本发明涉及一种化学制备方法，具体地说，是一种交联多聚糖淀粉微球的制备方法。
背景技术：
淀粉微球是天然淀粉一种人造衍生物，系为淀粉在引发剂作用下，淀粉上羟基与交联剂进行适度交联而制得一种微球。淀粉微球有一定粒径及粒径分布要求，这是其与一般交联淀粉显著区别。淀粉微球因具有生物相容性、可生物降解性、无毒性、贮存稳定、原料来源广泛、价格低廉等优点，已作为靶向制剂的药物载体在鼻腔给药系统、动脉栓塞技术、放射性治疗、免疫分析等领域得到应用；淀粉微球还可用作吸附剂及包埋剂吸附或包埋除药物之外其它物质，如香精、香料和一些酶、孢子；交联淀粉微球在金属离子吸附分离或废水处理等领域应用前景也十分广阔。
外科止血是手术技术的核心之一，良好的止血技术是保证手术成功的关键。随着各国医学界对止血材料有效性和安全性要求的提高，寻找自然界中优良的生物材料，开发出止血效果更佳、无毒副作用、无刺激性、易于加工成型的止血材料，势在必行。
可吸收止血微球学名微孔多聚糖(mph)。可吸收止血微球由植物淀粉制得，其表面遍布裂隙，大大增加了微球表面积。大面积使其具有很强的吸水能力。可吸收止血微球应用于动脉出血。将其洒在出血部位，可吸收止血微球能够发挥分子筛作用，迅速吸收血液中的水分，使血小板、红细胞凝结，从而达到止血目的。
美国medafor公司最早将可吸收止血微球利用在止血，其开发的阿里斯泰止血粉是世界上首款植物源止血材料。2000年，阿里斯泰止血粉成为美军野战标准配置。2010年阿里斯泰止血粉进入中国市场。目前国内有200多家医院正在使用阿里斯泰止血粉。国内可吸收止血微球市场一直被阿里斯泰止血粉所垄断。2013年4月，由杭州协合医疗用品有限公司研发的“欣速聆”mph止血微球通过了国家食品药品监督管理总局的批准。该产品成为国内唯一一家通过cfda批准的国产动脉可吸收止血材料。
淀粉微球的制备方法主要有物理法、化学法和反相微乳液法。物理法采用球磨技术，以乙醇或水为介质，淀粉颗粒在机械力的作用下发生破碎。这种方法制备的淀粉微球粒径较大，不均匀，动力消耗大，成本高，少部分淀粉颗粒外表面破裂、粗糙，水解、酶解速度大大加快，个别颗粒表面虽没有变化，但内部已经破裂。化学法一般用来制备磁性淀粉微球，一般把含有fe2+和fe3+的溶液在碱性条件下混合生成沉淀，用淀粉将其包埋或吸附，得到磁性淀粉微球。反相微乳法是近十几年发展起来的制备淀粉微球的新方法，它是将可溶性淀粉溶于水中，作为水相分散于含有适量表面活性剂的有机溶液中，形成均匀、稳定、透明的微乳液，在快速搅拌状态下，加入适量的交联剂，使处于溶解状态的淀粉分子交联成细小的微球从液相析出。其显著特征是：体系中的液滴是油包水的，与正相悬浮聚合相比，反相悬浮聚合相当于将内相与外相进行了交换，体系中主要包括水溶性单体、水、油溶性分散剂、非极性有机溶剂、引发剂等。常用的交联剂有表氯醇、环氧氯丙烷、双丙烯酰胺、对苯二甲酰氯、偏磷酸盐等，其用量与淀粉的种类、分子量分布及溶解量有关。
现有的各种方法还存在所制备的淀粉微球粒径控制不佳，能耗较高，产品性能较差的缺点。
技术实现要素：
本发明正是针对现有技术中存在的各种不足之处，提供了一种交联多聚糖淀粉微球的制备方法。
本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：
本发明公开了一种交联多聚糖淀粉微球的制备方法，包括以下制备步骤：
1)、以植物淀粉为原料，配制浓度为5％～30％g/ml的淀粉碱液溶液，再加入一定量的聚乙烯醇溶液作为改性剂；
2)、将步骤1)制备的改性淀粉碱液溶液加到含乳化剂的油相中，再经剪切机高速乳化，乳化速度为500rpm～2000rpm，时间为10～20分钟；
3)、待步骤2)乳化完成后加入一定量的交联剂，其中交联剂在油相中质量百分比为0.2～2％，室温下搅拌1～5h进行交联反应，完成后静置分层；
4)、去除油相层，使用有机溶剂洗涤以除去微球表面残留的油相，再用乙醇洗涤，分离后，经干燥即可获得一种交联多聚糖淀粉微球。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中植物淀粉为天然淀粉，包括豆类淀粉、薯类淀粉、果蔬类和谷类淀粉中一种或多种，其分子聚合度dp为500-5000，聚乙烯醇与淀粉的重量比为1:20-100。
作为进一步地改进，本发明所述的交联多聚糖淀粉微球的制备方法，其特征在于，所述的植物淀粉优选为薯类淀粉。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中油相中乳化剂质量百分比为0.5～10％，改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:1～1:20，油相为液体石蜡、植物油、正己烷、环己烷、甲苯中一种或者多种，乳化剂为非离子型乳化剂。
