头孢拉定氧化物D的制备方法与流程

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种头孢拉定氧化物D的制备方法。

背景技术：

头孢拉定氧化物D的结构式如下：

2016年国家食品药品监督管理局发布了关于仿制药进行一致性评价的要求，要求仿制药在溶出度、生物等效性等方面达到原研药的水平，因此需对药典收录的头孢拉定的有关物质进行研究，目前国内没有关于头孢拉定的有关物质的合成报道，国外仅有一篇关于头孢拉定氧化反应的动力学研究报道。

Anu Sukhdev等发表的Oxidative cleavage of β-lactam ring of cephalosporins with chloramine T in alkaline medium:a kinetic,mechanistic,and reactivity study在碱性条件下，使用氯胺T为氧化剂氧化头孢类药物，研究氧化反应的动力学。此方法所用的头孢拉定的浓度为1-3*10^-3mol/L，而且氯胺T原料较贵，不易得，并且浓度放大后氧化反应不完全，产物纯度低。不能满足目前药品一致性评价的需要。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢拉定氧化物D的制备方法，制备的头孢拉定氧化物D纯度高，达到头孢拉定有关物质质量研究的要求，达到药品一致性评价的要求。

本发明所述的头孢拉定氧化物D的制备方法，将头孢拉定加入到溶剂中，再加入双氧水，搅拌反应，反应结束后过滤，得到粗品，经后处理得到头孢拉定氧化物D。

头孢拉定氧化物D的结构式如下：

头孢拉定与氧化剂的用量比为1g：4-6mL。

溶剂为纯化水。反应温度为20-35℃，反应时间为12-24h。

本发明以纯化水为溶剂，双氧水为氧化剂，原料易得且成本低，避免使用有机溶剂，环保，室温反应，反应时间短，易于工业化生产。

后处理为：将粗品加入适量溶剂中，搅拌并升温，过滤后得到头孢拉定氧化物D成品。

后处理中所用的溶剂为乙醇与水按体积比为6-9:1的混合液。

后处理中粗品与溶剂的用量比为1g:10-15mL。

后处理中升温至温度为36-50℃。

综上所述，本发明具有以下优点：

(1)本发明提供的头孢拉定氧化物D的制备方法，头孢拉定氧化物D纯度可到96％-99％，达到头孢拉定有关物质质量研究的要求，达到药品一致性评价的要求，收率较高，可达40％-45％。

(2)本发明以纯化水为溶剂，双氧水为氧化剂，原料易得且成本低，避免使用有机溶剂，环保，室温反应，反应时间短，后处理为将粗品加入适量溶剂中，搅拌并升温，过滤即得产品，后处理简单，易于工业化生产。

附图说明

图1是本发明制备得到的头孢拉定氧化物D的碳谱图；

图2是本发明制备得到的头孢拉定氧化物D的氢谱图；

图3是本发明制备得到的头孢拉定氧化物D的色谱图；

图4是本发明制备得到的头孢拉定氧化物D的质谱图；

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

在250ml反应瓶中，加入头孢拉定5g，纯化水60ml，25℃下加入30％双氧水25ml，搅拌反应15h，过滤得到白色固体，将固体用纯化水洗涤，晾干得到白色固体2.46g。

将所得固体2g加入250ml反应瓶中，加入乙醇27ml，纯化水3ml，升温至40℃，搅拌1h，趁热过滤得到白色固体1.73g，纯度96.8％。

实施例2

在250ml反应瓶中，加入头孢拉定5g，纯化水60ml，25℃下加入30％双氧水20ml，搅拌反应18h，过滤得到白色固体，将白色固体用纯化水洗涤，晾干得到白色固体2.57g。

将所得固体2g加入250ml反应瓶中，加入乙醇26ml，纯化水4ml，升温至45℃，搅拌1h，趁热过滤得到白色固体1.79g，纯度98.2％。

实施例3

在250ml反应瓶中，加入头孢拉定5g，纯化水60ml，20℃下加入30％双氧水30ml，搅拌反应24h，过滤得到白色固体，将固体用纯化水洗涤，晾干得到白色固体2.63g。

在250ml反应瓶中加入2g固体，乙醇26.5ml，纯化水3.5ml，升温至45℃，搅拌1.5h，趁热过滤得到白色固体1.80g，纯度99.0％。

图3是制备得到的头孢拉定氧化物D的色谱图，分析见表1；

表1