本发明涉及一种麦考酚钠制备工艺，尤其是涉及一种适用于麦考酚钠工业化生产的优化工艺。
背景技术：
现有技术基于麦考酚酸与钠盐的反应，可以使用的钠盐有2-乙基乙酸钠，氢氧化钠，甲醇钠。具有代表性的专利有：
Bicon公司：使用2-乙基乙酸钠作为钠源，丙酮作为溶剂。Teva公司：使用氢氧化钠作为钠源，乙腈作为溶剂。
若使用2-乙基乙酸钠作为钠源，则与Bicon发生侵权；若使用氢氧化钠作为钠源，同样会遇到与Teva公司的侵权；若麦考酚酸与甲醇钠反应，也可以得到麦考酚钠，然而它的合成路线与南非专利No.6804959描述的相同。
若使用前两种物质作为钠源进行合成，则会遇到侵权的问题，若使用第三种物质则会遇到低产率的问题。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种产率较高的适用于麦考酚钠工业化生产的优化工艺。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种适用于麦考酚钠工业化生产的优化工艺，包括如下步骤：
S101、添加3.8-4.2倍于MPA的甲醇到反应器，在搅拌条件下添加麦考酚酸到反应器，加热混合溶液到40-50℃至溶液澄清，添加4.8-5.2％W/W活性碳到混合物，在搅拌下保持温度20-30分钟；
S102、利用甲醇溶液通过硅藻土，在反应器中收集滤液，利用1.8-2.2倍于麦考酚酸的甲醇洗涤，并在反应器中收集，冷却滤液到室温，添加0.16-1.17倍于麦考酚酸的甲醇钠，制备甲醇钠的甲醇溶液，其中甲醇质量是4.8-5.2倍于甲醇钠，在反应器常温下，麦考酚酸中添加甲醇钠，搅拌55-65分钟，冷却到5-15℃呈浆状，搅拌115-125分钟，过滤物质；
S103、用8-12倍于麦考酚酸的量丙酮洗脱物质，卸料并检查湿重，在40-50℃中干燥物质直到湿度NMT 1.8-2.2％，即得到成品。
进一步：步骤S101中，反应容器中甲醇的添加量为MPA添加量的4倍。
进一步：步骤S101中活性炭添加量为5％W/W。
进一步：步骤S102中，冷却滤液到室温后添加0.1688倍于麦考酚酸的甲醇钠。
进一步：步骤S102中，制备甲醇钠的甲醇溶液，其中甲醇质量是5倍于甲醇钠。
进一步：步骤S103中，用10倍于麦考酚酸的量丙酮洗脱物质
进一步：步骤S103中，在40-50℃中干燥物质直到湿度NMT 2.0％。
进一步，步骤S102中，利用2倍于麦考酚酸的甲醇洗涤，并在反应器中收集。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：(1)本优化工艺条件更加温和，冷却温度10-15℃(专利文献中需要在-15℃下冷却1.5h)；(2)本优化工艺获得产物的方式更加方便，即离心加丙酮冲洗(专利文献中需要重结晶1.5小时)；(3)本优化工艺产率更高，可达94％(专利文献中产率为43％)。
具体实施方式
本发明公开了一种适用于麦考酚钠工业化生产的优化工艺，包括如下步骤：
S101、添加3.8-4.2倍于MPA(麦考酚酸)的甲醇到反应器，在搅拌条件下添加麦考酚酸到反应器，加热混合溶液到40-50℃至溶液澄清，添加4.8-5.2％W/W活性碳到混合物，在搅拌下保持温度20-30分钟；
S102、利用甲醇溶液通过硅藻土，在反应器中收集滤液，利用1.8-2.2倍于麦考酚酸的甲醇洗涤，并在反应器中收集，冷却滤液到室温，添加0.16-1.17倍于麦考酚酸的甲醇钠，制备甲醇钠的甲醇溶液，其中甲醇质量是4.8-5.2倍于甲醇钠，在反应器常温下，麦考酚酸中添加甲醇钠，搅拌55-65分钟(优选为50分钟)，冷却到5-15℃呈浆状，搅拌115-125分钟(优选为120分钟)，过滤物质；
S103、用8-12倍于麦考酚酸的量丙酮洗脱物质，卸料并检查湿重，在40-50℃中干燥物质直到湿度NMT 1.8-2.2％，即得到成品，检查干重并按照规范分析样品。
实施例中：步骤S101中，反应容器中甲醇的添加量为MPA添加量的4倍。