作为进一步地改进，本发明所述的非离子型乳化剂为失水山梨醇脂肪酸酯span、吐温、op乳化剂或乳化剂平平加的一种或者几种。
作为进一步地改进，本发明所述的油相中乳化剂质量百分比为1-5％，所述的改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:1-1:10。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤3)中交联剂为1,4—丁二醇二缩水甘油醚bdde或者十水四硼酸钠。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤4)中所制得的交联多聚糖淀粉微球通过控制水相中淀粉浓度、水相/油相重量比、乳化速度及交联剂用量来制备不同粒径和不同性能的微球颗粒，微球颗粒的粒径范围在80～2000μm之间。
作为进一步地改进，本发明所制得的交联多聚糖淀粉微球经灭菌后用于医用止血材料。
本发明的有益效果如下：
1、本发明采用了独特的原料改性方法。普通植物淀粉分子量高，糊化溶解困难，结晶区不易发生反应。我们在植物淀粉溶解糊化过程发现加入适量的聚乙烯醇溶液，由于聚乙烯醇自身大量羟基的存在和其粘性，使得下一步的反相悬浮交联反应中，更容易形成稳定的溶液颗粒，同时更容易发生较多的交联反应，并且最后制备得到的交联多聚糖淀粉微球机械强度更好，吸水性能更高，止血效果优异。这种新型原料改性方法的应用是本发明的核心和关键技术。
2、本发明采用了剪切机高速乳化方法。由于淀粉溶液粘度高，不易分散，严重影响了交联反应的速度和均匀性，进而影响了产品的应用性能。本发明中采用了剪切机高速乳化方法，配合适合的乳化剂，实现了淀粉溶液的快速均匀分散，有利于缩短交联反应时间，提高最终产品性能。
3、本发明采用了独特的交联剂，交联剂为1,4—丁二醇二缩水甘油醚bdde或者十水四硼酸钠。传统方法常用的交联剂有表氯醇、环氧氯丙烷、双丙烯酰胺、对苯二甲酰氯、偏磷酸盐等，这些交联剂都存在反应速率慢，交联效率低的问题，本专利采用交联剂为1,4—丁二醇二缩水甘油醚bdde或者十水四硼酸钠，大大改善了上述交联问题，从而获得了更快的交联反应速度和产品性能。
具体实施方式
本发明公开了一种交联多聚糖淀粉微球的制备方法，本发明下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步地的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。
实施例1
(1)以玉米淀粉(分子聚合度dp为500)为原料，称取20g，用1％的naoh溶液，配制浓度为30％g/ml的淀粉碱液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作为改性剂，聚乙烯醇与玉米淀粉的重量比为1:20；
(2)液体石蜡中加入0.5％的span80乳化剂，将步骤(1)制备的改性淀粉碱液溶液加到液体石蜡中，改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:20，再经剪切机高速乳化，乳化速度为500rpm，时间为20分钟；
(3)待步骤(2)乳化完成后，加入油相中质量百分比为0.2％的交联剂1,4—丁二醇二缩水甘油醚bdde，室温下搅拌5h进行交联反应，完成后静置分层；
(4)去除油相层，使用乙酸乙酯多次洗涤微球，以除去微球表面残留的油相，再用工业酒精多次洗涤，最后用乙醇多次洗涤，分离后，经干燥即可获得一种交联多聚糖淀粉微球；
(5)所得交联多聚糖淀粉微球，经过检测，微球颗粒的粒径范围在80～500μm之间，5min内微球吸水溶胀率为450％，吸水率为16倍。
实施例2
(1)以马铃薯淀粉(分子聚合度dp为1100)为原料，称取20g，用1％的naoh溶液，配制浓度为5％g/ml的淀粉碱液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作为改性剂，聚乙烯醇与玉米淀粉的重量比为1:100；
(2)植物油大豆油中加入10％的乳化剂平平加o25，将步骤(1)制备的改性淀粉碱液溶液加到大豆油中，改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:1，再经剪切机高速乳化，乳化速度为2000rpm，时间为10分钟；
(3)待步骤(2)乳化完成后，加入油相中质量百分比为2％的交联剂十水四硼酸钠溶液，室温下搅拌1h进行交联反应，完成后静置分层；
(4)去除油相层，使用乙酸乙酯多次洗涤微球，以除去微球表面残留的油相，再用工业酒精多次洗涤，最后用乙醇多次洗涤，分离后，经干燥即可获得一种交联多聚糖淀粉微球；
