杂芳基化合物和它们的用途的制作方法

本申请要求2016年12月29日提交的欧洲申请号ep16382672.0的优先权，其整体通过引用并入本文。

本公开内容涉及杂芳基化合物，尤其是吡啶基、嘧啶基和三嗪基化合物，它们的新制备方法，和所述杂芳基化合物在治疗和/或预防患者中的溶酶体贮积障碍(诸如戈谢病(gaucher’sdisease))中的用途。本公开内容也涉及本文描述的杂芳基化合物在治疗和/或预防患者中的其它医学病症(例如，帕金森病、路易体疾病(lewybodydisease)、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病(polycyctickidneydisease)、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化或多发性骨髓瘤)中的用途。

背景技术：

戈谢病(认为由β-葡糖脑苷脂酶酶缺乏引起)是非常罕见的溶酶体贮积病。已知所述与β-葡糖脑苷脂酶有关的病症由酶β-葡糖脑苷脂酶的缺乏(由于基因中的突变)造成。

β-葡糖脑苷脂酶会切割来自不同底物的β-葡糖脑苷脂，且它的活性的缺乏会造成所述底物(即，神经节苷脂，和携带末端β-连接的葡糖脑苷脂的寡糖)在遭受与β-葡糖脑苷脂酶活性有关的病症(诸如戈谢病)的患者中积累。beutler等人(molmed.1(1):82-92(1994))报道，葡糖脑苷脂酶的缺乏导致不溶性的葡糖脑苷脂在组织中积累，从而造成戈谢病的临床表现。

在许多溶酶体障碍如戈谢病中，突变体酶经常保持催化活性，但是在内质网(“er”)中不适当地折叠。这会触发突变蛋白的er积累，所述突变蛋白最终通过泛素化被标记用于蛋白酶体降解，从而避免所述酶运输至溶酶体。参见，例如，patniak等人,journalofmedicinalchemistry55(12):5734-5748(2012)。

戈谢氏(或戈谢)病是具有三种亚型的异源障碍。大多数患者(不具有该疾病的神经学表现的那些人)被归类为i型。在i型中，临床表现包括脾和肝肿大、血小板缺乏、贫血和骨病。ii和iii型是神经元病形式(neuronopathicforms)，关于严重程度和神经学疾病发作时分类。ii型是最严重的，在出生时或附近具有症状。具有ii型的患者具有9个月的中位值寿命。iii型具有更迟的发作。参见，例如，patniak等人,journalofmedicinalchemistry55(12):5734-5748(2012)。具有戈谢病的患者表现出血液学表现，诸如贫血和血小板减少症，以及肝脾肿大、骨骼变形，和在某些情况下，神经学病损。参见，例如，boyd等人,journalofmedicinalchemistry56(7):2705-2725(2013)。

酶替代疗法(“ert”)和底物抑制疗法(“srt”)是i型戈谢病的两种当前疗法。ert包括向患者中注射重组酶(伊米苷酶(imiglucerase))的长期治疗。尽管ert可能有效地减轻和逆转该疾病的临床症状，但它是非常昂贵的。通常指示srt用于治疗具有轻度至中度i型戈谢病的成年患者(对他们而言，ert不是治疗选择)。处方药物亚氨基糖麦格司他(miglustat)会抑制葡萄糖基神经酰胺合成酶，从而减少溶酶体中的葡糖脑苷脂产生。尽管srt对一些患者可能是有效的，但是它伴有副作用，包括重量减轻、腹泻、震颤和周围神经损伤。ert和srt对戈谢病的神经元病类型ii和iii都是无效的。参见，例如，patniak等人,journalofmedicinalchemistry55(12):5734-5748(2012)。

编码葡糖脑苷脂酶的基因中的突变也是共核蛋白病(synucleinopathies)(诸如帕金森病和弥散性路易体疾病)的一个风险因素。帕金森病是与中脑区域中的含有多巴胺的细胞的死亡有关的中枢神经系统的变性障碍。弥散性路易体疾病是有时与阿尔茨海默氏病混淆的痴呆。

能够变构地或竞争性地结合突变的β-葡糖脑苷脂酶、由此稳定化所述酶免于降解的小分子(蛋白伴侣(chaperone))在与β-葡糖脑苷脂酶活性的改变有关的病症中构成一种重要治疗靶标。通过结合和稳定化突变蛋白，这些化学蛋白伴侣促进蛋白折叠并最终增加它们向溶酶体的运输。突变蛋白从er至溶酶体的运输改进导致溶酶体大小的减小和贮积的校正。这些蛋白伴侣也可能增加突变体酶对在溶酶体中的降解的稳定性。参见，例如，patniak等人,journalofmedicinalchemistry55(12):5734-5748(2012)。

已经令人惊讶地发现，式(i)的化合物能够结合β-葡糖脑苷脂酶，由此稳定化所述酶免于变性。

技术实现要素：

本公开内容涉及下述发现：由式(i)表示的杂芳基化合物能够结合突变的β-葡糖脑苷脂酶且因而可用于治疗或预防溶酶体贮积病，诸如戈谢病。

本公开内容提供了通过施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其盐或溶剂化物在有此需要的患者中治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的方法。由式(i)表示的化合物及其盐和溶剂化物在本文中被统称为“本公开内容的化合物”(每种单独地被称作一种“本公开内容的化合物”)。

在另一个方面，本发明的治疗溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的方法进一步包括给所述患者施用至少一种其它治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。

在另一个方面，所述方法还包括给所述患者施用有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇(iminoalditols)、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明(isofagomine)、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。

在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于底物减少疗法的底物减少剂(substratereductionagent)。在另一个实施方案中，所述底物减少剂是麦格司他。

本公开内容也涉及如本文中所述的式(i)的化合物或其盐或溶剂化物用于治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的用途。

许多在本公开内容的治疗或预防中有用的化合物迄今尚未报道。因而，本公开内容的一个方面涉及式(i)的新化合物及其盐和溶剂化物。本公开内容的另一个方面涉及药物组合物，其包含这些式(i)的新化合物及其盐和溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一个方面，本公开内容提供了式(i)的化合物及其盐和溶剂化物，前提条件是，a¹、a²或a³中的不超过2个是n。

在另一个方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含如本文中定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本公开内容提供了用于用作药物的如本文中定义的式(i)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个方面，本公开内容提供了用于预防或治疗溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的如本文中定义的式(i)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个方面，本公开内容提供了如本文中定义的式(i)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物在药物的制备中的用途，所述药物用于预防或治疗溶酶体贮积病(诸如戈谢病)。

在另一个方面，本公开内容提供了一种用于治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的药物组合物，其包含如本文中定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本公开内容涉及治疗或预防疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，所述方法还包括给所述患者施用至少一种其它治疗剂。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。

在另一个方面，本公开内容涉及用于治疗或预防患者中的疾病或障碍的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述疾病或障碍选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种其它治疗剂联合施用给所述患者。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。

在另一个方面，本公开内容涉及用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗或预防疾病或障碍的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述疾病或障碍选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤。

在另一个方面，本公开内容也涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗和/或预防选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤的疾病或障碍。

在另一个方面，本公开内容提供了一种用于治疗或预防疾病或障碍的药物组合物，其包含如本文中定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述疾病或障碍选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤。

从本公开内容的下述详细描述会容易地明白本公开内容的其它方面和优点。借助于在所附权利要求中特别指出的要素和组合，会实现和达到本公开内容的实施方案和优点。

应当理解，前述总结和下述详细描述仅仅是示例性的和解释性的，且不是要求保护的公开内容的限制。

发明详述

本公开内容的一个方面是基于本公开内容的化合物用于结合突变的β-葡糖脑苷脂酶的用途。考虑到该特性，预期本公开内容的化合物可用于治疗或预防戈谢病。

在本公开内容的该方面有用的本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、-c1-4烷基、-c1-4烷氧基和-cn；

n是1或2，其中所述亚烷基链可以任选地被一个或多个-c1-4烷基取代；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基和任选地被取代的-o-(c6-10芳基)；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²选自氢、-c1-4烷基和c3-6环烷基，其中所述-c1-4烷基任选地被-o(c1-4)烷基(其任选地被-o(c1-4)nh2、羟基、-cn、卤素或-n(rb)2取代)取代；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；且

r³选自-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c3-10环烷基和-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基，且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。

在另一个实施方案中，在本公开内容的该方面有用的本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、-c1-4烷基、-c1-4烷氧基和-cn；

n是1或2；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²是氢或-c1-4烷基；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；且

r³是-c6-10芳基或-(5-10元)-c1-9杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a¹、a²和a³是n。

在另一个方面，本公开内容的有用化合物包括式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r¹、r²、r³、n、a¹、a²和a³如上所述，前提条件是，a¹、a²或a³中的不超过2个是n。

在本公开内容的该方面的另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a¹是n且a²和a³各自独立地选自ch和c(r⁴)。在另一个实施方案中，a²和a³都是ch。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物和它们的药学上可接受的盐及其溶剂化物，其中a²是n且a¹和a³各自独立地选自ch和c(r⁴)。在另一个实施方案中，a¹和a³都是ch。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a³是n且a¹和a²各自独立地选自ch和c(r⁴)。在另一个实施方案中，a¹和a²都是ch。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a¹和a²都是n且a³是ch或c(r⁴)。在另一个实施方案中，a³是ch。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a¹和a³都是n且a²是ch或c(r⁴)。在另一个实施方案中，a²是ch。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a²和a³都是n且a¹是ch或c(r⁴)。在另一个实施方案中，a¹是ch。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中n是1。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中n是2。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r³是任选地被1、2或3个取代基取代的-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。在另一个实施方案中，r³是未被取代的-c6-10芳基，或被1或2个取代基取代的-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。在一个实施方案中，r³是未被取代的-c6-10芳基和优选地未被取代的苯基。在另一个实施方案中，r³是被1或2个取代基取代的-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。在另一个实施方案中，r³是-c6-10芳基和优选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、卤代甲基(诸如氟甲基)、二(卤代)甲基(诸如二氟甲基)、三(卤代)甲基(诸如三氟甲基)、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基氨基甲基和甲基氨基乙基。在另一个实施方案中，r³是被卤素、羟基、-cn、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基。在一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的间位。在另一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的邻位。在另一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的对位。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r³是任选地被1、2或3个取代基取代的-(5-或10-元)-c1-9杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。在一个实施方案中，r³是未被取代的-(5-或10-元)-c1-9杂芳基，或被1或2个取代基取代的-(5-或10-元)-c1-9杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。在另一个实施方案中，r³是未被取代的-(5-或10-元)-c1-9杂芳基。在另一个实施方案中，r³是被1或2个取代基取代的-(5-或10-元)-c1-9杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。

