一种4‑甲基吡唑的制备方法与流程

本发明涉及一种药物的制备方法，属于药物化学领域，特别是涉及一种4-甲基吡唑的制备方法。

背景技术：

甲吡唑，英文名 fomepizole ，又名 4-甲基吡唑（4-methylpyrazole），是由 Orphan Medical 公司研发的一种乙醇脱氢酶抑制剂，静脉注射，主要用于乙二醇、甲醇等醇类中毒的解救。1998 年初由 FDA批准于美国上市，商品名为 Antizol。

乙二醇是抗冻剂和冷却剂的主要成分，在人体内乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase,ADH）的作用下会产生有毒的代谢物，其中毒的临床表现有：代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制和急性肾功能衰竭等。甲醇在人体内 ADH 的作用下会产生甲酸，其中毒可导致失明、代谢性酸中毒、昏迷和死亡。对于两者的中毒解救传统上使用乙醇来治疗，但是给病人注入大量乙醇并不方便。甲吡唑能够抑制 ADH 的活性，从而有效地抑制醇类代谢物的产生，最终达到治疗目的。它与乙醇治疗乙二醇中毒和甲醇中毒相比，具有可预见的药代动力学、对ADH 有更高的亲和力以及不良反应少等优势，因此，应用起来更方便、安全。

Merkle 和 Fretschner对吡唑及其衍生物的合成进行了初步的研究。具体报道了甲吡唑的合成路线。该专利以异丁烯醛为起始原料，先与水合肼混合，室温下搅拌反应 30 min，然后在碘化钠的催化下，与质量分数 68.8% 硫酸在 155 ℃下反应，收率为89%。这条路线克服了异丁醛沸点低（64℃），易挥发的缺点，先将异丁烯醛和水合肼反应生成腙，再与浓硫酸进行反应，收率较高。

H.R.Merkle等以异丁醛为起始原料，先将质量分数70% 浓硫酸和 80% 水合肼混合，然后加入碘化钠。由于异丁醛的沸点只有 64 ℃，因此，Merkle 等采用高压釜，在 125 ℃时通过计量泵将异丁醛加到反应液面下，然后升至 135 ℃反应，收率 49%。此方法的不足之处在于高压反应操作麻烦。

Reardan 和 Combe 通过四步反应合成了甲吡唑。以丙醛和原乙酸三甲酯为原料，经缩醛反应、消除、加成生成 1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷，最后与水合肼和硫酸反应生成甲吡唑，总收率为 42%。此路线所得甲吡唑纯度较高，吡唑等副产物含量很低。但较 Merkle 的路线长，且收率低。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是针对目前4-甲基吡唑合成现有技术中存在的缺点，提供一种4-甲基吡唑的制备方法。利用本发明技术方案制备4-甲基吡唑，在常压条件下即可操作，制备方法简单，并且所得产品纯度较高。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为。

本发明提供一种4-甲基吡唑的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、以3-氨基-2-甲基丙烯醛和甲酰胺为主要原料，首先将3-氨基-2-甲基丙烯醛、溶剂、催化剂加入到反应器中，取甲酰胺，加至水中制成甲酰胺水溶液，加入到反应器中，室温下反应0.5~1.5h，升温至70~100℃反应2~4h；反应结束后将反应液温度降温至室温，分层，取有机相，用水洗3次，有机相用无水硫酸镁干燥1~3h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到4-甲基吡唑粗品；

所述3-氨基-2甲基丙烯醛和甲酰胺两者之间的摩尔比为1:0.9~1.2；所述的3-氨基-2甲基丙烯醛与催化剂二者之间的摩尔比为1:0.02~0.07；

b、4-甲基吡唑粗品的精馏

将步骤a中制得的4-甲基吡唑粗品加入到带有精馏柱的减压蒸馏反应器中，在真空度为0.09~0.097Mpa条件下收集110~116℃馏分，得到澄清无色液体，即为4-甲基吡唑精制品。

根据上述的4-甲基吡唑的制备方法，步骤a中所述溶剂为甲苯，甲苯与3-氨基-2甲基丙烯醛的体积比为4~6:1。

根据上述的4-甲基吡唑的制备方法，步骤a中所述催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种。

根据上述的4-甲基吡唑的制备方法，步骤a中所述甲酰胺水溶液的质量浓度为30~50%。

本发明的积极有益效果。

1、利用本发明技术方案制备4-甲基吡唑，在常压条件下即可操作，制备方法简单，有利于工业化生产。本发明技术方案避免了现有技术中采用高压反应釜进行反应的弊端。

2、本工艺中避免使用毒性大的肼及其盐，安全性更高，对环境污染的可能性更低，更符合绿色发展理念。

3、利用本发明技术方案制备得到的产品4-甲基基吡唑纯度高，可满足药用的质量要求。

附图说明：

图1本发明合成工艺路线图

图2本发明实施例1所得4-甲基吡唑的高效液相图谱

具体实施方式。

实施例1：

a、取3-氨基-2甲基丙烯醛100g、甲苯500ml，四丁基氯化铵16.3g加入到反应器中，取甲酰胺52.9g，加至79.4g水中制成40%甲酰胺水溶液，加入到反应器中，室温下反应1h，升温至80℃反应3h。反应结束后将反应液温度降温至室温，分层，取有机相，用500ml水分3次洗涤有机相，取有机相用无水硫酸镁干燥2h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到4-甲基吡唑粗品91g；

b、4-甲基吡唑粗品的精馏

将步骤a中制得的4-甲基吡唑粗品加入到带有精馏柱的减压蒸馏反应器中，在真空度为0.09~0.097Mpa条件下收集110~116℃馏分，得到澄清无色液体，即为4-甲基吡唑精制品82g。

实施例2：

a、取3-氨基-2甲基丙烯醛100g、甲苯500ml，四丁基溴化铵7.58g加入到反应器中，取甲酰胺47.6g，加至47.6g水中制成50%甲酰胺水溶液，加入到反应器中，室温下反应0.5h，升温至100℃反应2h。反应结束后将反应液温度降温至室温，分层，取有机相，用500ml水分3次洗涤有机相，取有机相用无水硫酸镁干燥3h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到4-甲基吡唑粗品89g；

b、4-甲基吡唑粗品的精馏

将步骤a中制得的4-甲基吡唑粗品加入到带有精馏柱的减压蒸馏反应器中，在真空度为0.09~0.097Mpa条件下收集110~116℃馏分，得到澄清无色液体，即为4-甲基吡唑精制品79g。

实施例3：

a、取3-氨基-2甲基丙烯醛100g、甲苯500ml，苄基三乙基氯化铵18.7g加入到反应器中，取甲酰胺63.5g，加至148.2g水中制成30%甲酰胺水溶液，加入到反应器中，室温下反应1.5h，升温至70℃反应4h。反应结束后将反应液温度降温至室温，分层，取有机相，用500ml水分3次洗涤有机相，取有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到4-甲基吡唑粗品91g；

b、4-甲基吡唑粗品的精馏

将步骤a中制得的4-甲基吡唑粗品加入到带有精馏柱的减压蒸馏反应器中，在真空度为0.09~0.097Mpa条件下收集110~116℃馏分，得到澄清无色液体，即为4-甲基吡唑精制品82g。