本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙关键中间体i(4r-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙(atorvastatincalcium)，由辉瑞公司研制，1996年12月17日首先经美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，用于治疗高胆固醇血症。中间体i(4r-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体。
综合文献报道，中间体i的制备包括以环氧氯丙烷为起始原料的布莱斯缩合法，以双乙烯酮为原料的双酮酶法，以乙醛、氯代乙醛为原料的醛缩酶法等。下述反应为以上三种制备路线中共有的关键步骤。
上述反应，目前有以下三篇报道：
1999年，国际专利wo9957109，最早报道了该转化反应：
根据氰基取代与丙酮叉保护的先后顺序，报道了以上两种路线。路线一中，未经保护的底物首先经过氰基取代，再经丙酮叉保护。氰基取代步骤收率81％。路线二中，氰基取代步骤收率仅有11％，且需要在100℃下搅拌反应30小时。
2010年，国内专利cn101805279中报道的路线如下：
报道中指出，x为卤素或者磺酸酯等离去基团，实施例中报道了对氯磺酸酯为离去基团时，氰基取代的收率较好，为92％。卤素为离去基团时的收率并未报道。
2014年，国内专利cn105567655a中报道了脱卤酶用于该转化反应：
报道中指出，在脱卤酶的作用下，使用氢氰酸或者氰酸盐为氰基化试剂，进行取代反应，反应5h，收率89％。
综上，报道一中，保护后的底物氰基取代收率仅有11％。且无论是何种路线，均使用到了氰酸盐、氢氰酸等剧毒物，对人体危害极大，对环境污染严重。又鉴于阿托伐他汀钙于心血管疾病中极好的疗效，较大的市场份额，因此开发一种可避免氰化钠的使用，更利于工业化生产的，制备中间体i的新方法是十分必要的。
技术实现要素：
为了解决上述技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种避免使用氰化钠等剧毒物，更适用于工业化大规模生产中间体i(4r-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，该制备方法的反应路线如下：
上述化合物i的制备方法具体包括以下步骤：
第一步反应：在惰性环境以及催化剂的作用下，化合物ii与金属锂试剂进行反应，得到化合物iii。
在一些技术方案中：第一步反应中所述的催化剂为碘化钠或者碘化钾；反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；惰性环境由氮气或者氩气提供。
在一些优选的技术方案中：反应所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃，反应温度为-10～30℃。
第二步反应：在惰性环境中，所述的化合物iii与n,n-二甲基甲酰胺进行反应，得到化合物iv。
在一些具体的技术方案中：在惰性环境中，向n,n-二甲基甲酰胺的有机溶液中滴加化合物iii进行反应，反应完成后，淬灭，萃取，干燥，浓缩，得到对应的化合物iv。
在一些技术方案中：第二步反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；惰性环境由氮气或者氩气提供，反应的温度为-80～100℃。
在一些优选的技术方案中：反应所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃，反应的温度为-20～45℃。
第三步反应：在碱性条件下，所述的化合物iv与盐酸羟胺进行反应，得到对应的化合物v。
在一些具体的技术方案中：碱性条件下，在化合物iv的有机溶剂中分批加入盐酸羟胺进行反应，反应完成后，萃取，干燥，浓缩，得到对应的化合物v。
在一些技术方案中：提供碱性条件的物质为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，醋酸钠，n,n-二异丙基乙胺、n,n-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、n-甲基苯胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；反应温度为-20～60℃；反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、水、正丁醇、异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
在一些优选的技术方案中：提供碱性条件的物质为吡啶、碳酸钠或氢氧化钠；反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇或水；反应的温度为0～40℃。
第四步反应：所述的化合物v在脱水剂的作用下，脱水生成化合物i-a。
在一些具体的技术方案中：化合物v溶于有机溶剂，在脱水剂的作用下，脱水生成化合物i-a。
在一些技术方案中：所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的脱水剂为四氯化钛、二氯亚砜、氯甲磺酸、三氯氧磷、醋酸酐、三氟甲磺酸酐、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、三氯化磷、三苯基磷、氢氧化钾，氢氧化钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。
在一些优选的技术方案中：所述的有机溶剂为二氯甲烷，乙腈；所述的脱水剂为醋酸酐或二氯亚砜或三氯氧膦。
第五步反应：在催化剂的作用下，化合物i-a与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到目标产物中间体i。
在一些具体的技术方案中：化合物i-a溶于有机溶剂，在催化剂的作用下，与2,2-二甲氧基丙烷保护基反应，反应结束后得到化合物i。
