本发明涉及一种3-氧杂环丁酮的合成方法。
背景技术：
在药物小分子研发上，因为药物小分子的某些位置容易被生物降解而导致活性丧失，通常会在这些位置上引入一个双取代的甲基来避免活性药物小分子被生物降解。但是，引入双取代的甲基会大大增加药物活性分子的亲脂性，反而可能使得该药物小分子更加容易被代谢。因此，寻找一个更稳定的、不改变其亲脂性的小基团来替换双取代的甲基成了药物小分子研发上一个非常重要并紧急的目标。ericcarreira等人发现在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷能降低其亲脂性，增加其溶解性，更有效的避免分子被降解，并且可以增强其药物活性(angew.chem.int.ed.2006,45,7736)。这个发现使得3-氧杂环丁烷成了药物小分子研发上的一个热点。
除了紫杉醇、oxetanocin和oxetin等药物活性分子含有2,3-双取代的氧杂环丁烷基团外，还有一大批的候选药物含有3-氧杂环丁烷基团（如下式）。因此，3-氧杂环丁烷基团在药物研发上有着广泛的应用。
在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷基团通常是通过与3-氧杂环丁酮/醇反应来实现。如将3-3-氧杂环丁醇衍生化得到3-碘代环丁醇，可以通过suzuki或minisci反应将3-氧杂环丁烷基团引入到芳香环上
(j.am.chem.soc.2006,128,5360;org.lett.2011,13,3912;j.org.chem.2009,74,6354)。
目前合成3-氧杂环丁酮的方法如下几种，方法一使用了1,3-二氯丙酮作为起始物，在甲醇钠作用下进行醇解，然后加热水解关环；最后在酸性条件下水解得到3-氧杂环丁酮（cn102329286）。
方法二则是在有机溶剂中，在催化剂、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将3-氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到3-氧杂环丁酮（cn103694201a）。
方法一使用了1,3-二氯丙酮作为起始物，虽然其总收率达到了50%，但是1,3-二氯丙酮是剧毒品，购买和使用有很大风险；并且在第二步用hcl脱保护时，由于3-氧杂环丁酮在酸性条件下不稳定，导致收率不稳定。
方法二使用了有机氧化体系来氧化生产3-氧杂环丁酮，避免了叠氮甲烷、丁基锂、或者1,3-二氯丙酮等危险化学品的使用，反应收率达到80%。但是该方法使用原料是纯的3-氧杂环丁醇，若是能将3-氧杂环丁醇的制备与其结合起来并获得良好的效果，将更利于运用到实际生产过程中。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：提供一种3-氧杂环丁酮的合成方法，该方法将3-氧杂环丁醇的制备过程结合其中，不需要提纯出3-氧杂环丁醇，能够节省3-氧杂环丁醇的提纯步骤，具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用等特点，使得该产品能够进行规模化生产，且价格低廉，便于推广。
解决上述技术问题的技术方案是：一种3-氧杂环丁酮的合成方法，中间体在有机溶剂ⅰ中使用有机强酸脱保护基，用弱碱中和至偏碱性，经过浓缩蒸出溶剂，得到3-氧杂环丁醇粗产品，然后于有机溶剂ⅱ中，在催化剂ⅰ、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将3-氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到3-氧杂环丁酮产品；
所述的有机溶剂ⅱ为氯代烷烃有机溶剂中的一种；所述的催化剂ⅰ为tempo,2,2,6,6-四甲基-n-羟基哌啶，硅胶或树脂负载的tempo，4-取代的tempo，4-取代基包括氟，氯，溴，碘，羟基，羰基，酸基，甲氧基，乙氧基，氨基，酰胺基，氰基，异氰基，异硫氰基，硝基，磺酸酯基，磷酸酯基，甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基；所述的卤化物为溴或碘的碱金属盐，或者为含卤素阴离子的季铵盐中的一种；所述的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的弱酸盐、有机碱中的一种；所述的氧化剂为三氯异氰尿酸、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺中的一种；
