本发明涉及一种酰基化恶唑烷酮的合成方法。
背景技术
酰基化恶唑烷酮是进行不对称烷基化、羟醛缩合等的重要起始原料，在不对称合成中居于重要地位。
酰基化恶唑烷酮的合成方法很多。最常见的是恶唑烷酮在丁基锂作用下和酰氯反应，但是需要-78℃的低温，酰氯还要现场制备，条件较为苛刻。后来研究发现，不用丁基锂，在无水氯化锂催化下，三乙胺条件下可以在较高的温度实现酰基化，但是无水氯化锂价格昂贵。之后改进的方法为：在甲苯中和相应的酸加热回流实现酰基化，但对于脂肪酸收率不理想，需要较高反应温度。
grahamj.m.等则发现用化学当量的n,n-二甲基吡啶和二异丙基羰二亚胺(dic)可以实现恶唑烷酮和相应的酸酰基化，但加入酸需要慢慢加入，反应时间很长，而且dic价格昂贵，反应过程中还会产生副产物导致目标产物收率降低和后处理困难。
carloskleberz.andrade等则发现可以在催化量的4-二甲氨基吡啶(dmap)和当量二环己基碳二亚胺(dcc)下实现恶唑烷酮和酸的酰基化，但是dcc和反应后的副产物二环己基尿素很难从产物中除掉，导致产品纯度很难提高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中酰基化恶唑烷酮的合成方法反应条件苛刻、存在难以分离的副产物导致产品纯度不高的缺陷，提供一种酰基化恶唑烷酮的合成方法。本发明的方法能够在温和条件下进行，收率高、纯度高，适用于工业化生产的需求。
本发明提供了一种酰基化恶唑烷酮的合成方法，其包括如下步骤：非质子有机溶剂中，在化合物iii和缚酸剂的作用下，将化合物i与化合物ii进行酰胺化反应，得到化合物iv；
其中，*标注碳为手性碳；化合物i和化合物iv的立体构型一致，包括r型、s型、或r型和s型的混合物；r为苄基、苯基、正丙基或异丙基；r’为乙烯基、乙炔基、c1-c8烷基、苄基或c6-c10芳基；x为对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷或硫酸二甲酯。
本发明的方法，在反应过程中能够避免手性翻转，因此，若化合物i为r型得到的产品化合物iv也为r型；若化合物i为s型得到的产品化合物iv也为s型；若化合物i为r型和s型特定比例的混合物，得到的产品化合物iv也为相同比例的r型和s型混合物。
所述的酰胺化反应优选包括以下步骤：将非质子有机溶剂、缚酸剂、化合物i和化合物ii混合后，滴加化合物iii的有机溶剂溶液，进行反应。
所述r’优选乙烯基、c1-c4烷基、苄基或苯基，更优选乙烯基、苄基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
所述的非质子有机溶剂可为有机反应中常用的非质子有机溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,1-二氯乙烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和乙酸乙酯中的一种或多种。
所述的非质子有机溶剂的用量一般为使所述酰胺化反应正常进行即可，优选4ml/g化合物i～10ml/g化合物i，更优选5ml/g化合物i～8ml/g化合物i，最优选5.6ml/g化合物i～7.8ml/g化合物i，进一步优选6.1ml/g化合物i。
所述的缚酸剂一般指能够结合氢质子的试剂，优选有机碱。所述有机碱优选有机胺类化合物。所述的有机胺类化合物优选三乙胺、n,n-二甲基乙基胺、二异丙基乙基胺或n,n-二乙基甲基胺。所述的缚酸剂与化合物i的摩尔比优选1:1～10:1，更优选2:1～3:1，最优选3.6:1。
所述的化合物iii可按本领域已知合成方法制备得到或市售可得，例如可按照journaloftheamericanchemicalsociety；51；1929；3640中公开的方法制备得到。所述的化合物iii一般可采用2-氯吡啶与对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷或者硫酸二甲酯在本领域常规条件下制得。所述的化合物iii与化合物i的摩尔比优选1:1～1:5，更优选1:1.1～1:2。所述的化合物iii优选以其有机溶剂的溶液的形式参与反应，其中，所述的有机溶剂优选为非质子有机溶剂，更优选二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,1-二氯乙烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和乙酸乙酯中的一种或多种。所述的化合物iii若以有机溶剂的溶液形式参与反应，其浓度优选0.5mol/l～2mol/l，更优选1mol/l～1.1mol/l。
