本发明涉及医药生物化工领域，具体涉及一种腺嘌呤及其衍生物的合成方法。
背景技术：
：腺嘌呤，化学名称为6-氨基嘌呤，是核酸的组成成分，主要用于参与生物体内的RNA和DNA合成，当白细胞缺乏时，能促进白细胞增生。腺嘌呤具有植物激动素作用，其片剂或注射剂可用于粒性白血球减少症等，也可用于制备生化试剂及嘌呤类衍生物等药品，还可用于血液储存。目前，腺嘌呤的合成方法主要有腺苷法、次黄嘌呤法以及丙二酸二乙酯法三种。腺苷法的不足在于：腺苷价格较高且来源有限，导致生产成本较高，从而不适合工业化大生产。次黄嘌呤的不足在于：次黄嘌呤是由肌苷裂解得到，因此，同样价格较高且来源有限，同样生产成本较高而不适合工业化大生产。丙二酸二乙酯法相对于腺苷法和次黄嘌呤法具有原料价廉易得的优点。但是，现有的丙二酸二乙酯法的合成路线是先经甲脒盐酸盐环合得到4,6-二羟基嘧啶；再经硝化和氯化得到4,6-二氯-5-硝基嘧啶；接着由4,6-二氯-5-硝基嘧啶经氨水氨化、保险粉还原以及甲酸环合得到/或者经铁粉还原、甲酰胺环合以及氨水氨化得到腺嘌呤。该方法的不足在于：收率极低，尤其是由4,6-二氯-5-硝基嘧啶制备腺嘌呤的两种方法收率均不到50%，而且采用三氯氧磷氯化以及硝化均会产生大量废液，导致对环境污染较大，从而同样不适合工业化大生产。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、对环境污染较小、收率较高、适合工业化大生产的腺嘌呤及其衍生物的合成方法。实现本发明上述目的的技术方案是：一种腺嘌呤及其衍生物的合成方法，具有以下步骤：①由丙二酸二乙酯与二甲基二氧杂环丙烷经氧化反应得到2-羟基丙二酸二乙酯；②由2-羟基丙二酸二乙酯与氨水经氨解反应得到2-羟基丙二酰胺；③由2-羟基丙二酰胺与原甲酸三甲酯经环合反应得到5-羟基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮；④由5-羟基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮与光气经氯化反应得到4,5,6-三氯嘧啶；⑤由4,5,6-三氯嘧啶与甲脒盐酸盐经环合反应得到4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶；⑥由4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与氨水或者胺类化合物在三乙胺的存在下经氨化反应得到腺嘌呤或其衍生物。上述步骤①的氧化反应是在催化剂的存在下进行的；所述催化剂为醋酸盐，优选为醋酸镍；所述催化剂的用量为丙二酸二乙酯重量的0.1%～1%。上述步骤①的氧化反应是在醇类溶剂的存在下进行的；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇，优选为乙醇。上述步骤①中所述丙二酸二乙酯与所述二甲基二氧杂环丙烷的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。上述步骤①的氧化反应温度为回流反应温度。上述步骤①的氧化反应时间为2～10h，优选为5h。上述步骤②中所述2-羟基丙二酸二乙酯与所述氨水的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶2。上述步骤②的氨解反应温度为50～150℃，优选为90℃；氨解反应时间为1～5h，优选为3h。上述步骤③中所述2-羟基丙二酰胺与所述原甲酸三甲酯的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1。上述步骤③的环合反应是在醇类溶剂的存在下进行的；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇，优选为乙醇。上述步骤③的环合反应温度为室温（15～25℃，下同）；反应时间为12h。上述步骤④中通入光气的温度为-5～10℃，优选为0℃；通入光气的时间为1～3h。上述步骤④的氯化反应是在氢氧化钠的存在下进行的。上述步骤④的氯化反应是在二氯乙烷溶剂中进行的。上述步骤⑤中所述4,5,6-三氯嘧啶与所述甲脒盐酸盐的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1。上述步骤⑤的环合反应是在醇类溶剂的存在下进行的；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇，优选为乙醇。上述步骤⑤的环合反应温度为室温；反应时间为12h。上述步骤⑥中所述4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与所述氨水或者胺类化合物的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1.1。上述步骤⑥中所述4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与所述三乙胺的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1.2。上述步骤⑥的氨化反应是在醇类溶剂的存在下进行的；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇，优选为乙醇。上述步骤⑥的氨化反应温度为回流反应温度。上述步骤⑥的氨化反应时间为2～10h，优选为5h。本发明具有的积极效果：本发明的合成方法原料价廉易得，反应条件温和，反应过程安全，对生产设备要求低，尤其是对环境污染较小，收率较高，从而适合工业化大生产。具体实施方式（实施例1）本实施例为腺嘌呤的合成方法，该合成方法的路线如下：。该合成方法具有以下步骤：①将160g的丙二酸二乙酯（1mol）溶于300mL乙醇中，加入111g的二甲基二氧杂环丙烷（1.5mol）和0.5g的醋酸镍，然后加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到170g的2-羟基丙二酸二乙酯，收率为96.6%。