在另一个实施方案中，r³是-c3-10环烷基或-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

在另一个实施方案中，r³选自-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c3-10环烷基和-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基，且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地与环烷基或杂环基稠合以产生二环环系，例如，

且所述环烷基或杂环基任选地与芳基或杂芳基稠合以产生二环环系，例如，

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r²是h且r¹如上所述。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r²是-c1-4烷基且r¹如上所述。在另一个实施方案中，r²是甲基或乙基。在另一个实施方案中，r²是甲基。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r¹是-c6-10芳基或-c1-4烷基-c6-10芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基，其中rb如上面所定义。

在一个实施方案中，r¹是未被取代的c6-10芳基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。在一个实施方案中，r¹是未被取代的-c6-10芳基或被1或2个取代基取代的-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。在另一个实施方案中，r¹是未被取代的-c6-10芳基和优选地未被取代的苯基。在另一个实施方案中，r¹是被1或2个取代基取代的-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。在另一个实施方案中，r¹是被1或2个取代基取代的-c6-10芳基，且优选苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、卤代甲基(诸如氟甲基)、二(卤代)甲基(诸如二氟甲基)、三(卤代)甲基(诸如三氟甲基)、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基氨基甲基和甲基氨基乙基。在另一个实施方案中，r¹是被卤素、羟基、-cn、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基。在一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的间位。在另一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的邻位。在另一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的对位。

在另一个实施方案中，r¹是未被取代的-c1-4烷基-c6-10芳基或任选地被1、2或3个取代基取代的-c1-4烷基-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。在一个实施方案中，r¹是未被取代的-c1-4烷基-c6-10芳基或被1或2个取代基取代的-c1-4烷基-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。在一个实施方案中，r¹是未被取代的-c1-4烷基-c6-10芳基和优选地未被取代的苄基或苯乙基。在另一个实施方案中，r¹是被1或2个取代基取代的-c1-4烷基-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。在另一个实施方案中，r¹是被1或2个取代基取代的-c1-4烷基-c6-10芳基，且优选苄基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、卤代甲基(诸如氟甲基)、二(卤代)甲基(诸如二氟甲基)、三(卤代)甲基(诸如三氟甲基)、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基氨基甲基和甲基氨基乙基。在另一个实施方案中，r¹是被卤素、羟基、-cn、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苄基。在一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的间位。在另一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的邻位。在另一个实施方案中，所述取代基连接至所述苯基的对位。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中rb是氢或-c1-4烷基。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合。在另一个实施方案中，r¹和r²与所述氮原子一起形成吗啉基环。在另一个实施方案中，r¹和r²与所述氮原子一起形成哌啶基环，其任选地在氮被下述取代：-c1-4烷基(诸如甲基或乙基)，-c6-10芳基(诸如苯基)，其任选地被c1-4烷基或-o(c1-4烷基)或-c(＝o)o(c1-4烷基)取代。

在另一个实施方案中，本公开内容的化合物是式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成5或6元环，所述环任选地与苯环稠合。

在另一个实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施方案中，在本公开内容的方法中可以采用的本公开内容的化合物包括：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施方案中，在本公开内容的方法中可以采用的本公开内容的化合物包括：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本文中使用的术语“卤素”或“卤代”表示-f、-cl、-br或-i。

本文中使用的术语“羟基”表示基团-oh。

本文中使用的术语“烷基”表示不含有不饱和键的由碳和氢原子组成的直链或支链烃链残基，其通过单键连接至分子的其余部分，且除非另外指出，烷基残基通常具有1-4个碳原子，即，c1-4烷基。示例性的c1-4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。在另一个实施方案中，所述烷基是c1-2烷基(甲基或乙基)。

本文中使用的术语“c1-4烷氧基”表示被上述的c1-4烷基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基)之一(例如被c1-2烷基之一)取代的氧。

本文中使用的术语“环烷基”包括饱和的碳环残基，且除非另外指出，环烷基残基通常具有3-6个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。例如，它是环丙基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中，所述环烷基是c3-10环烷基。

本文中使用的术语“烷基环烷基”当用在取代基的定义中时表示通过亚烷基残基(诸如c1-4亚烷基)与它所取代的核心结构连接的如上定义的环烷基。作为一个例子，环戊基乙基取代基是由通过亚乙基与它所取代的核心结构连接的环戊基组成的取代基。

本文中使用的术语“杂环基”或“杂环基团”通常包括单环的或多环的、非芳族的、饱和的或不饱和的c2-10碳环的环，诸如5-10元残基，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子(例如，1或2个碳原子)被选自n、o和s的杂原子替换。在一个实施方案中，所述杂环基是c3-7杂环基，即，具有3-7个碳原子和至少一个杂原子的杂环。在另一个实施方案中，杂环基是(5-10元)-c2-9杂环基，即，具有5-10个成员的杂环，其中2-9个成员是碳。在另一个实施方案中，所述杂原子是n。在另一个实施方案中，所述杂原子是o。

在另一个实施方案中，所述杂环基残基是饱和的。杂环残基可以是单环或两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基残基含有一个或多个取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。

所述任选地取代的杂环基通常是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的。杂环残基的例子包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、四唑基、苯并二氢吡喃基(cromanyl)、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、咪唑烷基、氧杂环丙基、氮杂环丙基(azaridinyl)、4,5-二氢-唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。所述取代基例如选自卤素原子(例如，氟或氯原子)、羟基、烷氧基羰基(其中所述烷基部分具有1-4个碳原子)、羟基羰基、氨甲酰基、硝基、氰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷氧基、和c1-4羟基烷基。

本文中使用的术语“烷基杂环基”当用在取代基的定义中时表示如上定义的杂环基，其通过亚烷基残基与它所取代的核心结构连接。在一个实施方案中，所述烷基杂环基是-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基。

本文中使用的术语“芳基”通常指示c6-10单环的或多环的芳基残基诸如苯基和萘基。在另一个实施方案中，所述芳基是苯基。所述任选地取代的芳基残基通常是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的。所述取代基例如选自卤素原子(例如，氟或氯原子)、羟基、烷氧基羰基(其中烷基部分具有1-4个碳原子)、羟基羰基、氨甲酰基、硝基、氰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷氧基和c1-4羟基烷基。当芳基残基携带2个或更多个取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。除非另外指出，在芳基上的取代基通常是本身未被取代的。

本文中使用的术语“烷基芳基”当用在取代基的定义中时表示如上定义的芳基，其通过亚烷基残基(诸如c1-4亚烷基)与它所取代的核心结构连接。

本文中使用的术语“杂芳基”通常指示5-10元环系，其包含至少一个杂芳族环且含有至少一个选自o、s和n的杂原子，典型地1、2、3或4个杂原子。

杂芳基可以包含单环或两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。所述任选地取代的杂芳基通常是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的。所述取代基例如选自卤素原子(例如，氟、氯或溴原子)、烷氧基羰基(其中烷基部分具有1-4个碳原子)、氨甲酰基、硝基、羟基、任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷氧基。当杂芳基残基含有2个或更多个取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。除非另外指出，在杂芳基残基上的取代基通常是本身未被取代的。

杂芳基的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、四唑基、苯并呋喃基、二唑基、唑基、异唑基、苯并唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑烷基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2h-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基和各种吡咯并吡啶基残基。

在另一个实施方案中，所述杂芳基是(5-10元)-c2-9杂芳基。在另一个实施方案中，所述杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的(5-10元)-c1-9杂芳基和(5-10元)-c2-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。

在本公开内容内对任选地取代的杂芳基残基或剩余部分(rests)的提及意图覆盖当它们包含n-原子时可从这些残基得到的n-氧化物。

本文中使用的术语“烷基杂芳基”当用在取代基的定义中时表示如上定义的杂芳基，其通过亚烷基残基与它所取代的核心结构连接。在另一个实施方案中，所述烷基杂芳基是-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基。

术语“药学上可接受的”表示这样的组合物和分子实体：当施用给人或动物时，其为生理学上可耐受的且通常不会产生变态反应或类似的不利反应，诸如胃障碍、头晕等。例如，术语“药学上可接受的”是指，它被州或联邦政府的管理机构批准，或被包括在用于用在动物中和更具体地在人类中的美国药典或其它普遍公认的药典中。

术语“治疗”或“处理”表示以某种量、方式或模式施用疗法，所述量、方式或模式有效地改善病症、症状或与病症有关的参数，或阻止病症的进展，达到统计上显著的程度或本领域技术人员可检测的程度。有效的量、方式或模式可以随受试者变化且可以为患者定制。

本文中与测量的量关联使用的术语“约”表示测量的量的正常变化，如做出测量和实践与测量目的和测量设备精确度相称的照料水平的熟练技术人员所预期的。典型地，术语“约”包括列出的数字±10％。因而，“约10”是指9-11。

本文中使用的术语“任选地取代的”表示这样的基团：其可以是未被取代的或被取代的。

术语“溶剂化物”是指，本公开内容的活性化合物的任何形式，该形式具有通过非共价键与它连接的另一种分子(例如极性溶剂诸如水或乙醇、环糊精或树枝状聚合物(dendrimer))。溶剂化的方法是在本领域中已知的。

本公开内容也提供了本公开内容的化合物的盐。非限制性例子是硫酸盐；氢卤化物盐；磷酸盐；低级烷烃磺酸盐；芳基磺酸盐；c1-20脂族单-、二-或三元酸的盐，其可以含有一个或多个双键、芳基核或其它官能团诸如羟基、氨基或酮；芳族酸的盐，其中芳族核可以被或未被基团诸如羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰氨基取代。在本公开内容的范围内也包括叔氮原子与低级烷基卤或硫酸盐的季盐、和叔氮原子的氧化(oxygenated)衍生物，诸如n-氧化物。在制备剂量制剂时，本领域技术人员将选择药学上可接受的盐。