在一些的技术方案中：所述的催化剂为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸，硫酸，盐酸中的一种或者两种以上任意比例的混合物；所述的溶剂为苯，二甲苯，丙酮，环己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
在一些优选的技术方案中：所述的催化剂为对甲基苯磺酸或三氟甲磺酸或甲磺酸；所述的有机溶剂为丙酮，反应温度为0～40℃。
本发明的有益效果：
(1)本发明中，由中间体ii转化为肟化合物，利用肟脱水制备中间体i的合成路线为首次报道。路线中将中间体i中的氯原子，逐步转化为锂试剂，醛基团，醛肟基团，随后脱水成氰基。
(2)与已有报道相比较，该路线有效的避免了剧毒物质氰酸盐、氢氰酸的使用，且整条路线中的反应常见，条件温和，收率较好。更利于中间体i的大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：
在惰性环境下，冰浴，向锂粒(0.139g，0.02mol)中加入40ml四氢呋喃，搅拌，加入碘化钠(0.015g，0.1mmol)，缓慢滴加化合物ii(2.79g，0.01mol)的四氢呋喃溶液10ml，缓慢升至室温，继续反应3个小时。反应完成后，得到化合物iii所示的四氢呋喃溶液。该溶液继续储存于惰性环境中，用于下一步反应。
在惰性环境下，向n,n-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10ml四氢呋喃，冰浴，搅拌下，缓慢加入化合物iii所示的四氢呋喃溶液。缓慢升至室温，继续反应2个小时，反应结束后，旋蒸去溶剂，乙醚萃取，水洗，合并有机相，干燥，旋蒸去溶剂，得到化合物iv。产物表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.95(t,j＝12.4hz,1h),4.43(p,j＝13.5hz,1h),4.02(tt,j＝13.4,11.2hz,1h),2.80-2.71(m,1h),2.66–2.52(m,1h),2.44–2.21(m,2h),1.96–1.67(m,2h),1.42(s,9h),1.21(s,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ200.21,172.92,100.80,81.86,69.53,68.87,51.72,41.03,34.68,28.33,26.21.
盐酸羟胺(0.83g，0.012mol)的乙醇(8ml)溶液中，加入氢氧化钠(0.480，0.012mol)的乙醇(8ml)溶液，加入上步反应中所得的化合物iv乙醇溶液8ml，室温反应8个小时，待原料反应完，旋蒸去溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到化合物v中间体粗品，使用乙腈-乙醇(v/v＝5:1)混合溶剂，进行结晶，得到式v中间体纯品2.67g。前三步反应收率93％。产物表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.88(t,j＝12.4hz,1h),4.43(tt,j＝13.4,10.8hz,1h),3.74(tt,j＝13.5,10.6hz,1h),2.74-2.65(m,1h),2.61–2.50(m,1h),2.43–2.29(m,1h),2.27–2.23(m,1h),2.07–1.79(m,1h),1.66–1.50(m,1h),1.42(s,9h),1.21(s,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.92,147.63,100.80,81.86,69.60,69.53,41.03,40.46,34.68,28.33,26.21.
将化合物v(2.67g，9.3mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入醋酸酐(9.5g，0.093mol)，回流反应2小时，反应结束后，加入碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到式i-a中间体粗品。产物表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.30(tt,j＝14.5,11.3hz,1h),3.99(p,j＝12.6hz,1h),2.97–2.82(m,1h),2.81–2.70(m,1h),2.69–2.58(m,1h),2.51–2.34(m,1h),1.56–1.46(m,2h),1.42(s,9h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ173.63,118.91,81.86,69.31,66.22,42.64,42.14,28.33,24.79.
将上步所制备的i-a，溶于10ml丙酮中，加入对甲基苯磺酸(0.016g，0.093mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.30g，12.45mmol)，室温下反应5个小时，反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到2.38g淡黄色油状物i，气相纯度99.6％。以化合物ii计算，反应总收率88.3％。产物表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.50-4.38(m,2h),2.98–2.83(m,1h),2.81–2.67(m,1h),2.67–2.53(m,1h),2.46–2.27(m,1h),2.12–1.89(m,1h),1.87–1.71(m,1h),1.46–1.38(m,9h),1.29–1.12(m,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.92,118.56,100.80,81.86,69.96,69.53,41.03,35.02,28.33,26.21,23.18.