所述的中间体的制备方法如下：采用环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，使用催化剂ⅱ催化，进行开环反应，然后在有机强酸条件下加入乙烯基乙醚，进行上保护基反应，然后在强碱条件下进行成环反应，得到关键中间体溶液，中间体溶液经过萃取、浓缩精馏后得到中间体。
本发明的进一步技术方案是：上述3-氧杂环丁酮的合成方法包括以下具体步骤：
（1）将中间体和有机溶剂ⅰ加入反应容器a内，流加有机强酸溶液，流加有机强酸溶液的过程温度控制在0℃～20℃，加完有机强酸溶液后进行脱保护反应；所述的有机溶剂ⅰ为醇类、醚类有机溶剂中的一种；所述的中间体和有机溶剂ⅰ的比例为1g：1～5ml；所述的有机强酸是苯磺酸或萘磺酸中的一种；所述的有机强酸溶液是由有机溶剂ⅰ与有机强酸配制成的浓度为0.05g/ml～0.15g/ml的有机强酸溶液；所述的反应温度为20℃～40℃；
（2）反应结束后，加入弱碱中和至ph值7.0～8.0；所述的弱碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的弱酸盐、有机碱中的一种；
（3）进行浓缩蒸馏，蒸出有机溶剂ⅰ，得到3-氧杂环丁醇粗品；所述的3-氧杂环丁醇粗品中有机溶剂ⅰ的质量含量小于1%；所述的3-氧杂环丁醇粗品中3-氧杂环丁醇的质量含量为65%～85%；
（4）将有机溶剂ⅱ、催化剂ⅰ、卤化物、碱、氧化剂加入反应容器b内，流加3-氧杂环丁醇粗品，进行氧化反应；所述的反应温度为30℃～40℃；所述的3-氧杂环丁醇、氧化剂的摩尔比为1:(0.5～5)；所述的催化剂的用量为3-氧杂环丁醇的0.5%mol～20%mol；碱、3-氧杂环丁醇的摩尔比为0.5～5：1；
（5）反应结束后，将反应混合物过滤后，进行精馏，得到3-氧杂环丁酮；所述的精馏温度为20℃～100℃。
本发明的更进一步技术方案是：中间体的制备方法包括以下具体步骤：
（1）将环氧氯丙烷和冰醋酸按1∶0.5～5的摩尔比加入反应容器ⅰ内，再投入催化剂ⅱ，在50℃～85℃温度下进行开环反应6～8小时，所述的催化剂ⅱ为有机金属盐中的一种，环氧氯丙烷和催化剂的摩尔比为1000∶1～5；
（2）将有机强酸按环氧氯丙烷和有机强酸1000：3～6的摩尔比加入反应容器ⅰ内，按环氧氯丙烷和乙烯基乙醚1∶0.5～5的摩尔比流加乙烯基乙醚，乙烯基乙醚的流加过程温度控制在30℃～50℃，加完乙烯基乙醚后在30℃～50℃温度下进行上保护基反应1～3小时；所述的有机强酸是苯磺酸或萘磺酸中的一种；
（3）降温至0～5℃，将有机强酸按环氧氯丙烷和有机强酸1000：3～6的摩尔比加入反应容器ⅰ内，在35℃～50℃温度下继续进行上保护基反应4～6小时，得到反应液；
（4）将强碱按环氧氯丙烷和强碱1：2～8的摩尔比加入反应容器ⅱ内，升温至100℃～120℃，流加步骤（3）的反应液，流加反应液过程温度控制在105℃～115℃，加完反应液后继续在100℃～120℃温度下进行成环反应6～8小时，得到关键中间体溶液；所述的强碱包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的一种；
（5）反应结束后，降温至20～30℃，向中间体溶液中加入水进行水洗、再加入二氯甲烷和饱和食盐水进行静置萃取分相，取有机相浓缩精馏，得到纯度为90%以上的中间体。
中间体的制备方法中，步骤（4）中添加的强碱先用水配制成质量浓度为30～70%的强碱溶液，再加入反应容器ⅱ内。
中间体的制备方法中，所述的催化剂ⅱ是三氯化铁或溴化铁；所述的强碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
中间体的制备方法中，步骤（5）中水的加入量按环氧氯丙烷与水的重量比为1：0.5～1.5计，二氯甲烷的加入量按环氧氯丙烷和二氯甲烷的重量比为1：2～4计，饱和食盐水的加入量按二氯甲烷和饱和食盐水的重量比为1：0.3～0.7计。
本发明之一种新的合成3-氧杂环丁酮的方法，其反应路线如下：
本发明是将3-氧杂环丁醇的制备过程结合其中，不需要提纯出3-氧杂环丁醇，能够节省3-氧杂环丁醇的提纯步骤。另外，本发明采用特殊方法制备得到3-氧杂环丁醇粗品，并结合到3-氧杂环丁酮的制备过程中，总收率能达到70%以上，与采用普通的3-氧杂环丁醇制备方法结合到3-氧杂环丁酮的制备过程中相比，本发明的总收率能提高5～10%。
本发明使用了有机体系来氧化生产3-氧杂环丁酮，用的物料廉价，操作相对简单，避免了危险化学品的使用，对环境友好，有较高的反应收率，有利于3-氧杂环丁酮在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。
具体实施方式
实施例1：