通过在现有技术中已知的方法可以制备溶剂化物和盐。应当指出，非药学上可接受的溶剂化物也落在本公开内容的范围内，因为它们可以用于制备药学上可接受的盐和溶剂化物。

本公开内容的化合物也企图包括差别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢、或用富含¹¹c、¹³c或¹⁴c的碳替代碳、或用富含¹⁵n的氮替代氮以外，具有本发明的结构的化合物是在本公开内容的范围内。

本文中公开的一些化合物可以含有一个或多个不对称中心且因而可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，诸如差向异构体。本公开内容意在包括所有这样的可能形式、以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物的应用。考虑到本公开内容，根据本领域普通技术人员已知的方法可以分离各对映异构体。当本文所述化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，且除非另有说明，它们意图包括e和z几何异构体。本公开内容同样意图包括所有互变异构体。

本文中使用的术语“立体异构体”是各种分子的所有异构体的一般术语，其差别仅在于它们的原子在空间中的取向。它包括对映异构体和具有超过一个手性中心的化合物的彼此不为镜像的异构体(非对映异构体)。

术语“手性中心”表示四个不同基团与其连接的碳原子。

术语“差向异构体”表示非对映异构体，其在存在于各种分子实体中的两个或更多个四面体立体中心中的仅一个处具有相反构型。

术语“立体中心”是带有基团的原子，使得任何两个基团的互换产生立体异构体。

术语“对映异构体”和“对映异构的”表示不可与它的镜像重叠且因此具有光学活性的分子，其中对映异构体在一个方向旋转偏振光的平面，且它的镜像化合物在相反方向旋转偏振光的平面。

术语“外消旋的”表示相等份数的对映异构体的混合物，且所述混合物是光学上无活性的。

术语“拆分”表示分离或浓缩或除去分子的两种对映异构形式之一。

术语“一个”和“一种”表示一个/种或多个/种。

一些用于制备本公开内容的化合物的反应包括采用氨基保护基。本文中使用的“胺保护基”或“氨基保护基”表示当在分子的其它官能团或部分上进行反应时封闭(即，保护)胺官能团的基团。本领域技术人员将熟知胺保护基的选择、连接和切割，并且会明白，许多不同的保护基是本领域中已知的，一种保护基或另一种的适合性取决于计划的特定合成方案。关于主题的论文可供查找，诸如wuts,p.g.m.&greene,t.w.,greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis,4rded.(j.wiley&sons,2007)，通过引用整体并入本文。合适的胺保护基包括氨基甲酸甲酯、叔丁氧羰基(氨基甲酸叔丁酯；boc)、氨基甲酸9-芴基甲基酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、三氟乙酰胺、苄胺、烯丙胺、三苯甲基胺、三氯乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基和氨基甲酸烯丙酯。在另一个实施方案中，所述受保护的氨基可以是邻苯二甲酰亚胺-保护的氨基(nphth)。

本文中使用的术语“酶替代疗法”或“ert”表示将外源地产生的天然或重组酶或其类似物施用给有此需要的患者。在溶酶体贮积病的情况下，例如，由于负责代谢底物的酶的缺乏或缺陷，或由于适当酶功能所需的酶活化剂的缺乏，患者会在溶酶体中积累有害水平的底物(即，贮积的物质)。将酶替代疗法提供给患者以降低在受影响的组织中积累的底物的水平(即，消胀)。用于治疗溶酶体贮积病的酶替代疗法是本领域已知的。根据本公开内容的联合治疗，溶酶体酶(例如，β-葡糖脑苷脂酶)可以用于酶替代疗法以降低在具有溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的患者中对应的底物(例如，β-葡糖脑苷脂)的水平。

本文中使用的术语“底物减少疗法”或“srt”是用于治疗某些代谢障碍(例如，溶酶体贮积障碍)的治疗方案，其中，没有通过替换缺陷酶来抵消底物(例如，糖脂)积累，而是通过降低底物水平来更好地平衡缺陷酶的残余活性。参见，例如，coutinho等人,int.j.mol.sci.17:1065(2016)。底物减少疗法和酶替代疗法(参见上面)可以在溶酶体贮积病和其它疾病的治疗中具有独特的、独立的和潜在互补的作用机制。

srt的一般原理是，将底物减少剂施用给患者以部分地抑制底物的生物合成，所述底物在没有特定溶酶体酶存在下积累。本文中使用的术语“底物减少剂”是这样的小分子：其减少需要在溶酶体内分解代谢的底物分子的数目，从而促进合成速率与受损的分解代谢速率的平衡。底物减少剂是本领域已知的。

如本文中使用的，当在本公开内容的联合治疗中施用给受试者时，酶的“有效量”是足以改善溶酶体贮积病的临床病程(clinicalcourse)的量，其中通过熟练的技术人员众所周知的多种确定的参数中的任一种来测量临床改善。

本文中使用的术语“小分子蛋白伴侣”表示能够变构地或竞争性地结合突变酶(例如，β-半乳糖苷酶)、由此稳定化所述酶免于降解的除了本公开内容的化合物以外的化合物。在某些实施方案中，所述小分子蛋白伴侣会促进酶的适当折叠和向它的作用部位的运输。用于治疗溶酶体贮积病的小分子蛋白伴侣是本领域已知的。参见，例如，us2016/0207933a1和wo2011/049737a1。

本公开内容的化合物的合成

本公开内容的另一个方面涉及得到式(i)的化合物的操作。下述方法描述了用于得到通式(i)的化合物或其溶剂化物或盐的操作。

用于合成式(i)的化合物的各种合成途径总结在下面的方案中。

方案1解释了得到式(i)的化合物的合成路径，其中a¹＝a²＝a³＝n。这些化合物具有式(ia)。

方案2解释了得到式(i)的化合物的合成路径。这些化合物具有式(ib)。

方案3和4解释了得到式(i)的化合物的合成路径，其中a¹、a²和a³可以是不同组合的氮原子。这些化合物具有式(ib)。

方案5解释了得到式(i)的化合物的合成路径。这些化合物具有式(ic)。

方案6解释了得到式(i)的化合物的合成路径。这些化合物具有式(id)。

方案7解释了得到式(i)的化合物的合成路径其中a¹、a²和a³中的仅一个可以是氮原子。这些化合物具有式(ie)。

方案1

r⁴＝me或et

x＝-nr¹r²,-opg,-cn,-cho,-co2r⁴

r¹、r²、r³和n如上面关于式(i)所定义。

方法1

步骤1(反应a)

在第一种方法中，根据本公开内容，使式(ii)的化合物(其中r³如上定义)与双氰胺(iii)反应以产生式(iv)的双胍化合物，如在以上方案(方案1)的反应a中所示。

通过使式(ii)的化合物与式(iii)的化合物反应，使用反应a来制备式(iv)的化合物。在有合适的酸或碱(例如，硫酸铜、碳酸钠、氨、甲醇钠的甲醇溶液、氯化氢、硫化氢或其混合物)和适当的溶剂(例如，丁醇、水、四氢呋喃、二甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、2-丙醇、二氯甲烷二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合物)存在下在标准条件下，和例如在约室温、回流温度或微波辐射反应条件，可以执行所述反应。

在有适当的催化剂(或其盐)诸如氯化铁(iii)或氯化铜(ii)存在下，和也任选地在有添加剂或保护基诸如三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下，也可以进行所述反应。

所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

步骤2(反应b)

随后使式(iv)的双胍(盐酸盐或不是)化合物与式(v)的化合物反应，其中x可以是-nr¹r²、-opg、-cn、-cho或-co2r⁴，其中pg是保护基，且r¹和r²中的每一个如上定义，且r⁴可以是甲基或乙基，以产生式(x)的化合物，如在以上方案(方案1)的反应b中所示。

在标准缩合条件下，例如在有合适的碱(例如，氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯或碳酸钾)和适当的溶剂(例如，乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺或其混合物)存在下和例如在约室温或回流温度，进行反应b。

所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

方案2

r⁴＝me或et

x＝-nr¹r²,-opg,-cn,-cho,-co2me

r¹、r²、r³和n如上面关于式(i)所定义。

方法2

步骤1(反应c)

在第三种方法中，根据本公开内容，使式(vi)的化合物(其中x可以是-nr¹r²、-opg、-cn、-cho或-co2me，其中pg是保护基，且r¹和r²中的每一个如上定义，且n如上面所定义)与胍来源(优选盐酸胍)反应，以产生根据本公开内容的式(vii)的化合物，如在以上方案(方案2)的反应c中所示。

在标准缩合条件下在合适的溶剂中和在有合适的碱诸如关于上述方法1(方案1)的步骤2解释的那些存在下进行反应c。

式(vi)的化合物是商购可得的，或可以通过本领域技术人员已知的文献中描述的操作得到。

所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

步骤2(反应d)

随后使式(vii)的化合物与式(ii)的化合物(其中r³如上所述)反应以产生式(xi)的化合物，如在以上方案(方案2)的反应d中所示。

在标准偶联条件下，在有合适的偶联剂(例如，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(pyrrolidino)鏻六氟磷酸盐)和适当的碱(例如，n,n-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物)中，进行反应d。

将反应混合物在低温、室温或加热下搅拌，直到起始原料已经耗尽。所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis”,第3版,newyork,1999)。

可替换地，可以将式(vii)的化合物的羟基转化成离去基团，诸如卤素、三氟甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基。在标准条件下，在有合适的氯化物来源(例如，n-氯琥珀酰亚胺、磷酰氯、五氯化磷或磺酰氯)存在下，任选地在有合适的相转移催化剂(例如，苄基三乙基氯化铵或四甲基氯化铵)或合适的碱(例如三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、氨、氯化铵或4-二甲基氨基吡啶)和适当的溶剂(例如，乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿、n,n-二甲基乙酰胺、四氯化碳或其混合物)存在下，和例如在约室温和回流温度，可以执行所述氯化反应。

可替换地，通过分别在有合适的碱(例如，吡啶)或对甲苯磺酰氯/甲磺酰氯存在下在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中在有适当的碱(例如，三乙胺或吡啶)存在下使式(vii)的化合物与三氟甲磺酸酐反应，可以将式(vii)的化合物的羟基转化成三氟甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基。

