本发明涉及苯并噁唑衍生物制备的方法。即采用取代邻氨基苯酚n，n-为原料，引入微波作为辅助合成手段，高效催化快速制备苯并噁唑化合物的方法。
背景技术：
苯并噁唑作为含氮稠杂环化合物的一类，在有机化学领域有着一定的特殊地位。
苯并噁唑及其衍生物在许多具有生物活性的天然产物和药类化合物中都是重要的结构基元。人们发现苯并噁唑具有生物活性，被作为细胞毒素剂、组织蛋白酶抑制剂、hiv反转录酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂、抗癌剂、食欲肽-1受体拮抗剂和抗肿瘤药物使用。例如，苯并噁唑类非核苷类hiv-1逆转录酶抑制剂、苯并噁唑类丁酰胆碱酯酶抑制剂、苯并噁唑类酪氨酸激酶抑制剂。
文献报道的合成苯并噁唑化合物方法主要有以下几种：（1）2-卤-na环苯胺金属催化环化，（2）用羧酸衍生物与邻氨基苯酚缩合，并用强酸或微波进行催化。（3）氧化环化邻氨基苯酚和醛衍生得到的酚醛树脂席夫碱。（4）n-苯基硫代苯甲酰胺的分子内环氧化法。（5）电化学氧化3，5-双叔丁基邻苯二酚的电化学方法。目前报道的苯并噁唑化合物的合成方法各有优缺点，或多或少由于原料获取困难、金属催化剂或配体价格昂贵、部分试剂毒害大、反应条件剧烈和环境污染严重，限制了它们的应用。因此，寻求简便、高效、绿色环保的苯并噁唑合成方法是其在应用过程中急需解决的问题。
近20年来铜催化ullmann反应取得了显著的成就，其策略已经应用于稠环化合物合成中。将铜催化扩大到苯并噁唑的合成将充分利用金属催化剂的反应条件温和的优点。从1986年gedye首次将微波技术应用于有机合成后，微波技术在有机反应中的应用日益广泛。与传统加热反应相比，微波辐射下的有机合成具有速率快、产率高、原理利用率高等优点，实现原子经济性合成。
本发明中公开了合成苯并噁唑衍生物的方法。即采用取代邻氨基苯酚、n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物为原料，引入微波作为辅助合成手段，通过高效催化快速制备苯并噁唑化合物的方法。与现有技术中所述方法相比，此体系反应速度较常规加热下明显加快，反应条件温和、操作简单、产率高，安全，成本低廉，环保。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种在微波辐射下催化合成苯并噁唑化合物的方法，根据本发明提供的方法合成的化合物具有式（ⅲ）的2-氨基苯并噁唑结构。
实现本发明目的的技术方案如下：所述一种微波辐射下n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物催化合成2-氨基苯并噁唑衍生物的方法，如化学反应式（a），其具体步骤如下：在反应容器中加入催化剂量铜催化剂、辅助催化剂无机碱、有机溶剂以及底物取代邻氨基苯酚和n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯，置于微波反应仪中在一定温度和功率下反应，一定时间后，减压浓缩，产品经过柱层析纯化；
其中r1为h或选自4位取代的含c1-4烷基、f、cl、br、硝基、腈基、甲氧基、乙氧基；r1可在酚羟基的邻位、间位和对位。r2为甲基或乙基。
上述具体步骤中所述铜催化剂选自cubr、cui、cuo、cucl2、cu(otf)2、cucl2；优选cui。
上述具体步骤中所述辅助催化剂采用无机碱，无机碱选用kf、lioh、naoh、koh、na2co3、nahco3、k2co3、khco3、csco3、k3po4、k2hpo4；优选naoh。
上述具体步骤中所述有机溶剂选自吡啶、乙醇、乙酸乙酯、dmf、dmos、thf；优选吡啶作为反应体系的溶剂。
上述具体步骤中催化剂cui的使用量为取代邻氨基苯酚重量的0.01～0.5倍。
上述具体步骤中无机碱的摩尔用量为带有r基团的取代邻氨基苯酚的1～10倍。
上述具体步骤中带有r基团的取代邻氨基苯酚的浓度为0.1～0.9mol/l。
上述具体步骤中微波反应仪中的反应温度为20～200℃。
上述具体步骤中微波反应仪中的反应时间为10～60min。
上述具体步骤中微波反应仪中的功率为10～200w。
根据本发明，底物（ⅰ）为取代邻氨基苯酚，可在催化剂和碱的作用下微波合成苯并噁唑衍生物。
上式（ⅰ）其中r1为h或选自4位取代的含c1-4烷基、f、cl、br、硝基、腈基、甲氧基、乙氧基；r1可以在酚羟基的邻位、间位和对位。
根据本发明，底物（ⅱ）为n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物，可在此反应体系中合成2-氨基苯并噁唑衍生物。
上式（ⅱ）中r2为甲基、乙基。
根据本发明，合成2-氨基苯并噁唑衍生物（ⅲ）。r1为h或选自4位取代的含c1-4烷基、f、cl、br、硝基、腈基、甲氧基、乙氧基；r1可在酚羟基的邻位、间位和对位。r2为甲基或乙基。
上述反应所述铜催化剂为cubr、cui、cuo、cucl2、cu(otf)2、nicl2、nibr2、cucl2，优选cui；所述无机碱为koh、naoh、csco3、na2co3、k2co3，优选naoh。
上述反应所述在无机碱存在下实施。无机碱可为kf、lioh、naoh、koh、na2co3、nahco3、k2co3、khco3、csco3、k3po4、k2hpo4；优选使用naoh。
在本发明的优选方案中，基于1mol取代邻氨基苯酚（ⅰ）为标准，所述底物n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物的使用量为0.1mol～10mol，优选0.1mol～0.5mol，更优选为2.5mol。
在本发明的优选方案中，基于1mol取代邻氨基苯酚（ⅰ）为标准，所述naoh的用量为1～10mol，优选为2～5mol，更优选为4mol。
在本发明的优选方案中，基于上述反应取代取代邻氨基苯酚（ⅰ）1mol为标准，所述cui的使用量为0.01mol～0.5mol，优选0.1mol～0.4mol，更优选为0.05～0.3mol。
在本发明的优选方案中，基于上述反应底物取代邻氨基苯酚的浓度优选为0.1～0.9mol/l，更优选为0.3～0.4mol/l。
在本发明的优选方案中，基于1mol取代邻氨基苯酚（ⅰ）为标准，所述溶剂的吡啶的用量可在宽的范围内变化。
在本发明的优选方案中，基于1mol取代邻氨基苯酚（ⅰ）为标准，所述反应温度为20℃～200℃，优选30～100℃，最优60℃。
在本发明的优选方案中，基于1mol取代邻氨基苯酚（ⅰ）为标准，所述反应时间为10min～60min，优选10min～40min，最优10min。
在本发明的优选方案中，基于1mol取代邻氨基苯酚（ⅰ）为标准，所述微波功率为100w～200w，优选80w～180w，最优120w。
本发明的优点为：本发明是一种环境友好，操作简便，安全便宜，高效的制备苯并噁唑化合物的方法。与现有技术相比，此方法反应速度较常规加热下明显加快，反应条件温和、操作简单、产率高，安全，成本低廉，环保。
具体实施方式
实施例1：n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在120w功率下加热至60℃连续反应10min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率86％。
实施例2：n,n-二乙基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二乙基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在120w功率下加热至60℃连续反应10min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率83％。
实施例3：n,n-二甲基-4-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入3-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率77％。
实施例4：n,n-二乙基-4-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入3-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率73％。
实施例5：n,n-二甲基-5-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入4-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率82％。
实施例6：n,n-二乙基-5-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入4-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率77％。
实施例7：n,n-二甲基-6-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入5-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得到黄色固体，产率83％。