所述的化合物ii与化合物i的摩尔比优选1:1-5:1，更优选1:1-3:1，最优选1:1-1.5:1，例如1.1:1。
所述的酰胺化反应的温度优选0～70℃，更优选10～50℃，最优选15～40℃，进一步优选20～25℃。
所述的酰胺化反应的进程可通过tlc进行监测，优选以反应物i消失时作为反应终点，一般需要4-10小时，优选4-7小时。
所述的酰胺化反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物。所述的后处理方法优选包括：用水淬灭反应，洗涤有机相，干燥浓缩后重结晶。所述的重结晶的步骤和条件可参照本领域常规的步骤和条件进行。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法能够在温和条件下进行，得到较难制得的酰亚胺类化合物，尤其本发明的酰胺化反应可在室温下高收率、高纯度地得到目标产物，且不存在难以分离的副产物，适用于工业化生产的需求。反应原料都是常规工业化试剂，价格便宜，产物是水溶性的，极易用水洗掉，后处理简便。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
5升四口瓶中加入二氯甲烷1000ml，三乙胺500ml(3.6mol)，苄基恶唑烷酮177g(1mol)，80g(1.1mol)丙酸，滴加300g(1mol)2-氯吡啶对甲苯磺酸甲酯盐的1000ml二氯甲烷溶液，加毕，20℃搅拌7小时，tlc显示反应完全，加水萃灭反应，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到产品220g，得率94.4％，hplc纯度>99％。
实施例2
5升四口瓶中加入二氯甲烷1000ml，三乙胺500ml(3.6mol)，苯基恶唑烷酮163g(1mol)，丙酸80g(1.1mol)，滴加300g(1mol)2-氯吡啶对甲苯磺酸甲酯盐的1000ml二氯甲烷溶液，加毕，25℃搅拌5小时，tlc显示反应完全，加水萃灭反应，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到产品200g，得率91.3％，hplc纯度>99％。
实施例3
5升四口瓶中加入二氯甲烷1000ml，三乙胺500ml(3.6mol)，异丙基恶唑烷酮129g(1mol)，丙酸80g(1.1mol)，滴加300g(1mol)2-氯吡啶对甲苯磺酸甲酯盐的1000ml二氯甲烷溶液，加毕，20℃搅拌5小时，tlc显示反应完全，加水萃灭反应，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到产品180g，得率97.3％，hplc纯度>99％。
实施例4
5升四口瓶中加入二氯甲烷1000ml，三乙胺500ml(3.6mol)，异丙基恶唑烷酮129g(1mol)，丙烯酸80g(1.1mol)，滴加300g(1mol)2-氯吡啶对甲苯磺酸甲酯盐的1000ml二氯甲烷溶液，加毕，20℃搅拌4小时，tlc显示反应完全，加水萃灭反应，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到产品170g，得率92.9％，hplc纯度>99％。
实施例5
5升四口瓶中加入二氯甲烷1000ml，三乙胺500ml(3.6mol)，苄基恶唑烷酮177g(1mol)，苯乙酸140g(1mol)，滴加300g(1mol)2-氯吡啶对甲苯磺酸甲酯盐的1000ml二氯甲烷溶液，加毕，25℃搅拌5小时，tlc显示反应完全，加水萃灭反应，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到产品275g，得率93.2％，hplc纯度>99％。
实施例6
5升四口瓶中加入二氯甲烷1000ml，三乙胺500ml(3.6mol)，苯基恶唑烷酮177g(1.1mol)，80g(1.1mol)丙酸，滴加280g(1.1mol)2-氯吡啶碘甲烷盐的1000ml二氯甲烷溶液，加毕，25℃搅拌5小时，tlc显示反应完全，加水萃灭反应，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到产品200g，得率91.3％，hplc纯度>99％。