可以将反应混合物在室温或加热下搅拌直到起始原料已经耗尽。所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis”,第3版,newyork,1999)。

随后将离去基团通过与胺(ii)反应以形成对应的胺基团进行取代以产生式(ib)的化合物。在标准亲核取代条件下，例如在有合适的碱(例如，三乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺吡啶、碳酸钾或n,n-二异丙基乙胺)或酸(例如，硫酸、氯化氢或乙酸)存在下，或在没有碱或酸存在下，任选地在有合适的催化剂、配体和碱(例如，pd(dba)2、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)和碳酸铯)和适当的溶剂(例如，乙醇、水、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、丙醇、n-甲基吡咯烷、1-甲基哌嗪、二烷、乙醇、甲醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、甲苯或其混合物)存在下，进行所述反应。

将反应混合物在低温、室温、回流温度或微波辐射反应条件下搅拌。所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

方案3

x＝-opg,-cn,-cho,-co2r⁴

r⁴＝me或et

r¹、r²、r³和n如上面关于式(i)所定义。

方法3(反应e)

在另一种方法中，根据本公开内容，使式(xii)的化合物(其中a¹、a²、a³、r³和n如上面所定义，且x可以是不同的胺前体，诸如-opg、-cho、-cn或-co2r⁴，其中pg是保护基)与胺(viii)(其中r¹和r²如上面所定义)反应，以产生根据本公开内容的式(ib)的化合物，如在以上方案(方案3)的反应e中所示。

当x＝-opg和-cho时

将式(xii)的醇化合物通过标准方法去保护，并随后在标准氧化条件下转化成对应的醛，例如，在有合适的氧化剂(例如，草酰氯、氧化锰或三氧化硫吡啶复合物)和适当的碱(诸如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜或其混合物)中。可以将反应混合物在室温或加热下搅拌直到起始原料已经耗尽。

随后将式(ib)的化合物的醛通过与胺(viii)反应转化成对应的胺基团以产生根据本公开内容的式(ib)的化合物，如在以上方案(方案3)的反应e中所示。在标准缩合条件下进行该转化，例如，在有适当的还原剂(例如，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，可替换地在有合适的酸(诸如乙酸)和适当的溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、甲苯或其混合物)存在下。

所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

当x＝-lg时

通过标准方法将式(xii)的化合物的x基团转化成离去基团，例如可以将式(xii)的化合物的羟基转化成离去基团诸如卤素、三氟甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基。

将式(xii)的化合物的离去基团通过与胺(viii)的反应转化成对应的胺基团以产生根据本公开内容的式(ib)的化合物，如在以上方案(方案3)的反应e中所示。在标准亲核取代条件下进行反应e，例如在有合适的碱(例如，n,n-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、2,6-卢剔啶、三乙胺、吡啶、氯化铵、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠或亚硝酸钠)和适当的溶剂(例如，乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺、水、乙醇或其混合物)存在下。这样的反应可以在另一个步骤中使用碱或酸，例如，乙酸、氯化氢或氢氧化钠。

将反应混合物在低温或室温或加热下搅拌直到起始原料已经耗尽。所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

当x＝-cn时

随后将式(xii)的化合物的氰基在标准还原条件下在适当的醛基中在有合适的还原剂或催化剂(例如，二异丁基氢化铝、次磷酸钠、氢化铝锂、镍、氧化铝、氧化铂)、适当的溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃、醚、甲醇、乙醇、水或其混合物)存在下和例如在约-78℃、室温、回流或微波辐射反应条件下还原。还可以在有酸诸如乙酸或碱(例如，吡啶)存在下或在氢气氛下进行所述反应。

当x是cho时，随后可以在标准条件(诸如关于方法3解释的那些)下将醛基转化成对应的胺。

通过化合物(当x＝-lg时)与氰化物来源的反应，可以制备氰基化合物。在标准氰化条件下在有合适的氰化物来源(例如，氰化锌)存在下在合适的催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0))的催化下，在合适的溶剂(例如，四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或其混合物)中，在约室温或回流温度，可以执行所述反应。

当x＝-co2r⁴时

随后将式(xii)的化合物的酯转化成被取代的酰胺基以产生根据本公开内容的式(ib)的化合物，如在以上方案(方案3)的反应e中所示。

在标准酰胺化条件下进行反应e，例如在有合适的金属或碱催化剂(例如，三甲基铝、乙醇锑(iii)、碘化铟(iii)、异丙醇钛(iv)、叔丁醇锆(iv)、叔丁醇铪(iv)、锌粉、甲醇钠、甲醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑(pnn)ru(ii)、双-μ-氯-二[氯-(五甲基环戊二烯基)-铱(iii)]、三氟甲烷磺酸镧(iii)或氮化镁)存在下，任选地在有合适的添加剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、羟脯氨酸或4-三氟甲基苯酚)和适当的溶剂(例如，甲醇、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、水、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物)存在下或在没有溶剂存在下。可以在有另一种碱诸如叔丁醇钾或醋酸钠存在下执行这样的反应。

可以在微波辐射反应条件下进行该反应。

可替换地，可以将酯基按照标准方法水解成羧酸基团，并然后可以将酸在标准缩合或酰胺偶联条件下转化成酰胺，例如在有合适的偶联剂(例如，1,1’-羰基二咪唑、n,n’-环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、n,n’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(即o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四碳氟化物、1-环己基碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐或o-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟硼酸盐)存在下，任选地在有合适的碱(例如，氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂(或其变体))和适当的溶剂(例如，四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二烷或三乙胺)存在下。可以在有另一种添加剂(诸如1-羟基苯并三唑水合物)存在下执行这样的反应。

将反应混合物在低温或室温或加热下搅拌直到起始原料已经耗尽。所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

随后，在有合适的还原剂(例如，氢化铝或硼烷)和适当的溶剂(诸如四氢呋喃、二氯甲烷、二烷、甲苯或其混合物)存在下，在约室温或回流温度，将酰胺基还原成对应的胺。每个反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

方案4

r⁴＝me或et

x＝-opg,-cn,-cho,-co2r⁴

r¹、r²、r³和n如上面所定义。

方法4

步骤1(反应f)

在另一种方法中，根据本公开内容，在式(xiii)的化合物(其中a¹、a²、a³和n如上面所定义，且x可以是不同的胺前体，诸如-opg、-cho、-cn或-co2r⁴，其中pg是保护基)中，按照标准条件如在方案3的反应e中描述的条件，可以将基团x在最终的胺-nhr³之前转化成-nr¹r²基团以产生根据本公开内容的(ib)，如在以上方案(方案4)的反应f中所示。

所述反应可以在有保护基存在下进行，例如在-nh2部分上，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的，例如2,4,4-三甲基戊烷(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

步骤2(反应g)

随后使式(xiv)的化合物与式(ii)的化合物(其中r³如上定义)反应以产生式(i)的化合物，如在以上方案(方案4)的反应g中所示。

在标准亲核取代条件下在合适的溶剂中和在有合适的碱诸如关于反应d(方案2)解释的那些存在下进行反应g。

方案5

r⁴＝me或et

x＝-nr¹r²,-opg,-cn,-cho,-co2r⁴

r¹、r²、r³和n如上面所定义。

方法5

步骤1(反应h)

在另一种方法中，根据本公开内容，使式(ix)的化合物(其中x可以是-nr¹r²、-opg、-cn、-cho或-co2me，其中pg是保护基，且r¹和r²中的每一个和n如上面所定义)与丙二酸二乙酯反应以产生式(xv)的化合物，如在以上方案(方案5)的反应h中所示。

在标准缩合条件下在合适的溶剂中和在有合适的碱诸如关于上述方法1(方案1)的步骤2解释的那些存在下进行反应h。

式(ix)的化合物是商购可得的，或可以通过在本领域技术人员已知的文献中描述的操作得到。

步骤2(反应i)

随后，将式(xv)的化合物的羟基转化成氯化物以产生根据本公开内容的式(xvi)的化合物，如在上面方案5的反应i中所示。

在标准氯化条件下，在有适当的氯化剂(诸如磷酰氯、五氯化磷、氯化钴或双(三氯甲基)碳酸酯)和合适的碱(例如，三乙胺、n,n-二乙基苯胺、n,n-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶)和适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物)存在下，进行反应i。

将反应混合物在低温、室温或加热下搅拌直到起始原料已经耗尽。所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

步骤3(反应j)

随后将式(xvi)的化合物的氯化物之一通过与胺(ii)的反应取代以形成对应的氨基基团，从而产生根据本公开内容的式(xvii)的化合物，如在以上方案(方案5)的反应j中所示。

在标准亲核取代条件下进行反应j，例如在有合适的碱(例如，三乙胺、吡啶、碳酸钾或n,n-二异丙基乙胺)或酸(例如，硫酸、氯化氢或乙酸)存在下或没有碱或酸存在下，任选地在有合适的催化剂、配体和碱(例如，pd(dba)2、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和碳酸铯)和适当的溶剂(例如，乙醇、水、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、丙醇、n-甲基吡咯烷、1-甲基哌嗪、二烷、丁醇或其混合物)存在下。

将反应混合物在低温、室温或加热下搅拌直到起始原料已经耗尽。所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

步骤4(反应k)

随后将剩余的式(xvii)的化合物的氯化物通过与胺的反应取代以形成对应的氨基基团，从而产生根据本公开内容的式(xviii)的化合物，如在以上方案(方案5)的反应k中所示。通过使式(xvii)的化合物与适当的胺反应，使用反应k来制备式(xviii)的化合物。在标准条件下在有合适的钯催化剂诸如pd(dba)2、乙酸钯或pd2(dba)3、适当的碱(碳酸铯或三乙胺，以及其它)和合适的配体诸如1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽或xphos存在下，在适当的溶剂(例如，丁醇、甲苯、二烷或其混合物)中，和，例如，在约室温或回流温度，可以执行所述反应。

可替换地，在有合适的碱(例如，n,n-二异丙基乙胺或三乙胺)和适当的溶剂(诸如二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或其混合物)存在下，可以进行转化。

所述反应可以在有保护基存在下进行，且那些保护基可以在反应以后除去。合适的保护基是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene,“protectivegroupsinorganicsynthesis,”第3版,newyork,1999)。

