一种5‑氟尿嘧啶球形晶体的制备方法与流程

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法。

背景技术：

5-氟尿嘧啶(cas:51-21-8)，为白色结晶或粉末，略溶于水，微溶于乙醇。其英文名5-fluorouracil，化学名：5-氟-2,4-二氧代嘧啶，分子式为c4h3fn2o2，分子量为130.08，结构式如式(1)。5-氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰dna合成。对rna的合成也有一定的抑制作用。

通过检索目前国内还未有5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法的相关专利或者报道。此外目前报道的比较经典的球形结晶制备方法有球形聚集法、类乳浊液溶剂扩散法、氨扩散法、中和滴定法和结晶共聚法等。而这些方法中大都都需要引入良溶剂、不良溶剂或架桥剂等其它溶剂或试剂，进而容易导致溶剂或试剂的残留。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法，该方法采用单一的纯化水作为溶剂，通过控制反应器及搅拌速度、降温速率，使得5-氟尿嘧啶以特定粒径范围的球形结晶稳定从溶液体系中析出，所得5-氟尿嘧啶球形结晶无溶剂残留，且堆密度和流动性等方面均处于较优状态。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法，其创新点在于：所述制备方法包含如下步骤：

(1)将5-氟尿嘧啶及纯化水溶剂加入到圆柱形反应器中，在搅拌状态下加热至90-100℃配制成5-氟尿嘧啶溶液；

(2)将步骤(1)中的5-氟尿嘧啶溶液在140-280rpm的搅拌速度下降温析晶，采取梯度降温的方式降温4-5h；

(3)体系温度降至35℃以下过滤，滤饼在常压条件、70-80℃下干燥3-4h，干燥至恒重后，得到5-氟尿嘧啶球形晶体。

进一步地，所述(1)中的纯化水溶剂的用量为5-氟尿嘧啶的10-15倍。

进一步地，所述(1)中的搅拌采用涡轮式搅拌桨或叶轮搅拌桨中的一个。

进一步地，所述(2)中的梯度降温，降温速率是0.2-0.3℃/min。

本发明的优点在于：

(1)本发明5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法，本发明中采用单一的纯化水作为溶剂，不添加其它试剂的情况下制备得到5-氟尿嘧啶球形晶体；与现有的球形晶体制备技术相比，无需添加其它溶剂或者架桥剂等试剂，避免了溶剂或其它试剂残留的风险；同时，本发明中以140-280rpm的的搅拌速率以及梯度降温的方式降温，有助于晶体的成核与生长，且该制备方法克服了单一溶剂难以制备球形结晶的技术困难；较快的搅拌速度降低了聚集效率，因其提高了剪切力和断裂力，增加了颗粒互相碰撞的机率，导致颗粒破碎增多；而较慢的搅拌速率易使得溶液体系搅拌不均，从而导致颗粒聚集无法形成规则的球形晶体，导致粒径无法在一定范围内呈正态分布；此外，延长降温时间可增加颗粒的圆整度，提高颗粒密度；

本发明制备工艺所得的5-氟尿嘧啶球形晶体溶解时润湿角大能够快速沉降而不是漂浮在液面上，同时球形比表面积大使得溶解效率高；球形颗粒之间的接触面小流动好不易聚集，表面光滑吸湿性低；解决了非球形晶体的聚集性、吸湿性、飞散性和附着性等物性问题；

本发明操作简单，在原有工艺基础上不增加反应步骤，且减少了甩滤时间，从而使得生产成本降低，有利于工业化生产。

(2)本发明5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法，其中，搅拌桨的种类选用涡轮式搅拌桨或叶轮搅拌桨，在搅拌状态下加热溶解，溶清后以0.2-0.3℃/min速率降温，所得5-氟尿嘧啶结晶为规则的椭球形形态，且球形产品的粒度在100μm-1000μm呈正态分布。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1为实施案例1所得5-氟尿嘧啶球形晶体显微镜外观图。

图2为实施案例2所得5-氟尿嘧啶球形晶体显微镜外观图。

图3为实施案例3所得5-氟尿嘧啶球形晶体显微镜外观图。

图4为实施案例4所得5-氟尿嘧啶球形晶体显微镜外观图。

图5为实施案例1所得5-氟尿嘧啶球形晶体粒度分布图。

图6为实施案例2所得5-氟尿嘧啶球形晶体粒度分布图。

图7为实施案例3所得5-氟尿嘧啶球形晶体粒度分布图。

图8为实施案例4所得5-氟尿嘧啶球形晶体粒度分布图。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法，该制备方法包含如下步骤：