②将176g的2-羟基丙二酸二乙酯（1mol）与250g、浓度为28wt%的氨水（2mol）混合，然后加热到90℃，反应3h。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到115g的2-羟基丙二酰胺，收率为97.5%。③0℃下，将106g的原甲酸三甲酯（1mol）溶于200mL乙醇中，缓慢滴加100mL含118g的2-羟基丙二酰胺（1mol）的乙醇溶液，滴完加热至15～25℃，搅拌反应12h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到120g的5-羟基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮，收率为93.8%。④将128g的5-羟基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮（1mol）溶于200mL二氯乙烷中，0℃下，缓慢通入光气2h，通完（约2h）加热至15～25℃，先搅拌反应12h，再加入100g、浓度为30wt%的氢氧化钠溶液，继续搅拌反应3h。反应结束后，加入水，用二氯乙烷萃取3次，将有机层旋干，得到175g的4,5,6-三氯嘧啶，收率为95.4%。⑤0℃下，将80.5g的甲脒盐酸盐（1mol）溶于200mL乙醇中，缓慢滴加100mL含183.5g的4,5,6-三氯嘧啶（1mol）的乙醇溶液，滴完加热至15～25℃，搅拌反应12h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到150g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，收率为97.1%。⑥将154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后缓慢滴加138g、浓度为28wt%的氨水（1.1mol），滴完加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到130g的白色固体腺嘌呤，收率为96.3%。（实施例2）本实施例为6-糠氨基嘌呤（也即激动素）的合成方法，该方法与实施例1的步骤①～⑤相同，不同之处在于步骤⑥：将154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后缓慢滴加107g的2-呋喃甲胺（1.1mol），滴完加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到208g的白色固体6-糠氨基嘌呤，收率为96.7%。（实施例3）本实施例为羟烯腺嘌呤（也即玉米素）的合成方法，该方法与实施例1的步骤①～⑤相同，不同之处在于步骤⑥：将154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后缓慢滴加111g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯醇（1.1mol），滴完加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到212g的灰白色粉末羟烯腺嘌呤，收率为96.8%。（实施例4）本实施例为羰烯腺嘌呤的合成方法，该方法与实施例1的步骤①～⑤相同，不同之处在于步骤⑥：将154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后缓慢滴加103g的3-甲基-2-丁烯酰胺（1.1mol），滴完加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到210g的白色粉末羰烯腺嘌呤，收率为96.8%。（实施例5）本实施例为异戊烯基腺嘌呤的合成方法，该方法与实施例1的步骤①～⑤相同，不同之处在于步骤⑥：将154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后缓慢滴加93g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯（1.1mol），滴完加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到196g的白色粉末异戊烯基腺嘌呤，收率为96.6%。（实施例6）本实施例为6-苄氨基嘌呤的合成方法，该方法与实施例1的步骤①～⑤相同，不同之处在于步骤⑥：将154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后缓慢滴加118g的苄胺（1.1mol），滴完加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层旋干，得到216g的白色针状固体6-苄氨基嘌呤，收率为96.0%。表1实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6目标化合物腺嘌呤6-糠氨基嘌呤羟烯腺嘌呤羰烯腺嘌呤异戊烯基腺嘌呤6-苄氨基嘌呤氨水/胺类化合物138g、浓度为28wt%的氨水107g的2-呋喃甲胺111g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯醇103g的3-甲基-2-丁烯酰胺93g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯118g的苄胺目标产物130g的腺嘌呤208g的6-糠氨基嘌呤212g的羟烯腺嘌呤210g的羰烯腺嘌呤196g的异戊烯基腺嘌呤216g的6-苄氨基嘌呤收率96.3%96.7%96.8%96.8%96.6%96.0%当前第1页1 2 3