方案6

r⁴＝me或et

x＝-nr¹r²,-opg,-cn,-cho,-co2r⁴

r¹、r²、r³和n如上面所定义。

方法6

步骤1(反应l)

在另一种方法中，根据本公开内容，使式(xix)的化合物(其中x可以是-nr¹r²、-opg、-cn、-cho或-co2me，其中pg是保护基，且r¹和r²中的每一个和n如上面所定义)与胺来源(例如nh2boc)反应以产生式(xx)的化合物，如在以上方案(方案6)的反应l中所示。

在标准的芳族亲核取代条件下，诸如关于上述方法5(方案5)的步骤4解释的那些，进行反应l。

步骤2(反应m)

随后，使式(xx)的化合物(其中x可以是-nr¹r²、-opg、-cn、-cho或-co2me，其中pg是保护基，且r¹和r²中的每一个和n如上面所定义)与苯胺基团反应，其中r³如上定义，以产生式(xxi)的化合物，如在以上方案(方案6)的反应m中所示。

在标准的芳族亲核取代条件下，诸如关于上述方法5(方案5)的步骤3解释的那些，进行反应m。

方案7

r¹、r²、r³和n如上面所定义。

方法7

步骤1(反应n)

在另一种方法中，根据本公开内容，使式(xxii)的吡啶化合物(其中n如上面所定义，且a¹、a²或a³中的仅一个是n)与式(viii)的苯胺基团反应，其中r¹和r²中的每一个如上面所定义，以产生式(xxiii)的化合物，如在以上方案(方案7)的反应n中所示。

在一定条件下进行反应n，诸如关于上述方法3(当x是-co2r⁴时)(方案3)解释的那些。

步骤2(反应o)

使式(xxiii)的化合物与苯胺基团(ii)(其中r³如上所述)反应，以产生根据本公开内容的式(xxiv)的化合物，如在以上方案(方案7)的反应o中所示。

在标准胺芳基化条件下进行反应o，诸如关于上述方法5(方案5)的步骤3解释的那些。

步骤3(反应p)

使式(xxiv)的化合物与胺来源(例如nh2boc)反应以产生根据本公开内容的式(ie)的化合物，如在以上方案(方案7)的反应p中所示。

在标准胺芳基化条件下进行反应p，诸如关于上述方法5(方案5)的步骤4解释的那些。

本公开内容的化合物的用途

本公开内容的化合物具有增加β-葡糖脑苷脂酶的能力。因此，可以使用/施用本公开内容的化合物来治疗和/或预防溶酶体贮积病。在一个实施方案中，所述溶酶体贮积病是戈谢病。

因此，本公开内容涉及一种治疗或预防溶酶体贮积病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及一种治疗或预防戈谢病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，所述治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的方法进一步包括给所述患者施用至少一种其它治疗剂。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于底物减少疗法的底物减少剂。在另一个实施方案中，所述底物减少剂是麦格司他。

本公开内容提供了与治疗或预防患者中的疾病、病症或障碍的方法有关的下述特定实施方案，将第一个实施方案命名为[i]，将第二个实施方案命名为[ii]，诸如此类。

[i].一种治疗或预防患者中的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、-c1-4烷基、-c1-4烷氧基和-cn；

n是1或2，其中所述亚烷基链可以任选地被一个或多个-c1-4烷基取代；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基、任选地被取代的-o-(c6-10芳基)；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²选自氢、-c1-4烷基和-c3-6环烷基，其中所述-c1-4烷基任选地被-o(c1-4)烷基(任选地被-o(c1-4)nh2、羟基、-cn、卤素或-n(rb)2取代)取代；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；且

r³选自-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c3-10环烷基和-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基，且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。

[ii].[i]的方法，其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

前提条件是，a¹、a²或a³中的不超过2个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、-c1-4烷基、-c1-4烷氧基和-cn；

n是1或2；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²是氢或-c1-4烷基；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、-(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、-(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；

r³是-c6-10芳基或-(5-10元)-c1-9杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

[iii].[i]或[ii]的方法，其中a¹是n且a²和a³各自独立地选自ch和c(r⁴)。

[iv].[i]或[ii]的方法，其中a²是n且a¹和a³各自独立地选自ch和c(r⁴)。

[v].[i]或[ii]的方法，其中a³是n且a¹和a²各自独立地选自ch和c(r⁴)。

[vi].[i]或[ii]的方法，其中a¹和a²都是n且a³是ch或c(r⁴)。

[vii].[i]或[ii]的方法，其中a¹和a³都是n且a²是ch或c(r⁴)。

[viii].[i]或[ii]的方法，其中a²和a³都是n且a¹是ch或c(r⁴)。

[ix].[i]-[viii]中的任一项的方法，其中n是1。

[x].[i]-[viii]中的任一项的方法，其中n是2。

[xi].[i]-[x]中的任一项的方法或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r³是未被取代的-c6-10芳基或被1或2个取代基取代的-c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)和-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。

[xii].[i]-[xi]中的任一项的方法，其中r²是h。

[xiii].[i]-[xi]中的任一项的方法，其中r²是-c1-4烷基。

[xiv].[i]-[xi]或[xiii]中的任一项的方法，其中r²是甲基。

[xv].[i]-[xiv]中的任一项的方法，其中r¹是-c6-10芳基或-c1-4烷基-c6-10芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基，其中rb如在[i]中所定义。

[xvi].[i]-[xv]中的任一项的方法，其中rb是氢或-c1-4烷基。

[xvii].[i]-[xi]中的任一项的方法，其中r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合。

[xviii].[xvii]的方法，其中r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成5或6元环，所述环任选地与苯环稠合。

[xix].[i]的方法，其中式(i)的化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[xx].[i]的方法，其中式(i)的化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[xxi].一种治疗或预防患者中的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的化合物，所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[xxii].一种治疗或预防患者中的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的化合物，所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[xxiii].[i]的方法，其中a¹、a²和a³是n。

[xxiv].[xxiii]的方法，其中施用的化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[xxv].[xxiii]的方法，其中施用的化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[xxvi].[i]-[xxv]中的任一项的方法，所述方法进一步包括给所述患者施用至少一种其它治疗剂。

[xxvii].[xxvi]的方法，其中所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。

[xxviii].[xxvii]的方法，其中所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。

[xxix].[xxviii]的方法，其中所述酶是伊米苷酶。

[xxx].[xxvi]-[xxix]中的任一项的方法，其中所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。

[xxxi].[xxx]的方法，其中所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。

[xxxii].[xxx]或[xxxi]的方法，其中所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。

[xxxiii].[xxxii]的方法，其中所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。

[xxxiv].[xxvi]-[xxxiii]中的任一项的方法，其中所述治疗剂是有效量的用于底物减少疗法的底物减少剂。

[xxxv].[xxxiv]的方法，其中所述底物减少剂是麦格司他。

[xxxvi].[i]-[xxxv]中的任一项的方法，其中所述疾病、障碍或病症是溶酶体贮积病。

[xxxvii].[xxxvi]的方法，其中所述溶酶体贮积病是戈谢病。

[xxxviii].[i]-[xxxv]中的任一项的方法，其中所述疾病、障碍或病症是帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化或多发性骨髓瘤。

本公开内容也涉及用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开内容也涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗和/或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)。

本公开内容也涉及用于治疗或预防患者中的溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种其它治疗剂联合施用给患者。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。

本公开内容也涉及用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开内容也涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗和/或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)。

共核蛋白病是特征在于α-突触核蛋白蛋白的聚集体在神经元、神经纤维或神经胶质细胞中的异常积累的神经变性疾病。在葡糖脑苷脂酶基因中的突变与更流行的多因素障碍(包括帕金森病和其它共核蛋白病)的发展之间存在非常确定的临床关联。参见，siebert,m.,等人,brain137:1304-1322(2014)。根据siebert等人，在葡糖脑苷脂酶活性(野生型和突变体)与共核蛋白病诸如帕金森病和痴呆伴路易体中的α-突触核蛋白之间存在相互关系。该相互关系提示，靶向增加葡糖脑苷脂酶活性或减少葡糖脑苷脂贮积的戈谢病疗法可以证实是有前途的用于调节α-突触核蛋白蛋白质平衡(proteostasis)和它的随后聚集和寡聚化的策略。

基于如本文中所述的它们的活性，可以使用/施用本公开内容的化合物来治疗和/或预防共核蛋白病，诸如帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤。

因此，本公开内容也涉及一种治疗或预防疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，治疗或预防帕金森病。在另一个实施方案中，所述方法还包括给所述患者施用至少一种其它治疗剂。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。

本公开内容也涉及用于治疗或预防患者中的疾病或障碍的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述疾病或障碍选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种其它治疗剂联合施用给患者。在另一个实施方案中，将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防帕金森病。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。

本公开内容也涉及用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗或预防疾病或障碍的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述疾病或障碍选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤。

本公开内容也涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于在需要这种治疗或预防的患者中治疗和/或预防选自帕金森病、路易体疾病、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病、ii型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化和多发性骨髓瘤的疾病或障碍。

药物组合物

本公开内容也涉及药物组合物，其包含有效量的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

由于它们的活性，本公开内容的化合物可以用在人药物中。如上所述，本公开内容的化合物可用于治疗或预防戈谢病。可以将本公开内容的化合物施用给任何遭受所述病症的患者。本文中使用的术语“患者”表示可以经历本公开内容的化合物的有益效果的任何人。

当施用给患者时，可以将本公开内容的化合物作为组合物的组分来施用，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂或载体。

可以将本公开内容的化合物与至少一种其它治疗剂联合施用。本公开内容的化合物与至少一种其它治疗剂的施用可以是相继的或同时的。在一个实施方案中，将本发明的化合物和至少一种其它治疗剂在单独剂型中施用。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和至少一种其它治疗剂在相同剂型中并行施用。

术语“赋形剂”表示与活性成分一起施用的媒介物、稀释剂或佐剂(adjuvant)。这样的药物赋形剂可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或盐水水溶液以及右旋糖和甘油的水溶液，例如，可注射的溶液，可以用作媒介物。合适的药物媒介物由e.w.martin描述在“remington’spharmaceuticalsciences”，第21版,2005；或“handbookofpharmaceuticalexcipients,”rowec.r.；paulj.s.；mariane.q.,第六版，通过引用并入本文。