(1)将5-氟尿嘧啶及纯化水溶剂加入到圆柱形反应器中，在搅拌状态下加热至90-100℃配制成5-氟尿嘧啶溶液；

(2)将步骤(1)中的5-氟尿嘧啶溶液在140-280rpm的搅拌速度下降温析晶，采取梯度降温的方式降温4-5h；

(3)体系温度降至35℃以下过滤，滤饼在常压条件、70-80℃下干燥3-4h，干燥至恒重后，得到5-氟尿嘧啶球形晶体。

本发明中，作为实施例更具体的实施方式为：步骤(1)中的纯化水溶剂的用量为5-氟尿嘧啶的10-15倍，步骤(1)中的搅拌采用涡轮式搅拌桨或叶轮搅拌桨中的一个；步骤(2)中的梯度降温，降温速率是0.2-0.3℃/min。

下面由以下实施例对该5-氟尿嘧啶球形晶体的制备方法进行详细举例和说明：

实施例1

在洁净的50l圆柱形反应釜中加入3kg5-氟尿嘧啶和30kg纯化水(5-氟尿嘧啶质量的10倍)，并采用涡轮式搅拌桨搅拌，加热反应体系至100℃，固体完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

将上述溶液在240rpm搅拌下以0.2℃/min速率降温，93℃时开始有固体析出，随着温度降低，固体析出量增加。

待溶液温度降至25℃时过滤，滤饼用纯化水洗涤。70℃常压烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶体产品约2.71kg，收率90.33％。

所得产品的显微镜外观图如图1所示，所得结晶为规则的椭球形形态；产品的d(0.9)＝965μm，粒径分布图如图5所示，所得的球形晶体具有较高的堆密度和流动性，其粒度分布均匀，堆密度为1.03g/cm³，休止角为26.3°。产品在常温、空气湿度条件下储存三个月后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化。

实施例2

在洁净的30l圆柱形反应釜中加入1.6kg5-氟尿嘧啶和24kg纯化水(5-氟尿嘧啶质量的15倍)，并采用叶轮式搅拌桨搅拌，加热反应体系至95℃，固体完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

将上述溶液在140rpm搅拌下以0.3℃/min速率降温，90℃时开始有固体析出，随着温度降低，固体析出量增加。

待溶液温度降至10℃时过滤，滤饼用纯化水洗涤。70℃常压烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶体产品约1.43kg，收率89.37％。

所得产品的显微镜外观图如图2所示，所得结晶为规则的椭球形形态；产品的d(0.9)＝921μm，粒径分布图如图6所示，所得的球形晶体具有较高的堆密度和流动性，其粒度分布均匀，堆密度为1.01g/cm³，休止角为27.6°。产品在常温、空气湿度条件下储存三个月后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化。

实施例3

在洁净的50l圆柱形反应釜中加入3kg5-氟尿嘧啶和30kg纯化水(5-氟尿嘧啶质量的10倍)，并采用涡轮式搅拌桨搅拌，加热反应体系至100℃，固体完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

将上述溶液在280rpm搅拌下以0.2℃/min速率降温，93℃时开始有固体析出，随着温度降低，固体析出量增加。待溶液温度降至35℃时过滤，滤饼用纯化水洗涤。

70℃常压烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶体产品约2.55kg，收率85％。

所得产品的显微镜外观图如图3所示，所得结晶为规则的椭球形形态；产品的d(0.9)＝865μm，粒径分布图如图7所示，所得的球形晶体具有较高的堆密度和流动性，其粒度分布均匀，堆密度为1.00g/cm³，休止角为28.1°。产品在常温、空气湿度条件下储存三个月后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化。

实施例4

在洁净的30l圆柱形反应釜中加入1.5kg5-氟尿嘧啶和15kg纯化水(5-氟尿嘧啶质量的10倍)，并采用叶轮式搅拌桨搅拌，加热反应体系至100℃，固体完全溶解，制得5-氟尿嘧啶水溶液。

将上述溶液在280rpm搅拌下以0.3℃/min速率降温，93℃时开始有固体析出，随着温度降低，固体析出量增加。

待溶液温度降至0℃时过滤，滤饼用纯化水洗涤。70℃常压烘干4h，得到5-氟尿嘧啶球形晶体产品约1.42kg，收率94.66％。

所得产品的显微镜外观图如图4所示，所得结晶为规则的椭球形形态；产品的d(0.9)＝744μm，粒径分布图如图8所示，所得的球形晶体具有较高的堆密度和流动性，其粒度分布均匀，堆密度为0.99g/cm³，休止角为28.8°。产品在常温、空气湿度条件下储存三个月后，产品晶型、纯度和外观均没有发生变化。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。