，m和m′为0-2，n、n′、n″、m和m′可以相同或不同；E是烷基、酰基、链烯基、炔基、羟基烷基、环烷基、芳族基团、杂芳族基团、氨甲酰基、羧基磷酰基或硫酸基；Q和Q′相同或不同，是式I或II表示的大环多胺，由E″连接，E″是由连接于各大环多胺的一个大环氮的E定义的连接基团；其特征在于，该方法包括1)用式III的氟取代的酰化剂使反应混合物中的N-1环胺选择性酰化，其中N等于大环化合物中含有的仲胺的数目，X是取代的芳族基团、杂芳族基团、烷基、链烯基或炔基，Lv是含有N、O或S的离去基团；2)用单反应性亲电子试剂使残留的仲胺官能化，形成式XV或XVIII的化合物，或者用二反应性亲电子试剂使残留的仲胺官能化，形成步骤3中的化合物XX；3)除去步骤1中加入的酰基，形成式XV、XVIII或XX的化合物 Q’-E”-QXV XVIII XX。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤1的式III中的X是CyHpFz，p＝0。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述CyHpFz是饱和的线形烷基，y＝1-5。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，式III中的Lv是烷氧基或苯氧基。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，式III中的Lv是C1-C4烷氧基。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤1包括将1-10当量的含1-15个碳原子的惰性胺加到所述反应混合物中。
19.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤1包括将稀释剂加到反应混合物中，其中该稀释剂是C1-C12直链或支链烷醇。
20.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤1包括加入2-100当量的三氟乙酸乙酯，在存在甲醇、温度为10-40℃的条件下进行1-24小时的步骤1。
21.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤1产生式VIII的化合物，其中m＝m′＝n＝n′＝1；所述步骤2的二反应性亲电子试剂是式XI的1，4-亚苯基烷基化剂；所述步骤3产生式X的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，式XI的Lx和Lx′选自Cl、Br、I、磺酸烷基酯和磺酸芳基酯。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述烷基化剂是1，4-二氯二甲苯或1，4-二溴二甲苯。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括加入含有碘化物阴离子的化合物。
25.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括加入金属碳酸盐作为碱。
26.如权利要求2 1所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括加入含有3-9个碳原子的惰性有机胺。
27.如权利要求21所述的方法，其特征在于，将所述烷基化剂溶解在选自乙腈、具有1-12个碳原子的烷醇、环醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺或者它们的混合物的溶剂中。
28.如权利要求21所述的方法，其特征在于，在步骤2中，所述烷基化剂是二氯二甲苯，其量为0.3-0.7当量，然后加入0.015-2当量的KI，接着加入0.5-50当量的K2CO3，反应在存在乙腈和约40℃的条件下进行4-72小时。
29.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤3包括用去保护剂将芳基从化合物X中除去。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保护剂是金属碳酸盐。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保护剂是金属氢氧化物。
32.如权利要求29所述的方法，其特征在于，将所述去保护剂溶解在选自极性有机溶剂、水、极性有机溶剂与水的混合物的溶剂中。
33.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保护剂是酸或酸的混合物。
34.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保护剂是任何形式的氨或含有1-20个碳原子的有机胺。
35.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保护剂是含硫的化合物。
36.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括使式VIII的化合物与选自以下的亲电子试剂反应有机卤化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、环氧化物、硫代氰酸酯和异氰酸酯，形成式XIV的化合物 XIV。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述步骤3包括除去(C＝O)CyHpFz基团，形成式XV的化合物 XV。
38.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤4，使步骤3形成的化合物与亲电子试剂E′反应，该亲电子试剂E′与E不同。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述亲电子试剂选自有机卤化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、环氧化物、硫代氰酸酯和异氰酸酯。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述步骤3产生式XV的化合物，所述步骤4产生式XVI的化合物 XVI。
41.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括使式IX的化合物与亲电子试剂反应，形成式XVII的化合物 XVII。
42．如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述亲电子试剂选自有机卤化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、环氧化物、硫代氰酸酯和异氰酸酯。
43．如权利要求1 3所述的方法，其特征在于，所述步骤3包括除去(C＝O)CyHpFz基团，形成式XVIII的化合物 XVIII。
44．如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述步骤4包括使式XVIII的化合物与亲电子试剂反应，形成式XIX的化合物 XIX
45．如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述亲电子试剂选自有机卤化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、环氧化物、硫代氰酸酯和异氟酸酯。
全文摘要
通过使用某种易于去保护的含氟试剂以高得率、N－1方式(如除了1个氨基外其余的都保护)保护其环上含有N个氮的环状多胺。较佳的是，公开了制备1，1′－[1，4－亚苯基二(亚甲基)]－二－1，4，8，11－四氮杂环十四烷的新方法。
文档编号C07D257/02GK1466579SQ01816461
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者C·M·贾恩多米尼克, C M 贾恩多米尼克, W·杨 申请人:阿诺麦德股份有限公司