实施例中：步骤S101中活性炭添加量为5％W/W。
实施例中，步骤S102中，利用2倍于麦考酚酸的甲醇洗涤，并在反应器中收集。
实施例中：步骤S102中，冷却滤液到室温后添加0.1688倍于麦考酚酸的甲醇钠。
实施例中：步骤S102中，制备甲醇钠的甲醇溶液，其中甲醇质量是5倍于甲醇钠。
实施例中：步骤S103中，用10倍于麦考酚酸的量丙酮洗脱物质
实施例中：步骤S103中，在40-50℃中干燥物质直到湿度NMT 2.0％。
具体而言：阶段1、种子发酵罐的准备
将孢子悬液转移到种子培养基，然后在24-30℃下培养48-96天。孵化期完成后，将生长的营养培养物转移到灭菌的接种玻璃组件这种营养生长是实验室接种.整个过程是无菌操作。实验接种的体积在1500到3000ml。实验室的接种接种到800-1000L种子培养基，种子培养基事先在24±3℃和1.0-1.5Kg/cm2压力下灭菌20-60分钟。
在接种之后，种子批在27±3℃下孵化，通风速率是12-75m3/hr。搅拌器转速保持在100-300，反压力保持在0.2-1.0Kg/cm2种子发酵罐中的纯度和形态通过批次循环进行检测。在经过40-120小时的生长之后，得到了成熟期的指标，如PH[5.0to 7.0]和PMV[NLT 10％]，种子培养物被转移到发酵罐中(阶段02)。
阶段2、麦考酚酸的发酵
麦考酚酸，是在含有8-16KL无菌培养基的发酵罐中进行，培养基在事先经过124±3℃高温和t 1.0-1.5Kg/cm2压力下经过30-60分钟灭菌，发酵周期时间是150-300小时，温度保持在27.0±3.0℃。发酵液样品需要通过HPLC分析，周期性检测纯度，PH，PMV，残留糖量和麦考酚酸的活性。搅拌器转速，通气速率，温度和背压都保持在规定参数内。在发酵周期末期，将批次停止并转移到下降阶段并获得产物。
阶段3、麦考酚酸(MPA)的分离
收货液的PH调整到4.00±0.50，产物通过乙酸异丁酯(IBA)萃取两次，IBA层在40-60℃的真空浓缩。甲苯添加到浓缩液并搅拌2-4小时。浆液通过离心分离获得麦考酚酸。麦考酚酸在40-50℃下干燥10hours。
阶段4、麦考酚酸粗品的纯化
麦考酚酸在90-100℃下溶解到乙酸异丁酯(IBA)，溶液通过活性碳脱色，通过硅藻土过滤。IBA事先加热到90-100℃，然后冲洗硅藻土。滤液在真空中40-50℃下进行浓缩。将浆液冷却到10-15℃，并持续搅拌和离心。滤饼通过10-15℃的IBA-乙腈混合溶液冲洗，然后在真空中干燥至失重不大于1.5％，得到纯麦考酚酸。
阶段5、麦考酚钠的生成
麦考酚酸纯品溶解到水分含量不大于1.0％的甲醇中，并在40-50℃下搅拌至澄清。加入活性炭，并通过硅藻土过滤，之后用加热至40-50℃的甲醇冲洗。甲醇钠单独溶解于甲醇溶液，加入过滤后的麦考酚酸溶液中，并在室温下搅拌，反应混合液冷却到10℃-15℃并搅拌2小时。之后，将混合物离心并用丙酮洗涤。将湿晶体在不大于50℃条件下，于RCVD中干燥至水分小于2.0％。
阶段6、麦考酚钠的纯化
硅藻土事先通过甲醇准备，获取的麦考酚钠溶解到甲醇并加热到40-60℃，加入活性碳并在40-60℃下搅拌30分钟，之后再硅藻土中过滤。甲醇在35-50℃.下于真空中蒸馏。将所得的浆料冷却到10–15℃，并且搅拌和离心。滤饼中添加事先冷却到10–15℃的丙酮，之后将滤饼在不大于50℃的真空中干燥5-20小时，直到水分含量小于2.0％并得到麦考酚钠。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅限于上述实施方式，凡是属于本发明原理的技术方案均属于本发明的保护范围。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的原理的前提下进行的若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。