本方法属于医药技术领域。
背景技术：
艾司西酞普兰是西酞普兰的右旋体,它是一种众所周知的抗抑郁药，是目前选择性最强的5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，对血清胺转运体具有很强的亲和力， 2002年3月首次在瑞士等欧美国家以草酸艾司西酞普兰形式上市，于8月份获得FDA批准，商品名是Lexapro，用于重症抑郁的治疗和抑郁的维持治疗。
对药物合成过程中产生的工艺杂质进行研究对药物质量控制研究意义重大，因此本申请以此为目的，对艾司西酞普兰合成过程产生的其中一种工艺杂质的制备方法进行了研究。
本申请所涉及的就是在艾司西酞普兰工艺开发中非常容易出现的杂质，结构如下：
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技术实现要素：
本方法属医药技术领域，具体涉及一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法：5-氰基苯酞水解后与N-甲基-N-甲氧基胺形成weinreb酰胺，再与N,N-二甲氨基氯丙烷的格式试剂反应得到艾司西酞普兰工艺杂质。
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本方法具有以下特点：
（1）5-氰基苯酞（式II）水解所用溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯中一种或几种溶剂混合；反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙；
（2）5-氰基苯酞的水解产物4-氰基-2-羟甲基苯甲酸（式III）与N-甲基-N-甲氧基胺反应生成相应的weinreb酰胺，该反应所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMA；所采用缩合剂为CDI、EDCI、HOBt、HATU、DCC、DIC、HBTU中一种或几种混合使用；所用碱为三乙胺、DIEA；
（3）N,N-二甲氨基氯丙烷的格式试剂与weinreb酰胺加成反应所用溶剂为THF、乙醚、甲苯、正己烷；
（4）5-氰基苯酞水解反应中所用温度为0-50℃；所用的碱与5-氰基苯酞的摩尔比为1:1-5:1；
（5）weinreb酰胺的合成中，反应温度为0-30℃；N-甲基-N-甲氧基胺与5-氰基苯酞水解产物的摩尔比为1:1-5:1；缩合剂与5-氰基苯酞水解产物的摩尔比为1:1-3:1；
（6）加成反应中，格式试剂与weinreb酰胺的摩尔比为1:1-3:1；反应温度为0-65℃。
本申请具有合成方法简便，反应条件温和，收率高的特点。本申请提供的制备方法可以为工艺中由于原料反应不完全而产生的微量杂质提供标准对照品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本申请的保护范围并不局限于此：
实施例1
a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入40mL甲醇和10mL水，最后加入LiOH 1.13g（0.047mol，1.5eq），搅拌反应5h，反应完全后，减压浓缩，向浓缩液中分别加入二氯甲烷50mL和水10mL室温搅拌下用1N的HCl溶液调体系pH=4-6，抽滤得白色固体，取出烘干得到产品4-氰基-2-羟甲基苯甲酸（式III）4.86g，产率87.3%。
b.在100mL三口瓶中，加入a步骤所得4-氰基-2-羟甲基苯甲酸4.18g(0.024mol，1.0eq)，再加入二氯甲烷40mL，室温搅拌下分批次加入N,N'-羰基二咪唑（CDI）5.74g（0.035mol，1.5eq），加完后继续搅拌10mins，向反应中加入N-甲基-N-甲氧基胺2.88g（0.047mol，2.0eq）继续搅拌3h，反应完全后，向反应体系加入10mLNH4Cl饱和溶液搅拌5mins，静置分层，取有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，母液浓缩得到weinreb酰胺（式IV）4.28g，产率82.3%。
c.格式试剂的制备：100mL单口瓶中，依次加入镁条0.79g（0.033mol，1.8eq），无水四氢呋喃10mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷3.30g（0.027mol，1.5eq）的四氢呋喃9mL溶液。加几滴1,2-二溴乙烷引发反应，继续剧烈反应3h,待用。
d.在100mL三口瓶中，加入b步骤所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入无水四氢呋喃40mL，搅拌溶解，向体系中缓慢滴加c步骤所制备的格式试剂，加完后，室温搅拌反应12h,反应完全后，将反应液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得类白色固体为产品（式I）3.58g，收率80.1%。
实施例2
a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入40mLTHF和10mL水，最后加入NaOH 1.51g（0.038mol，1.2eq），搅拌反应5h，反应完全后，减压浓缩，向浓缩液中分别加入二氯甲烷50mL和水10mL室温搅拌下用1N的HCl溶液调体系pH=4-6，抽滤得白色固体，取出烘干得到产品4-氰基-2-羟甲基苯甲酸（式III）4.18g，产率75.0%。
