本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法。
背景技术：
富马酸替诺福韦酯是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗hiv－1的活性。富马酸替诺福韦酯的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入dna中终止dna链。在体外，可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷酸类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。替诺福韦酯可用于对hbv的治疗，特别是对拉米夫定耐药患者的治疗，对于此类患者，替诺福韦酯优于阿德福韦酯和恩替卡书，而且其肾毒性远低于阿德福韦酯。
我国属于hbv感染高流行区，用药需求十分巨大，国内目前上市的抗hiv或抗hbv药，具有疗效差，副作用大、易形成耐药等缺点。
另外，该药的原研制企业在专利usp5935946中公开了一条富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线，该路线以（s）一缩水甘油为起始原料，依次经催化氢化、成环与偶联反应得到富马酸替诺福韦二吡呋酯合成中的关键中间体（r）-1-（6-氨基-9h-嘌呤-9-基）丙基-2-醇。该工艺第一步用到催化氢化反应，在生产中存在不安全因素；第二步用到对湿气敏感的乙醇钠，同时用精馏法纯化该中间体，生产条件苛刻；而第三步反应温度较高，反应时间很长，导致这条路线能耗很大，生产成本很高。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题是提供一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，能够解决现有合成方法存在的不足之处。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括如下步骤：
（1）双酯化反应：在惰性气体氛围下，将替诺福韦和三乙胺先后溶于有机溶剂中，搅拌混匀后，再在一定温度及搅拌状态下，快速滴加一定量的氯甲基异丙基碳酸酯，然后升温进行双酯化反应，并用tlc实时监测至反应完全，然后将反应体系降温至室温以下；
（2）萃取分离：向步骤（1）中的反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌均匀后过滤、洗涤滤饼，并将过滤所得滤液及洗涤液合并，向其中加入一定量的蒸馏冷水震荡、萃取分离，将分离后的水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并进行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化钠，再对其进行乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并，用一定量的饱和食盐水洗涤，最后用干燥剂干燥过滤，取滤液；
（3）成盐反应：向步骤（2）中所得的滤液和富马酸加入到反应容器中，在惰性气体氛围下搅抖反应至溶液澄清；
（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品：将步骤（3）的反应液减压浓缩，然后将浓缩液冷却静置析晶，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤、抽干、鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品；
（5）重结晶：在惰性气体氛围下，将步骤（4）中所得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品经加热搅抖溶于异丙醇中，然后将所得溶液静置冷却，使之重结晶，过滤，用冷异丙醇冲洗滤饼后，干燥得到富马酸替诺福韦二吡呋酯成品。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述替诺福韦、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3～3.5:5～5.5；所述有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述氯甲基异丙基碳酸酯的滴加温度为60～65℃，滴加时间为15～20min；所述双酯化反应的条件为：温度75～80℃，搅抖反应60～70min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述反应体系的降温方法为：先采用水浴降温5～8min，后采用冰水浴在10-15min内将反应体系急速降到10-15℃。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述氯化钠的加入量与饱和食盐水中氯化钠的加入量相同，均为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的14～15倍；所述干燥剂为无水硫酸钠，其加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的8～9倍。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述富马酸的加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的0.7～1倍；所述反应的温度为40℃。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述静置结晶的条件为：先自然冷却至室温，再放于-10～-5℃的冰柜中冷却2～3h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述加热的温度为55～60℃，搅抖时间为15～20min；所述重结晶的条件为：自然冷至室温后，放于0～4℃的冰箱中静置冷藏2～3h。
在本发明一个较佳实施例中，所述惰性气氛为氮气气氛。
本发明的有益效果是：本发明一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，工艺步骤简单、反应条件温和，收率较高，所得产品的纯度较高，适合于工业化生产、应用，市场前景广阔。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明实施例包括：
