本发明涉及一种药物合成中间体二氢嘧啶酮类化合物的合成方法，尤其涉及以路易斯酸ksf为催化剂合成二氢嘧啶酮类化合物的方法，属于有机合成
技术领域：
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背景技术：
：二氢嘧啶酮类衍生物由于其具有广泛的生物活性和药理特性（如抗菌、抗病毒、抗肿瘤和抗消炎作用，并且能抑制癌细胞的扩散），引起了生物学家和化学家极大的关注(tetrahedron1993,49,6937;j.medchem.1991,34,806;j.orgchem.1995,60,1182）。biginelli1893年首次报道了芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在浓盐酸催化下于乙醇中加热回流18h得到了3,4-二氢嘧啶-2-酮类化合物。在此后的几十年，此新的合成杂环的反应在应用方面的巨大潜力并未被发掘出来，含有此类杂环结构的化合物的药理活性也未被探索。直到20世纪80年代，该反应才逐渐引起了合成工作者的重视。近年来的研究发现，3,4-二氢嘧啶类化合物具有与1,4-二氢吡啶衍生物相似的药理活性，在生物、医药等方面具有广泛应用，作为药物中间体，除具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌和消炎的作用外，同时它还具有调节钙离子通道及降血压等作用，而且此类化合物及其衍生物在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌等领域具有广阔的应用前景。因此对该类化合物的研究成为具有生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。近年来，人们不断寻找新的催化剂体系以改进此类化合物的合成。质子性酸如硫酸、对甲苯磺酸、盐酸、醋酸、磷酸等；路易斯酸如fecl3、lacl3、bf3·oet2、libr、vcl3、ercl3、yb(otf)3、inbr3等（j.orgchem.1993，58,3828；synlett.2000,63;tetrahedronletters2000,41,9075;j.orgchem.1998,63,3454;cn103159683a;journalofsolidstatechemistry241(2016)86-98）。新的合成方法也有报道，例如超声技术、微波技术、离子液体、固相合成等方法（化学通报2016,79,9,834;org.lett.2004,6,771;j.orgchem.2005,70,3864;）。虽然这些方法不乏简单而有效。但上述合成方法不是使用了昂贵的催化剂，就是选用乙醇，乙睛等有机溶剂，给环境带来了污染。如何简单而高效合成二氢嘧啶酮类衍生物也就成为反应研究中的热点和难点。技术实现要素：本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种反应条件温和、操作简单、绿色环保、价格低廉的合成二氢嘧啶酮类化合物的方法。一、二氢嘧啶酮类的合成本发明合成二氢嘧啶酮类化合物的方法，是以乙酰乙酸乙酯、尿素和芳香醛为原料，以路易斯酸ksf为催化剂，在微波辐射作用下，无溶剂一锅法合成而得。其具体合成工艺如下：在反应容器中加入原料芳香醛、脲、乙酰乙酸乙酯以及催化剂路易斯酸蒙脱土ksf，置于微波炉中，高火反应5~8分钟，tlc跟踪，待原料点消失后在反应体系中加入乙酸乙酯洗剂，过滤回收催化剂，滤液蒸除溶剂后，再用乙酸乙酯溶解，补加石油醚至有絮状物出现，冷冻生成小颗粒，抽滤，干燥，得粗品；粗品用乙醇和水重结晶，得絮状产物，冷却，抽滤，干燥，即得二氢嘧啶酮类化合物。原料芳香醛为苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对噻吩-3-甲醛、对甲基苯甲醛、对氯苯甲醛。芳香醛、乙酰乙酸乙酯、脲的摩尔比为：1:1:1~1:1.2:1.5。优选1.0:1.1:1.2。催化剂路易斯酸蒙脱土ksf的用量为原料芳香醛质量的10~30%。二、反应温度对产率的影响以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、脲的摩尔比为1:1.1:1.2，ksf加入量为芳香醛质量的30%的条件下，不同反应温度对产率的影响见表1。由表1可知，在中高火或高火（对应的微波的功率为350-750w条件下，产物的收率较高，可达85%。表1反应温度对实验的影响（催化剂.30%）三、催化剂路易斯酸ksf的回收使用本发明在反应后，过滤回收催化剂路易斯酸ksf可重复利用。表2为芳香醛、脲、乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.2:1.5:1，ksf加入量为30%的条件下，高火反应5min后回收的催化剂的回收利用情况。由表2可知，催化剂路易斯酸ksf回收后重复使用，仍然具有很好的催化活性。表2催化剂的重复次数（高火反应5min）次数产率/%185280378475573670综上所述，本发明相对现有技术具有以下优点：1、采用廉价的路易斯酸ksf作催化剂，不仅避免使用昂贵的金属催化剂，节约了成本，而且有效提高了合成二氢嘧啶酮类化合物的效率和产率；2、采用微波辐射无溶剂合成技术，不仅简化了操作，缩短了反应时间，而且有效避免了反应时间过长及溶剂对环境的污染，绿色环保；3、催化剂路易斯酸ksf可以回收重复使用，节约了成本。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明二氢嘧啶酮类化合物的合成方法做进一步说明。实施例1在50ml圆底烧瓶中依次加入苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.1mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.2mmol），再加入催化剂蒙脱土ksf为催化剂，在微波炉中用高火反应5min，tlc跟踪（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料点消失后，进行后处理。在反应体系中加入乙酸乙酯溶解，过滤回收催化剂，将滤液放在旋转蒸发仪上蒸至少量为止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反应体系中滴加石油醚，边加边振荡，至有絮状物出现，冷冻至有小颗粒生成，抽滤，干燥，得到纯度较高的粗品，在粗产品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水只有絮状物生成，颜色为淡黄色，冷却，抽滤，干燥，得目标产物。产率85%。熔点：235-237℃。