药物组合物的例子包括用于口服、局部(topical)或胃肠外施用的任何固体组合物(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒等)或液体组合物(溶液、混悬剂或乳剂)。

在另一个实施方案中，所述药物组合物呈口服递送形式。适合用于口服施用的药物形式可以是片剂和胶囊剂，且可以含有本领域已知的常规赋形剂，诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；用于制备片剂的润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，诸如月桂基硫酸钠。

通过片剂的掺合、填充或制备的常规方法，可以制备固体口服组合物。可以使用重复掺合操作将活性成分分布在所有使用大量填充剂的组合物中。这样的操作在本领域中是常规的。例如，通过干法或湿法制粒可以制备片剂，且任选地可以通过正常药物实践中的熟知方法包衣，尤其是使用肠溶包衣。

药物组合物还可以适合用于胃肠外施用，诸如在适当的单元剂型中的无菌溶液、混悬剂或冻干产品。可以使用合适的赋形剂，诸如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。

使用标准方法，诸如在西班牙和美国药典和类似参考文献中描述或提及的那些，可以制备提及的制剂。

一般而言，要施用的本公开内容的化合物的有效量取决于选择的化合物的相对效力、正在治疗的病症或障碍的严重程度和患者的重量。可以将活性化合物每天施用一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的总每日剂量是在约0.01mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的范围内。在另一个实施方案中，本公开内容的化合物的有效剂量是约500mg/kg体重/天或更少。在另一个实施方案中，本公开内容的化合物的有效剂量是约100mg/kg体重/天或更少。在另一个实施方案中，所述有效剂量范围是约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的本公开内容的化合物；在另一个实施方案中，约0.02mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天的本公开内容的化合物；和在另一个实施方案中，约0.025mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天的本公开内容的化合物。

通过包括将本公开内容的化合物与药学上可接受的赋形剂或载体混合的方法，可以制备本公开内容的组合物。使用已知的用于混合化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的方法可以完成混合。在另一个实施方案中，本公开内容的化合物以有效量存在于所述组合物中。

下述实施例是本公开内容的化合物、组合物和方法的示例，但不是限制性的。在临床治疗中通常遇到的且本领域技术人员考虑到本公开内容显而易见的各种条件和参数的合适修改和改变是在本公开内容的精神和范围内。

一般实验条件

用chembiodrawultra12.0.,12.0.2.,或16.0产生在本文中给出的化合物iupac名称。

在下文中，术语“h”是指小时，“eq”是指当量，“min”是指分钟，“pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，“pd(pph3)4”是指钯-四(三苯基膦)，“davephos”是指2-二环己基膦基-2′-(n,n-二甲基氨基)联苯；“xphos”是指2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯，“zn(cn)2”是指氰化锌(ii)，“hplc”是指高效液相色谱法，“tlc”是指薄层色谱法，“lc-ms”或“hplc-ms”是指液相色谱法-质谱法，“cd3od”是指氘化的甲醇，“cdcl3”是指氘化的氯仿，“dmso-d6”是指氘化的二甲亚砜，“boc基团”是指叔丁基氧基羰基，和“hatu”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐。

将¹hnmr谱记录在bruker(400mhz和500mhz)和varianmercury400mhz波谱仪(在室温)中。

将hplc波谱记录在waters2695、agilent1260infibity-2^watersuplc-hclass上。

计算的分子量是同位素平均值，“实测质量”表示在lc-ms中检测到的最丰富的同位素。

按照下述方法之一进行化合物的lc-ms分析。

方法a:x-bridgec18(4.6mm×75mm,3.5μm)；波长:215nm；流速：2.0ml/min；运行时间:5.0min；流动相a:10mm乙酸铵水溶液和b:100％乙腈；时间和流动相-梯度(时间按min计/％b):0.0/10,0.2/10,2.5/75,3.0/100,4.8/100,5.0/10；mass:agilent1200series,mass:6130sqd(esi/apci)。

方法b:aquityuplcbehc18(50mm×2.1mm,1.7μm)；波长:215nm；流速：0.8ml/min；运行时间:3.0min；流动相a:0.1％的甲酸水溶液和b:1.0％的甲酸在乙腈中的溶液；时间和流动相-梯度(时间按min计/％b):0.0/2,0.2/2,1.5/98,2.6/98,2.61/2,3.2/2；mass:agilent1290infinity,mass:6150sqd(esi/apci)。

方法c:ymc-packods-aq(50mm×4.6mm,s-3μm,12mm)；波长:215nm；流速：1.6ml/min在50℃；运行时间:3.5min；流动相a:0.1％的甲酸水溶液和b:0.1％的甲酸在乙腈中的溶液；时间和流动相-梯度(时间按min计/％b):在3.5min中5％b-100％b；mass:微质量zq4000。

方法d:aquityuplcbehc18(50mmx2.1mm,1.7μm)；波长:215nm；流速：0.6ml/min；运行时间:3.2min；流动相a:10mm乙酸铵水溶液和b:100％乙腈；时间和流动相-梯度(时间按min计/％b):0.0/98,0.5/98,8.5/2.9,2/2,9.5/98,10/98；mass:agilent1290infinity,mass:6150sqd(esi/apci)。

方法e:aquityuplcbehc18(50mmx2.1mm,1.7μm)；波长:215nm；流速：0.6ml/min；运行时间:3.2min；流动相a:0.1％的甲酸水溶液和b:0.1％的甲酸在乙腈中的溶液；时间和流动相-梯度(时间按min计/％a):0/97,0.3/97,3.0/2,4.0/2,4.2/97,4.5/97；mass:具有sqd的watersacquityuplc(esi/apci)。

方法f:aquityuplcbehc18(50mmx2.1mm,1.7μm)；波长:215nm；流速：0.8ml/min；运行时间:3.2min；流动相a:0.1％的甲酸水溶液和b:1.0％的甲酸在乙腈中的溶液；时间和流动相-梯度(时间按min计/％a):0.0/98,0.5/98,3.4/2,4.2/2,4.5/98,5/98；mass:具有sqd的watersacquityuplc(esi/apci)。

方法g:aquityuplcbehc18(50mmx2.1mm,1.7μm)；波长:215nm；流速：0.6ml/min；运行时间:3.2min；流动相a:0.1％的甲酸水溶液和b:乙腈；时间和流动相-梯度(时间按min计/％a):0.0/98,0.5/98,3.4/2,4.2/2,4.5/98；mass:具有sqd的watersacquityuplc(esi/apci)。

方法h:x-bridgec18(2.5mm×50mm1.7μm)；波长:220nm；流速：0.6ml/min；运行时间:4.0min；流动相a:10mm乙酸铵水溶液和b:100％乙腈；时间和流动相-梯度(时间按min计/％b):0.0/5,0.3/5,2.0/98,3.5/98,3.6/5；mass:agilent1200series,mass:6130sqd(esi/apci)。

中间体1

在0℃向溴乙酸乙酯(1当量)在二氯甲烷(1.25ml/mmol)中的搅拌溶液中加入n-甲基苄胺(1当量)和二异丙胺(2.4当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌6h。反应结束以后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液并将有机产物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将其通过快速柱色谱法(15-17％乙酸乙酯-石油醚作为洗脱液)纯化以得到作为黄色液体的产物(n-苄基-n-甲基甘氨酸乙酯)。收率：66％。

es-ms[m+h]⁺:208.2；rt＝1.27min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.35-7.30(m,5h),7.27-7.26(m,1h),4.20-4.16(m,2h),3.67(s,2h),3.25(s,2h),2.38(s,3h),1.26(t,j＝5.6hz,3h)。

一般操作i

将在3m氯化氢(水溶液)(1当量)中的芳族胺(例子：对甲苯胺)(1当量)和双氰胺(1当量)的混合物在90℃加热16h。反应结束以后，将混合物冷却至室温，且在该过程中将固体化合物沉淀物(在某些情况下，粗制的化合物)与甲苯(3×)一起共蒸馏。将粗制物通过真空过滤进行收集并用冷水洗涤和与乙酸乙酯和乙醚一起研磨以得到作为盐酸盐的化合物(例子：对甲苯基双胍盐酸盐)。

在某些情况下，然后将中间体盐加入甲醇和甲醇钠的甲醇溶液(25％溶液,12mmol)的混合物中，并将混合物在室温搅拌1h。过滤以后，将滤液在真空下蒸发并将沉淀物再溶解在热乙醇中。将其它沉淀物通过过滤除去，然后将乙醇在真空下蒸发，并将得到的残余物收集和干燥以得到期望的产物(例子：n(1)-(4-甲基苯基)双胍)。

中间体2

n(1)-(4-甲基苯基)双胍

收率：86％。

hplc-ms[m+h]⁺:191；rt＝1.03min(方法c)。

中间体3

n(1)-(4-溴苯基)-1-双胍盐酸盐

收率：59％。

es-ms[m+h-36.5]⁺:256；rt＝1.36min(方法b)。

¹hnmr(500mhz,meod)δ:7.46-7.44(m,2h),7.31-7.29(m,2h)。

中间体4

n(1)-(4-甲氧基苯基)双胍盐酸盐

收率：90％。

es-ms[m+h-36.5]⁺:208.2；rt＝0.47min(方法b)。

中间体5

n(1)-(3-甲基苯基)双胍盐酸盐

收率：60％。

es-ms[m+h-36.5]⁺:192；rt＝1.14min(方法b)。

中间体6

n(1)-(3-溴苯基)双胍盐酸盐

收率：42％。

es-ms[m+h-36.5]⁺:255.01；rt＝1.32min(方法b)。

中间体7

n(1)-(3-甲氧基苯基)双胍盐酸盐

收率：76％。

es-ms[m+h-36.5]⁺:208；rt＝1.22min(方法a)。

中间体8

n(1)-(2-甲氧基苯基)双胍盐酸盐

收率：66％。

es-ms[m+h-36.5]⁺:208.2；rt＝1.10min(方法a)。

一般操作ii

将在甲醇(19ml/mmol)中的新鲜制备的适当双胍(例子：对甲苯基双胍)(1当量)放在schlenk中。加入适当的酯(例子：n-甲基-n-苯基甘氨酸乙酯)(1当量)，并将混合物在40℃或90℃搅拌16h。将得到的粗制物通过快速柱色谱法(己烷/乙酸盐或二氯甲烷/甲醇)纯化以得到期望的产物(例子：6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)。