b.在100mL三口瓶中，加入a步骤所得4-氰基-2-羟甲基苯甲酸4.18g(0.024mol，1.0eq)，再加入乙酸乙酯40mL，室温搅拌下分批次加入N,N'-羰基二咪唑（CDI）4.59g（0.028mol，1.2eq），加完后继续搅拌10mins，向反应中加入N-甲基-N-甲氧基胺2.16g（0.035mol，1.5eq）继续搅拌3h，反应完全后，向反应体系加入10mLNH4Cl饱和溶液搅拌5mins，静置分层，取有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，母液浓缩得到weinreb酰胺固体（式IV）4.42g，产率85.0%。
c.格式试剂的制备：100mL单口瓶中，依次加入镁条0.96g（0.040mol，2.2eq），无水乙醚10mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷4.40g（0.036mol，2.0eq）的四氢呋喃9mL溶液。加几滴1,2-二溴乙烷引发反应，继续剧烈反应3h,待用。
d.在100mL三口瓶中，加入b步骤所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入无水乙醚40mL，搅拌溶解，向体系中缓慢滴加c步骤所制备的格式试剂，加完后，室温搅拌反应12h,反应完全后，将反应液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得类白色固体为产品（式I）3.80g，收率85.0%。
实施例3
a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入30mL乙醇和20mL水，最后加入NaCO36.66g（0.063mol，2.0eq），50℃搅拌反应5h，反应完全后，减压浓缩，向浓缩液中分别加入二氯甲烷50mL和水10mL室温搅拌下用1N的HCl溶液调体系pH=4-6，抽滤得白色固体，取出烘干得到产品4-氰基-2-羟甲基苯甲酸（式III）4.00g，产率71.8%。
b.在100mL三口瓶中，加入a步骤所得4-氰基-2-羟甲基苯甲酸4.00g(0.023mol，1.0eq)，再加入二氯甲烷40mL，室温搅拌下依次加入EDCI 5.20g（0.027mol，1.2eq），HOBT 4.58g（0.034mol，1.5eq），三乙胺8.57g（0.085mol，3.0eq），N-甲基-N-甲氧基胺2.76g（0.045mol，2.0eq）继续搅拌5h，反应完全后，向反应体系加入10mLNH4Cl饱和溶液搅拌5mins，静置分层，取有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，母液浓缩得到weinreb酰胺（式IV）4.16g，产率83.8%。
c.格式试剂的制备：100mL单口瓶中，依次加入镁条1.31g（0.054mol，3.0eq），无水四氢呋喃20mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷5.50g（0.045mol，2.5eq）的四氢呋喃15mL溶液。加几滴1,2-二溴乙烷引发反应，继续剧烈反应5h,待用。
d.在100mL三口瓶中，加入b步骤所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入无水四氢呋喃40mL，搅拌溶解，向体系中缓慢滴加c步骤所制备的格式试剂，加完后，40℃搅拌反应12h,反应完全后，将反应液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得类白色固体为产品（式I）3.39g，收率75.8%。
实施例4
a.在100mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再依次加入30mL二氯甲烷和20mL水，最后加入NaOH 1.51g（0.038mol，1.2eq），搅拌反应5h，反应完全后，体系用1N的HCl溶液调体系pH=4-6，抽滤得白色固体，取出烘干得到产品4-氰基-2-羟甲基苯甲酸（式III）4.44g，产率79.8%。
b.在250mL三口瓶中，加入a步骤所得4-氰基-2-羟甲基苯甲酸4.00g(0.023mol，1.0eq)，再加入DMF 40mL，室温搅拌下依次加入HATU12.9g（0.034mol，1.5eq），DIEA 8.76g（0.085mol，3.0eq），N-甲基-N-甲氧基胺2.76g（0.045mol，2.0eq）继续搅拌5h，反应完全后，向反应体系依次加入50mLNH4Cl饱和溶液和50mL二氯甲烷，搅拌5mins，静置分层，取有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，母液浓缩得到weinreb酰胺（式IV）4.31g，产率86.8%。
c.格式试剂的制备：100mL单口瓶中，依次加入镁条1.44g（0.059mol，3.3eq），无水甲苯30mL, 滴加含有N,N-二甲氨基氯丙烷6.54g（0.054mol，3.0eq）的四氢呋喃15mL溶液。加几滴1,2-二溴乙烷引发反应，继续剧烈反应5h,待用。
d.在100mL三口瓶中，加入b步骤所得weinreb酰胺4.00g(0.018mol，1.0eq)，再加入无水甲苯40mL，搅拌溶解，向体系中缓慢滴加c步骤所制备的格式试剂，加完后，50℃搅拌反应12h,反应完全后，将反应液倒入50mL 1NH4Cl溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得类白色固体为产品（式I）4.47g，收率88.8%。