本发明揭示了一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，直接以市售替诺福韦为原料，经过双酯化反应、成盐反应和重结晶，得到成品富马酸替诺福韦二吡呋酯；具体包括如下步骤：
（1）双酯化反应：在氮气氛围下，向反应容器中加入替诺福韦（pmpa）和n-甲基吡咯烷酮（nmp），控制反应温度在25～30℃下搅抖30min，使之溶解，然后再加入三乙胺（tea），20～30℃下搅抖至均匀；将上述混合体系升温至60～65℃，并搅拌，在15～20min内快速滴加一定量的氯甲基异丙基碳酸酯（cmic），然后升温至75～80℃，搅抖反应60～70min，当tlc实时监测反应原料基本反应完全（3%以下），且单酯含量在15%以下，产物主峰的面积在80%以上时，双酯化反应完全；然后将反应体系先采用水浴降温5～8min，后采用冰水浴在10-15min内将反应体系急速降到10-15℃；
所述替诺福韦、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3～3.5:5～5.5；
（2）萃取分离：向步骤（1）中的反应体系中加入乙酸乙酯（ea），恒温10～15℃，搅抖15min后过滤，每次用乙酸乙酯（ea）洗涤滤饼3次，并将过滤所得滤液及洗涤液合并，向其中加入10～15℃的蒸馏冷水震荡、萃取分离，将分离后的水相用乙酸乙酯萃取2次，萃取所得有机相合并进行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化钠，搅抖溶解并降温到10～15℃，再用乙酸乙酯对其进行萃取，萃取所得有机相合并，用一定量的饱和食盐水洗涤，最后用干燥剂干燥过滤，取滤液；
所述氯化钠的加入量与饱和食盐水中氯化钠的加入量相同，均为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的14～15倍；所述干燥剂为无水硫酸钠，其加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的8～9倍；
（3）成盐反应：向步骤（2）中所得的滤液加入到反应容器中，然后再加入富马酸，在氮气气氛下40℃搅抖反应至溶液澄清；
所述富马酸的加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的0.7～1倍
（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品：将步骤（3）的反应液40℃下减压浓缩，蒸除大部分溶剂至有大量晶体析出，然后将浓缩液自然冷却至室温，再放于-10～-5℃的冰柜中静置冷却2～3h，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤、抽干、鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品；
（5）重结晶：在氮气气氛保护下，向反应容器中同时加入步骤（4）中所得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品和异丙醇，升温至55～60℃搅抖15～20min至溶液澄清，然后将所得溶液静置状态下先自然冷至室温后，放于0～4℃的冰箱中静置冷藏2～3h，使之重结晶，过滤，用冷异丙醇冲洗滤饼后，干燥得到富马酸替诺福韦二吡呋酯成品。
实施例1
（1）双酯化反应：在氮气氛围下，向反应容器中加入100g替诺福韦（pmpa）和300mln-甲基吡咯烷酮（nmp），控制温度在25～30℃下，搅抖30min，使之溶解，然后再加入106g三乙胺（tea），20～30℃下搅抖30min至均匀；将上述混合体系升温至60～65℃，并搅拌，在15～20min内快速滴加266g氯甲基异丙基碳酸酯（cmic），然后升温至75～80℃，搅抖反应60～70min，当tlc实时监测反应原料基本反应完全（3%以下），且单酯含量在15%以下，产物主峰的面积在80%以上时，双酯化反应完全；然后将反应体系先采用水浴降温5min，后采用冰水浴在10-15min内将反应体系急速降到10-15℃；
（2）萃取分离：向步骤（1）中的反应体系中加入600ml乙酸乙酯（ea），恒温10～15℃，搅抖15min后过滤，每次用200ml乙酸乙酯（ea）洗涤滤饼3次，并将过滤所得滤液及洗涤液合并，向其中加入400ml10～15℃的蒸馏冷水，充分震荡、萃取分离，将分离后的水相用乙酸乙酯萃取2次，萃取所得有机相即ea层合并，用1000ml蒸馏水分两次进行水洗，将两次所得的水洗液中加入300g氯化钠，搅抖溶解并降温到10～15℃，再用500ml乙酸乙酯对其萃取一次，萃取所得有机相合并，用900～1000ml饱和食盐水（300g氯化钠溶于850ml蒸馏水中得到）洗涤，最后向有机相中加入400g无水硫酸钠干燥60min后过滤；
（3）成盐反应：向步骤（2）中干燥过滤后的约2000ml滤液加入到反应容器中，然后再加入32g富马酸（fma），在氮气气氛下升温至40℃搅抖反应至溶液澄清；
（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品：将步骤（3）的反应液在40℃下减压浓缩，蒸除大部分溶剂直至有大量晶体析出，然后将浓缩液自然冷却至室温，再放于-5℃的冰柜中静置冷却2h以上，过滤，所得滤饼用少量乙酸乙酯洗涤2～3次、抽干称重约130g、40℃下鼓风干燥2h，称重，得到85g富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品，经hplc检测器纯度在98%以上；
（5）重结晶：在氮气气氛保护下，向反应容器中同时加入步骤（4）中所得的85g富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品和500ml异丙醇（ipa），氮气气氛在升温至55℃，搅抖15min至溶液澄清，若不澄清应过滤，滤液很快析晶，然后将所得溶液静置状态下先自然冷至室温后，放于4℃的冰箱中静置冷藏2h以上，使之重结晶，过滤，用冷异丙醇冲洗滤饼后，抽干，得到白色湿晶体108g，在40℃鼓风干燥2h或40℃下减压干燥4h，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯成品72g。
上述方法制得的富马酸替诺福韦二吡呋酯成品，经hplc检测，其纯度高于99.5%，单酯小于0.5%，其他杂质总和不大于0.1%，以替诺福韦计，总的摩尔收率约为35～40%。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。