实施例1

6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：9％。

hplc-ms[m+h]⁺:321；rt＝2.72min(方法c)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.28(s,2h),7.15(ddd,j＝7.3,5.9,2.3hz,2h),7.00(d,j＝7.4hz,2h),6.84(s,1h),6.71(dd,j＝8.8,0.9hz,2h),6.65(td,j＝7.3,1.0hz,1h),5.04(s,2h),4.26(s,2h),3.07(s,3h),2.24(s,3h)。

实施例2

n²-(4-甲氧基苯基)-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：6％。

hplc-ms[m+h]⁺:337；rt＝2.43min(方法c)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.24(d,j＝20.0hz,2h),7.18-7.13(m,2h),6.79(s,1h),6.75(s,2h),6.72-6.68(m,2h),6.67-6.62(m,1h),5.05(s,2h),4.25(s,2h),3.72(s,3h),3.05(s,3h)。

实施例3

n²-(3-甲氧基苯基)-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：21％。

hplc-ms[m+h]⁺:337；rt＝2.65min(方法c)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.19(d,j＝2.1hz,1h),7.17-7.13(m,2h),7.10(t,j＝8.5hz,1h),6.97(s,1h),6.93(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),6.69(dt,j＝3.5,1.8hz,2h),6.64(tt,j＝5.0,2.5hz,1h),6.57-6.51(m,1h),5.16(s,2h),4.26(s,2h),3.70(s,3h),3.07(s,3h)。

一般操作iii

在室温向适当双胍盐酸盐(例子：对甲苯基双胍)(1.0当量)在甲醇(2.4ml/mmol)中的搅拌溶液中加入甲醇钠(1.0当量，25重量％在甲醇中)，并将它搅拌30min。将适当的酯加入反应混合物(例子：n-苄基-n-甲基甘氨酸乙酯)(1.2当量)并加热至70℃保持18h。反应结束以后，将反应混合物倒入冷水并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥并将溶剂在真空下蒸发以得到粗制的混合物。将粗产物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯-石油醚作为洗脱液)纯化以得到期望的三嗪产物(例子：6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)。

实施例4

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：14％。

es-ms[m+h]⁺:335.2；rt＝1.59min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.35(brs,1h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.36-7.30(m,4h),7.26-7.22(m,1h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),7.00(brs,2h),3.63(s,2h),3.33(m,2h),2.24(s,3h),2.21(s,3h)。

实施例5

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(4-溴苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：25％。

es-ms[m+h]⁺:399.1；rt＝1.63min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.62(brs,1h),7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.41(d,j＝9.6hz,2h),7.36-7.29(m,4h),7.26-7.22(m,1h),7.14-7.04(m,2h),3.63(s,2h),3.35(s,2h),2.21(s,3h)。

实施例6

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：3％。

es-ms[m+h]⁺:351.2；rt＝1.53min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.28(brs,1h),7.66(d,j＝8.8hz,2h),7.35-7.29(m,4h),7.25-7.22(m,1h),6.94(brs,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),3.72(s,3h),3.63(s,2h),3.32(s,2h),2.21(s,3h)。

实施例7

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-间甲苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：8％。

es-ms[m+h]⁺:208.2；rt＝1.27min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.37(brs,1h),7.63-7.59(m,2h),7.36-7.29(m,4h),7.25-7.22(m,1h),7.14-7.10(m,1h),7.02(brs,2h),6.77(d,j＝7.6hz,1h),3.64(s,2h),3.35(s,2h),2.26(s,3h),2.22(s,3h)。

实施例8

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(3-溴苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：15％。

es-ms[m+h]⁺:399.1；rt＝1.62min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.65(s,1h),8.11(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.36-7.29(m,4h),7.25-7.11(m,5h),3.64(s,2h),3.37(s,2h),2.23(s,3h)。

实施例9

6-(苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(3-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：3％。

es-ms[m+h]⁺:351.2；rt＝1.55min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.43(brs,1h),7.57(s,1h),7.36-7.29(m,5h),7.25-7.22(m,1h),7.12(brs,3h),6.55-6.52(m,1h),3.72(s,3h),3.63(s,2h),3.54(s,2h),2.21(s,3h)。

实施例10

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

收率：6.9％。

es-ms[m+h]⁺:351.2；rt＝1.56min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.14(d,j＝8.0hz,1h),7.87(s,1h),7.35-7.29(m,4h),7.26-7.22(m,1h),7.06-7.02(m,4h),6.93-6.89(m,1h),3.83(s,3h),3.63(s,2h),3.34(s,2h),2.21(s,3h)。

一般操作iv

在室温向搅拌的和脱气的(用氩气)溴苯基三嗪(例子：6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(4-溴苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)(1当量)、zn(cn)2(2.05当量)在二甲基甲酰胺(9ml/mmol)中的溶液中加入davephos(0.026当量)和pd(pph3)4(0.05当量)。将反应混合物在160℃在微波下照射0.5h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并缓慢地倒入水，并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将其通过使用20％至60％乙酸乙酯-石油醚作为洗脱液的快速柱色谱法纯化进行纯化，以得到想要的产物(例子：(4-((4-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄腈)。

实施例11

4-(4-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苄腈

收率：11％。

es-ms[m+h]⁺:346.2；rt＝1.53min(方法b)。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:10.02(s,1h),8.03(d,j＝8.5hz,2h),7.70(d,j＝9.0hz,2h),7.30(s,7h),3.60(s,2h),3.39(s,2h),2.22(s,3h)。

实施例12

3-(4-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苄腈

收率：8％。

es-ms[m+h]⁺:346.2；rt＝1.54min(方法b)。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:9.85(s,1h),8.38(s,1h),8.02-8.00(m,1h),7.48-7.45(m,1h),7.40-7.39(m,1h),7.36-7.30(m,4h),7.26-7.24(m,3h),3.63(s,2h),3.37(s,2h),2.22(s,3h)。

中间体9

4-(苄基(甲基)氨基)-3-氧代丁酸叔丁酯

在-78℃在氮气氛下向乙酸叔丁酯(5.0g,43.4mmol,3.0当量)在四氢呋喃(25ml)中的搅拌溶液中加入二异丙基氨基锂(2m在四氢呋喃中)(24.63ml,49.2mmol,3.4当量)，并在-78℃搅拌60min。向反应混合物中加入在-78℃的化合物n-苄基-n-甲基甘氨酸乙酯(3.0g,14.5mmol,1.0当量)在四氢呋喃(10ml)中的溶液并搅拌另外1h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭并在室温搅拌10-15min。将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、然后用盐水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将溶剂在减压下蒸发以得到粗制的化合物4-(苄基(甲基)氨基)-3-氧代丁酸叔丁酯(4.0g,14.4mmol)。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。收率：95％。

es-ms[m+h]⁺:278.2；rt＝1.52min(方法b)。

中间体10

4-(苄基(甲基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯

在密闭试管中，将化合物4-(苄基(甲基)氨基)-3-氧代丁酸叔丁酯(4.0g,14.4mmol,1.0当量)溶解在乙醇(25ml)中。将反应混合物加热至100℃保持16h。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯中并将有机层用水、然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将溶剂在减压下浓缩以得到粗制的混合物。将粗制物通过柱色谱法(硅胶100-200目；使用在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化以得到作为灰白色固体的化合物4-(苄基(甲基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯(1.3g)。收率：36％。

es-ms[m+h]⁺:250.2；rt＝1.36min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35-7.24(m,5h),4.21-4.14(m,2h),3.58(s,2h),3.51(s,2h),3.25(s,2h),2.28(s,3h),1.29-1.26(t,3h)。

一般操作v

在氮气氛下，将在无水乙腈(0.2ml/mmol)中的适当的苯基胺(1当量)(其中r¹和r²如上面所定义)(例子：n-甲基苯胺)、碳酸氢钠(2当量)、对应的氧代丁酮(2当量)(例子：4-氯-3-氧代丁酸乙酯)和碘化钾(2当量)的混合物在80℃加热16h。在室温冷却后，加入硫代硫酸钠饱和溶液，并将有机层分离。将水层用乙酸乙酯(×3)萃取，并将合并的有机层用1m盐酸水溶液调至ph＝3。将水相用乙酸乙酯(×2)清洁，并小心地用氢氧化钠(1m)碱化直到ph＝8。加入乙酸乙酯，并将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制物通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以得到期望的产物(例子：4-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯)。

中间体11

4-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯

收率：22％。

hplc-ms[m+h]⁺:236；rt＝2.93min(方法c)。

中间体12

4-(3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-3-氧代丁酸乙酯

收率：51％

hplc-ms[m+h]⁺:262；rt＝3.15min(方法c)。

一般操作vi

将在乙醇中的适当的氨基氧代丁酸酯(1.1当量)(其中r¹、r²和n如上面所定义)(例子：4-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯)、盐酸胍(1当量)和碳酸钾(1.1当量)在回流温度搅拌16h。冷却后，将出现的沉淀物滤出，并将得到的粗制物通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以得到期望的嘧啶产物(例子：2-氨基-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇)。

中间体13

2-氨基-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇

收率：74％。

hplc-ms[m+h]⁺:231；rt＝1.80min(方法c)。

中间体14

2-氨基-6-((3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)甲基)嘧啶-4-醇

收率：37％。

hplc-ms[m+h]⁺:257；rt＝2.05min(方法c)。

中间体15

2-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇

在密闭试管中，将30％的甲醇钠在甲醇中的溶液(6ml)加入化合物4-(苄基(甲基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯(1.2g,4.8mmol,1.0当量)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中并在室温搅拌10min。在室温将盐酸胍(0.91g,9.6mmol,2当量)加入反应混合物。将反应混合物在搅拌条件下加热至100℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过使用在水和乙腈中的0.1％甲酸作为洗脱液的反相快速柱色谱法纯化以得到纯化合物2-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇(0.9g,3.7mmol)。收率：77％。

es-ms[m+h]⁺:245.2；rt＝1.042min(方法b)。

一般操作vii

将对应的嘧啶-4-醇(1当量)(例子：2-氨基-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇)在磷酰氯(10当量)中的异质溶液在1h中加热至回流温度。将反应混合物冷却并在真空下浓缩以除去多余的磷酰氯。将残余物溶解在二氯甲烷中，中和并随后小心地用氢氧化钠(1m)碱化直到ph＝8。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以得到期望的产物(例子：4-氯-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺)。