(5)所得交联多聚糖淀粉微球，经过检测，微球颗粒的粒径范围在200～2000μm之间，5min内微球吸水溶胀率为550％，吸水率为19倍。
实施例3
(1)以绿豆淀粉(分子聚合度dp为1500)为原料，称取20g，用1％的naoh溶液，配制浓度为10％g/ml的淀粉碱液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作为改性剂，聚乙烯醇与玉米淀粉的重量比为1:50；
(2)正己烷中加入1％的吐温80乳化剂，将步骤(1)制备的改性淀粉碱液溶液加到正己烷中，改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:2，再经剪切机高速乳化，乳化速度为1000rpm，时间为15分钟；
(3)待步骤(2)乳化完成后，加入油相中质量百分比为1％的交联剂1,4—丁二醇二缩水甘油醚bdde，室温下搅拌2h进行交联反应，完成后静置分层；
(4)去除油相层，使用乙酸乙酯多次洗涤微球，以除去微球表面残留的油相，再用工业酒精多次洗涤，最后用乙醇多次洗涤，分离后，经干燥即可获得一种交联多聚糖淀粉微球；
(5)所得交联多聚糖淀粉微球，经过检测，微球颗粒的粒径范围在100～800μm之间，5min内微球吸水溶胀率为610％，吸水率为21倍。
实施例4
(1)以藕淀粉(分子聚合度dp为1900)为原料，称取20g，用1％的naoh溶液，配制浓度为15％g/ml的淀粉碱液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作为改性剂，聚乙烯醇与玉米淀粉的重量比为1:50；
(2)环己烷中加入5％的乳化剂op-10，将步骤(1)制备的改性淀粉碱液溶液加到环己烷中，改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:10，再经剪切机高速乳化，乳化速度为1000rpm，时间为10分钟；
(3)待步骤(2)乳化完成后，加入油相中质量百分比为0.5％的交联剂1,4—丁二醇二缩水甘油醚bdde，室温下搅拌2h进行交联反应，完成后静置分层；
(4)去除油相层，使用乙酸乙酯多次洗涤微球，以除去微球表面残留的油相，再用工业酒精多次洗涤，最后用乙醇多次洗涤，分离后，经干燥即可获得一种交联多聚糖淀粉微球；
(5)所得交联多聚糖淀粉微球，经过检测，微球颗粒的粒径范围在80～500μm之间，5min内微球吸水溶胀率为720％，吸水率为22倍。
实施例5
(1)以木薯淀粉(分子聚合度dp为5000)为原料，称取20g，用1％的naoh溶液，配制浓度为12％g/ml的淀粉碱液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作为改性剂，聚乙烯醇与玉米淀粉的重量比为1:75；
(2)甲苯中加入4％的乳化剂平平加o-25，将步骤(1)制备的改性淀粉碱液溶液加到甲苯中，改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:5，再经剪切机高速乳化，乳化速度为1000rpm，时间为10分钟；
(3)待步骤(2)乳化完成后，加入油相中质量百分比为0.5％的交联剂1,4—丁二醇二缩水甘油醚bdde，室温下搅拌2h进行交联反应，完成后静置分层；
(4)去除油相层，使用乙酸乙酯多次洗涤微球，以除去微球表面残留的油相，再用工业酒精多次洗涤，最后用乙醇多次洗涤，分离后，经干燥即可获得一种交联多聚糖淀粉微球；
(5)所得交联多聚糖淀粉微球，经过检测，微球颗粒的粒径范围在80～300μm之间，5min内微球吸水溶胀率为700％，吸水率为25倍。
实施例6
(1)以马铃薯淀粉(分子聚合度dp为1100)为原料，称取20g，用1％的naoh溶液，配制浓度为15％g/ml的淀粉碱液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作为改性剂，聚乙烯醇与玉米淀粉的重量比为1:75；
(2)液体石蜡中加入5％的乳化剂span80，将步骤(1)制备的改性淀粉碱液溶液加到液体石蜡中，改性淀粉碱液溶液与油相的重量比为1:5，再经剪切机高速乳化，乳化速度为1000rpm，时间为10分钟；
(3)待步骤(2)乳化完成后，加入油相中质量百分比为1％的交联剂十水四硼酸钠溶液，室温下搅拌2h进行交联反应，完成后静置分层；
(4)去除油相层，使用乙酸乙酯多次洗涤微球，以除去微球表面残留的油相，再用工业酒精多次洗涤，最后用乙醇多次洗涤，分离后，经干燥即可获得一种交联多聚糖淀粉微球；
(5)所得交联多聚糖淀粉微球，经过检测，微球颗粒的粒径范围在80～1000μm之间，5min内微球吸水溶胀率为630％，吸水率为23倍。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。