实施例2：
在惰性环境下，冰浴，向锂粒(0.139g，0.02mol)中加入40ml乙醚，低温搅拌，加入碘化钠(0.015g，0.1mmol)，缓慢滴加化合物ii(2.79g，0.01mol)的乙醚溶液10ml，缓慢升至室温，继续反应3个小时。反应完成后，得到式化合物iii所示的乙醚溶液。该溶液继续储存于惰性环境中，用于下一步反应。
在惰性环境下，向n,n-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10ml乙醚，冰浴，搅拌下，缓慢加入化合物iii所示的乙醚溶液。缓慢升至室温，继续反应2个小时，反应结束后，旋蒸去溶剂，乙醚萃取，水洗，合并有机相，干燥，旋蒸去溶剂，得到化合物iv中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中，加入碳酸钠(1.27g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液，加入上步反应中所得的化合物iv甲醇溶液8ml，室温反应8个小时，待原料反应完，旋蒸去溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到化合物iv中间体粗品，使用乙腈-甲醇(v/v＝5:1)混合溶剂，进行结晶，得到式化合物v中间体纯品2.61g。前三步反应收率91％。
将化合物v(2.61g，9.1mmol)溶于10ml乙腈，加入二氯亚砜(10.8g，0.091mol)，回流反应2小时，反应结束后，加入碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到式i-a中间体粗品。
将上步所制备的i-a，溶于10ml丙酮中，加入对甲基苯磺酸(0.009g，0.091mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.27g，12.18mmol)，室温下反应5个小时，反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到2.27g淡黄色油状物i，气相纯度99.4％。以化合物ii计算，反应总收率84.3％。
实施例3：
在惰性环境下，冰浴，向锂粒(0.139g，0.02mol)中加入40ml四氢呋喃，低温搅拌，加入碘化钾(0.017g，0.1mmol)，缓慢滴加化合物ii(2.79g，0.01mol)的四氢呋喃溶液10ml，缓慢升至室温，继续反应3个小时。反应完成后，得到式化合物iii所示的四氢呋喃溶液。该溶液继续储存于惰性环境中，用于下一步反应。
在惰性环境下，向n,n-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10ml四氢呋喃，冰浴，搅拌下，缓慢加入化合物iii所示的四氢呋喃溶液。缓慢升至室温，继续反应2个小时，反应结束后，旋蒸去溶剂，乙醚萃取，水洗，合并有机相，干燥，旋蒸去溶剂，得到化合物iv中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g，0.012mol)的水(8ml)溶液中，加入吡啶(0.95g，0.012mol)的水(8ml)溶液，加入上步反应中所得的化合物iv甲醇溶液8ml，室温反应8个小时，待原料反应完，旋蒸去溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到化合物iv中间体粗品，使用乙腈-甲醇(v/v＝5:1)混合溶剂，进行结晶，得到式化合物v中间体纯品2.56g。前三步反应收率89％。
将化合物v(2.56g，8.9mmol)溶于10ml乙腈，加入三氯氧膦(13.64g，0.089mol)，回流反应2小时，反应结束后，加入碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到式i-a中间体粗品。
将上步所制备的i-a，溶于10ml丙酮中，加入甲磺酸(8.56mg，0.089mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.24g，11.91mmol)，室温下反应5个小时，反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到2.18g淡黄色油状物i，气相纯度99.0％。以化合物ii计算，反应总收率81.2％。
实施例4：
在惰性环境下，冰浴，向锂粒(0.139g，0.02mol)中加入40ml乙醚，低温搅拌，加入碘化钾(0.017g，0.1mmol)，缓慢滴加化合物ii(2.79g，0.01mol)的乙醚溶液10ml，缓慢升至室温，继续反应3个小时。反应完成后，得到式化合物iii所示的乙醚溶液。该溶液继续储存于惰性环境中，用于下一步反应。
在惰性环境下，向n,n-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10ml乙醚，冰浴，搅拌下，缓慢加入化合物iii所示的乙醚溶液。缓慢升至室温，继续反应2个小时，反应结束后，旋蒸去溶剂，乙醚萃取，水洗，合并有机相，干燥，旋蒸去溶剂，得到化合物iv中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中，加入吡啶(0.95g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液，加入上步反应中所得的化合物iv甲醇溶液8ml，室温反应8个小时，待原料反应完，旋蒸去溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到化合物iv中间体粗品，使用乙腈-甲醇(v/v＝5:1)混合溶剂，进行结晶，得到式化合物v中间体纯品2.59g。前三步反应收率90％。
将化合物v(2.59g，9.0mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入三氯氧膦(13.80g，0.09mol)，回流反应2小时，反应结束后，加入碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得化合物i-a。
将上步所制备的i-a，溶于10ml丙酮中，加入三氟甲磺酸(13.51mg，0.09mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.25g，12.05mmol)，室温下反应5个小时，反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到2.24g淡黄色油状物i，气相纯度99.2％。以化合物ii计算，反应总收率83.4％。