（1）将140g中间体（纯度95%）、280ml甲醇加入500ml反应瓶内，在0℃下缓慢滴加对甲基苯磺酸的甲醇溶液(对甲基苯磺酸的甲醇溶液是将0.46g对甲基苯磺酸溶解于5ml甲醇中得到)，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入碳酸氢钠中和至ph值7.0～8.0，持续搅拌1小时，接着蒸出溶剂甲醇，得到3-氧杂环丁醇粗品75.3g；3-氧杂环丁醇粗品中有机溶剂ⅰ甲醇的质量含量小于1%；3-氧杂环丁醇的质量含量为81.5%。
（2）向1l干燥的三口瓶中加入二氯甲烷425g，ncs140g，碳酸氢钠101g，四丁基溴化铵14g和tempo7g，然后滴加3-氧杂环丁醇粗品75.3g。滴加完毕后，在30～40℃继续搅拌2小时。将反应混合物过滤后，室温下减压蒸馏得到产物3-氧杂环丁酮49.0g（纯度大于95%），总收率为71.0%。
实施例2：
（1）将140g中间体（纯度95%）、280ml乙醚加入500ml反应瓶内，在0℃下缓慢滴加对甲基苯磺酸的乙醚溶液(对甲基苯磺酸的乙醚溶液是将0.46g对甲基苯磺酸溶解于5ml乙醚中得到)，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入碳酸氢钾中和至ph值7.0～8.0，持续搅拌1小时，接着蒸出溶剂乙醚，得到3-氧杂环丁醇粗品78.5g。3-氧杂环丁醇粗品中有机溶剂ⅰ甲醇的质量含量小于1%；3-氧杂环丁醇的质量含量为77.3%。
（2）向1l干燥的三口瓶中加入二氯甲烷430g，nbs350g，碳酸氢钾121g，溴化钠7g和tempo7g，然后滴加3-氧杂环丁醇粗品78.5g。滴加完毕后，在30～40℃继续搅拌2小时。将反应混合物过滤后，室温下减压蒸馏得到产物46.6g（纯度大于95%），总收率为67.4%。
本发明使用的中间体可以采用以下方法制备：采用环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，使用催化剂催化，进行开环反应，得到上述反应路线中的化合物1，然后在有机强酸条件下加入乙烯基乙醚，进行上保护基反应，得到上述反应路线中的化合物2，然后在强碱条件下进行成环反应，得到关键中间体溶液，中间体溶液经过萃取、浓缩精馏后得到中间体（即反应路线中的化合物3，中间体分子式c7h14o3）。
中间体的合成反应路线如下：
中间体的制备实例1
（1）将139g环氧氯丙烷、90g冰醋酸加入500ml反应瓶内，再投加0.6g三氯化铁，升温至70℃，搅拌反应7小时。
（2）在反应液中加入1.0g对甲基苯磺酸，缓慢滴加乙烯基乙醚80g，控制滴加温度为40℃，滴加完毕后，继续在40℃搅拌反应2小时，降温至0℃，继续加入0.9g对甲基苯磺酸，继续在40℃搅拌反应4小时，得到反应液。
（3）将50%naoh溶液345g加入1000ml另一反应瓶内，升温至110℃，缓慢滴加步骤（2）得到的反应液，滴加过程温度控制在110℃，滴加结束后，继续在110℃搅拌反应7小时，降温至20℃，向反应瓶内加入145g水、383g二氯甲烷、190g饱和食盐水，搅拌静置，萃取分相，取有机相浓缩精馏得到中间体139.4g（纯度95%），收率60%。
中间体的制备实例2
（1）将13.9kg环氧氯丙烷、9kg冰醋酸加入50l反应釜内，再投加60g三氯化铁。升温至70℃，搅拌反应7小时。
（2）在反应液中加入100g对甲基苯磺酸，缓慢滴加乙烯基乙醚8kg，控制滴加温度为40℃，滴加完毕后，继续在40℃搅拌反应2小时，降温至0℃，继续加入90g对甲基苯磺酸，继续在40℃搅拌反应4小时，得到反应液。
（3）将50%naoh溶液34.5kg加入100l另一反应瓶内，升温至110℃，缓慢滴加步骤（2）得到反应液，滴加过程温度控制在110℃，滴加结束后，继续在110℃搅拌反应7小时，降温至20℃，向反应瓶内加入14.5kg水、38.3kg二氯甲烷、19kg饱和食盐水，搅拌静置，分相，取有机相浓缩精馏得到中间体14.5kg（纯度95%），收率62.4%。
中间体的制备实例3
（1）将139g环氧氯丙烷、90g冰醋酸加入500ml反应瓶内，再投加1.1g溴化铁，升温至70℃，搅拌反应7小时。
（2）在反应液中加入1.2g2-萘磺酸，缓慢滴加乙烯基乙醚80g，控制滴加温度为40℃，滴加完毕后，继续在40℃搅拌反应2小时，降温至0℃，继续加入1.1g2-萘磺酸，继续在40℃搅拌反应4小时，得到反应液。
（3）将50%koh溶液483g加入1000ml另一反应瓶内，升温至110℃，缓慢滴加步骤（2）得到的反应液，滴加过程温度控制在110℃，滴加结束后，继续在110℃搅拌反应7小时，降温至20℃，向反应瓶内加入145g水、383g二氯甲烷、190g饱和食盐水，搅拌静置，萃取分相，取有机相浓缩精馏得到中间体123.1g（纯度95%），收率52.9%。