1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ8.14(s,1h),7.23(m,5h),5.78(s,1h),5.40(s,1h),4.16–4.00(m,2h),2.34(s,3h),1.16(t,j=6.7hz,3h).13cnmr(151mhz,hloroform-d)δ165.61,153.29,146.27,143.69,128.69,127.93,126.58,60.01,55.74,18.66,14.13。反应式如下：实施例2在50ml圆底烧瓶中依次加入对甲氧基苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入甲氧基苯甲醛质量的30%ksf为催化剂，在微波炉中用高火反应5min，tlc跟踪（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料点消失后，进行后处理。在反应体系中加入乙酸乙酯溶解，过滤回收催化剂，将滤液放在旋转蒸发仪上蒸至少量为止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反应体系中滴加石油醚，边加边振荡，至有絮状物出现，冷冻至有小颗粒生成，抽滤，干燥，得到纯度较高的粗品，在粗产品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固体生成，冷却，抽滤，干燥，得目标产物。产率78%。熔点：203-204℃。1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ8.24(s,1h),7.23(d,j=8.5hz,2h),6.83(d,j=8.5hz,2h),5.79(s,1h),5.34(s,1h),4.07(dq,j=7.1,3.6hz,2h),3.78(s,3h),2.33(s,3h),1.17(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,chloroform-d)δ165.67,159.22,153.32,145.90,136.10,127.79,113.97,101.63,59.97,55.25,55.17,18.64,14.16。反应式如下：实施例3在50ml圆底烧瓶中依次加入3-噻吩甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入3-噻吩甲醛质量的30%ksf为催化剂，在微波炉中用高火反应5min，tlc跟踪（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料点消失后，进行后处理。在反应体系中加入乙酸乙酯溶解，过滤回收催化剂，将滤液放在旋转蒸发仪上蒸至少量为止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反应体系中滴加石油醚，边加边振荡，至有絮状物出现，冷冻至有小颗粒生成，抽滤，干燥，得到纯度较高的粗品，在粗产品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固体生成，冷却，抽滤，干燥，得目标产物。产率84%。熔点：213-215℃。1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ7.98(s,1h),7.25–7.23(m,1h),7.16–7.11(m,1h),7.05(t,j=5.0hz,1h),5.91(s,1h),5.52(s,1h),4.14(tdd,j=10.9,9.0,5.1hz,2h),2.31(d,j=5.7hz,3h),1.23(q,j=7.0hz,3h).13cnmr(151mhz,chloroform-d)δ165.59,153.83,146.31,144.52,126.48,125.90,121.29,101.59,60.11,50.89,18.68,14.27。反应式如下：实施例4在50ml圆底烧瓶中依次加入对甲基苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入甲基苯甲醛质量的30%ksf为催化剂，在微波炉中用高火反应5min，tlc跟踪（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料点消失后，进行后处理。在反应体系中加入乙酸乙酯溶解，过滤回收催化剂，将滤液放在旋转蒸发仪上蒸至少量为止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反应体系中滴加石油醚，边加边振荡，至有絮状物出现，冷冻至有小颗粒生成，抽滤，干燥，得到纯度较高的粗品，在粗产品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固体生成，冷却，抽滤，干燥，得目标产物。产率81%。熔点：213-214℃。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97(s,1h),7.12–7.26(m,4h),5.64(s,1h),5.36-5.37(s,1h),4.05-4.11(q,j=7.1hz,2h)，2.34(s,3h),2.18（s,3h）1.16-1.19(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ165.65,153.20,145.99,140.80,137.68,129.35,126.49.,101.59,60.01,55.42,21.11,18.76,14.17。反应式如下：实施例5在50ml圆底烧瓶中依次加入对氯苯甲醛（1.0mmol）、尿素（1.2mmol）、乙酰乙酸乙酯（1.1mmol），再加入对氯苯甲醛质量的30%ksf为催化剂，在微波炉中用高火反应5min，tlc跟踪（石油醚/乙酸乙酯=5/1），待原料点消失后，进行后处理。在反应体系中加入乙酸乙酯溶解，过滤回收催化剂，将滤液放在旋转蒸发仪上蒸至少量为止，再加入4ml乙酸乙酯，再在反应体系中滴加石油醚，边加边振荡，至有絮状物出现，冷冻至有小颗粒生成，抽滤，干燥，得到纯度较高的粗品，在粗产品中加入5ml乙醇，再逐滴加入水有固体生成，冷却，抽滤，干燥，得目标产物。产率80%。熔点：215-217℃。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12(s,1h),7.24–7.30(m,4h),5.89(s,1h),5.38(s,1h),4.07-4.09(q,j=7.1hz,2h),2.34(s,3h)，1.16-1.19(t,j=7.1hz,3h).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ165.42,153.13,146.40,142.15,133.74,128.85,128.01,101.10,60.16,55.11,18.74,14.16。反应式如下：当前第1页12