实施例8：n,n-二乙基-6-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入5-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得到黄色固体，产率80％。
实施例9：n,n-二甲基-5-异丙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入4-异丙基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率82％。
实施例10：n,n-二乙基-5-异丙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入4-异丙基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率76％。
实施例11：n,n-二甲基-7-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入6-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率74％。
实施例12：n,n-二乙基-7-甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入6-甲基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率70％。
实施例13：5-溴-n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入4-溴-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率84％。
实施例14：5-溴-n,n-二乙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入4-溴-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率79％。
实施例15：5-氟-n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入4-氟-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率84％。
实施例16：5-氟-n,n-二乙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入4-氟-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率82％。
实施例17：5-氯-n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入4-氯-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率91％。
实施例18：5-氯-n,n-二乙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入4-氯-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率87％。
实施例19：6-氯-n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入5-氯-2-氨基苯酚1mmol，得黄色液体，产率87％。
实施例20：6-氯-n,n-二乙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入5-氯-2-氨基苯酚1mmol，得黄色液体，产率82％。
实施例21：5-硝基-n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入4-硝基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率89％。
实施例22：5-硝基-n,n-二乙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入4-硝基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率84％。
实施例23：6-腈基-n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入5-腈基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率81％。
实施例24：6-腈基-n,n-二乙基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入5-腈基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率78％。
实施例25：n,n-二甲基-4-甲氧基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入3-甲氧基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率83％。
实施例26：n,n-二乙基-4-甲氧基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入3-甲氧基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率80％。
实施例27：n,n-二甲基-5-甲氧基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入4-甲氧基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率81％。
实施例28：n,n-二乙基-5-甲氧基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入4-甲氧基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率79％。
实施例29：n,n-二甲基-4-乙氧基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例1，加入3-乙氧基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率86％。
实施例30：n,n-二乙基-4-乙氧基-2-氨基苯并噁唑：制备方法同实施例2，加入3-乙氧基-2-氨基苯酚1mmol，得黄色固体，产率82％。
实施例31：n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在120w功率下加热至30℃连续反应10min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率36％。
实施例32：n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在120w功率下加热至100℃连续反应10min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率86％。
实施例33：n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在120w功率下加热至60℃连续反应10min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率86％。
实施例34：n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在120w功率下加热至60℃连续反应40min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率86％。
实施例35：n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在80w功率下加热至60℃连续反应10min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率51％。
实施例36：n,n-二甲基-2-氨基苯并噁唑：在反应容器中加入邻氨基苯酚1.0mmol，吡啶10.0ml，充分溶解。加入naoh3.0mmol，搅拌5min。再加入n,n-二甲基氨基硫代甲酰氯3.0mmol，cui(5mol%)。置于微波反应仪中在180w功率下加热至60℃连续反应10min。反应结束后冷却至室温，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到黄色固体，产率86％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。