中间体16

4-氯-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)嘧啶-2-胺

收率：7％。

hplc-ms[m+h]⁺:249/251；rt＝2.93min(方法c)。

中间体17

4-氯-6-((3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)甲基)嘧啶-2-胺

收率：52％。

hplc-ms[m+h]⁺:275；rt＝3.15min(方法c)。

一般操作viii

将适当的氯化物(1当量)(例子：4-氯-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-嘧啶-2-胺)和对应的芳族胺(2当量)(例子：对甲苯胺)在140℃搅拌1-5h。将得到的粗制物通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以得到期望的产物(例子：6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-2,4-二胺)。

实施例13

6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-2,4-二胺

收率：50％。

hplc-ms[m+h]⁺:320；rt＝2.35min(方法c)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.23(dd,j＝8.8,7.3hz,2h),7.07(dd,j＝20.5,8.4hz,4h),6.74(t,j＝7.2hz,1h),6.68(d,j＝7.9hz,2h),6.40(s,1h),5.93(s,1h),4.30(s,2h),3.49(s,3h),2.30(s,3h)。

实施例14

6-((3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-2,4-二胺

收率：10％。

hplc-ms[m+h]⁺:346；rt＝2.38min(方法c)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.37(s,2h),7.10(d,j＝8.3hz,2h),6.93(t,j＝8.2hz,2h),6.64(t,j＝7.1hz,1h),6.32-6.11(m,2h),4.22(s,2h),3.46-3.19(m,2h),2.74(t,j＝6.2hz,2h),2.29(d,j＝10.2hz,3h),2.06-1.91(m,2h)。

一般操作ix

在室温向氯化物化合物(例子：4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯嘧啶-2-胺)(1.0当量)在1-丁醇(13ml/mmol)中的搅拌溶液中加入对应的苯胺(例子：邻-茴香胺)(2.0当量)、硫酸(催化剂，2滴)，并加热至100℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释和用饱和碳酸氢钠(～ph＝8)碱化。将水层用乙酸乙酯萃取2次，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗制的化合物。将粗制物通过使用在二氯甲烷中的2％至15％甲醇作为洗脱液的快速柱色谱法仪器纯化以得到产物(例子：6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺)。

实施例15

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺

收率：7％(从中间体16经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:350.32；rt＝1.96min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.15(s,1h),8.06-8.04(d,j＝7.6hz,1h),7.34-7.24(m,5h),7.03-7.01(m,2h),6.92-6.88(m,1h),6.34(s,1h),6.05(brs,2h),3.80(s,3h),3.51(s,2h),3.24(s,2h),2.12(s,3h)。

实施例16

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-间甲苯基嘧啶-2,4-二胺

收率：4％(从中间体16经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:334.3；rt＝2.31min(方法f)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.98(s,1h),7.54(d,j＝8.4hz,1h),7.47(s,1h),7.37-7.31(m,4h),7.28-7.26(m,1h),7.15-7.11(m,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),6.27(s,1h),6.13(brs,2h),3.53(s,2h),3.25(s,2h),2.28(s,3h),2.14(s,3h)。

实施例17

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺

收率：7％(从中间体16经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:350.32；rt＝1.96min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):9.07(s,1h),7.45-7.44(m,1h),7.38-7.31(m,4h),7.28-7.20(m,2h),7.16-7.12(m,1h),6.52-6.49(m,1h),6.28(s,1h),6.16(brs,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.26(s,2h),2.15(s,3h)。

实施例18

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺

收率：6％(从中间体16经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:350.40；rt＝2.18min(方法f)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.86(s,1h),7.55(d,j＝9.2hz,2h),7.34-7.24(m,5h),6.87-6.83(m,2h),6.19(s,1h),6.04(brs,2h),3.72(s,3h),3.52(s,2h),3.24(s,2h),2.13(s,3h)。

实施例19

4-(2-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-基氨基)苄腈

收率：7％(从中间体16经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:345.40；rt＝1.91min(方法g)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.63(s,1h),7.98-7.96(m,2h),7.67-7.65(m,2h),7.38-7.26(m,5h),6.38(s,2h),6.35(s,2h),3.55(s,2h),3.29(s,2h),2.15(s,3h)。

实施例20

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(3-氯苯基)嘧啶-2,4-二胺

收率：5％(从中间体16经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:354.24；rt＝2.11min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.28(s,1h),7.92(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.36-7.24(m,6h),6.95(d,j＝7.6hz,1h),6.29-6.26(m,3h),3.54(s,2h),3.27(s,2h),2.15(s,3h)。

实施例21

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(4-氯苯基)嘧啶-2,4-二胺

收率：4％(从中间体16经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:354.36；rt＝2.12min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.23(s,1h),7.79-7.77(m,2h),7.36-7.34(m,4h),7.28-7.26(m,3h),6.27(s,1h),6.21(brs,2h),3.54(s,2h),3.26(s,2h),2.14(s,3h)。

中间体18

2-(苄基(甲基)氨基)乙腈

在氮气氛下向n-甲基-1-苯基甲胺(5.0g,41.3mmol,1.0当量)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(16.5ml,98.4mmol,2.4当量)。在0℃向反应混合物中逐滴加入2-溴乙腈(5.44g,45.9mmol,1.1当量)。使反应混合物达到室温并搅拌16h。将反应混合物用冰水猝灭，并然后分离二氯甲烷层。将有机层用水、然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目；使用在石油醚中的10％的乙酸乙酯)纯化以得到作为黄色液体的产物2-(苄基(甲基)氨基)乙腈(5.0g)。收率：75％。

es-ms[m+h]⁺:161.2；rt＝1.70min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.4-7.25(m,5h),3.60(s,2h),3.45(s,2h),3.43(s,3h)。

中间体19

2-(苄基(甲基)氨基)乙脒

在0℃向氯化铵(0.33g,6.2mmol,2.0当量)在甲苯中的搅拌悬浮液中加入三甲基铝(2.0m在甲苯中)(3.15ml,6.2mmol,2.0当量)并在室温搅拌1h。向反应混合物中加入化合物2-(苄基(甲基)氨基)乙腈(0.5g,3.1mmol,1.0当量)在甲苯中的溶液并加热至110℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并缓慢地倒入在0℃的硅胶(～3.0g)在氯仿中的乳液中。将混合物搅拌30min和过滤。将硅胶床(silicabed)用氯仿\甲醇\氨水(40:10:1v/v/v)彻底洗涤。将合并的滤液在减压下蒸发并与甲苯一起共蒸馏以得到粗制的化合物2-(苄基(甲基)氨基)乙脒(0.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步。收率：90％。

es-ms[m+h]⁺:178.2；rt＝1.679min(方法a)。

中间体20

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4,6-二醇

在室温向化合物2-(苄基(甲基)氨基)乙脒(0.5g,2.8mmol,1.0当量)和丙二酸二乙酯(0.5ml,0.54mmol,1.2当量)在甲醇中的搅拌溶液中加入30％的甲醇钠在甲醇中的溶液(0.76ml,4.2mmol,1.5当量)并加热至70℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物在快速柱色谱法中通过反相纯化进行纯化，使用0.01m甲酸和甲醇水溶液作为洗脱液，以得到作为稠黄色粘性固体的化合物2-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4,6-二醇。收率：36％(经2个步骤从中间体18)。

es-ms[m+h]⁺:246.1；rt＝1.331min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.0-11.75(brs,2h),7.41-7.24(m,5h),5.16(s,1h),3.63-3.60(m,2h),3.45(s,2h),2.16-2.15(m,3h)。

中间体21

n-苄基-1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-n-甲基甲胺

将磷酰氯(0.6ml,1g,6.4mmol,2.6当量)加入化合物2-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4,6-二醇(0.6g,2.4mmol,1.0当量)并加热至100℃保持3h。反应结束以后，将反应混合物在减压下蒸发并与甲苯一起共蒸馏2次以得到作为棕色液体的粗制化合物n-苄基-1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-n-甲基甲胺(0.6g)。将粗制物不经进一步纯化直接用于下一步。收率：89％。

es-ms[m+h]⁺:282.1；rt＝1.51min(方法b)。

中间体22

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(对甲苯基)嘧啶-4-胺

在室温向化合物n-苄基-1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-n-甲基甲胺(0.6g,2.1mmol,1.0当量)在浓盐酸(0.192ml)和水(1.92ml)中的搅拌溶液中加入对甲苯胺(0.258g,2.41mmol,1.0当量)、碘化钠(0.367g,2.41mmol,1.0当量)，并加热至100℃保持16h。将反应混合物冷却至室温和用饱和碳酸氢钠(～ph＝8)碱化，并将有机产物萃取进乙酸乙酯中。将有机层经无水硫酸钠干燥并将溶剂在减压下蒸发以得到粗制的混合物。将粗制物通过使用在石油醚中的10％至60％乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱法纯化，以得到作为淡棕色稠液体的化合物2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(0.43g)。收率：50％(经2个步骤从中间体20)。

es-ms[m+h]⁺:353.2；rt＝1.69min(方法b)。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ:7.39-7.13(m,9h),7.00(brs,1h),6.51(s,1h),3.72-3.66(m,2h),3.61-3.56(m,2h),2.36(s,6h)。

中间体23

(2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

向搅拌的和脱气的2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(0.5g,1.42mmol,1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(0.332g,2.8mmol,2.0当量)在1,4-二烷(6ml)中的溶液中加入碳酸铯(1.38g,4.2mmol,3.0当量)xphos(0.033g,0.07mmol,0.05当量)、pd2(dba)3(0.13g,0.142mmol,0.1当量)，并加热至90℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释，并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将粗制物通过使用在石油醚中的20％至60％乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱法纯化以得到作为淡黄色稠液体的产物(2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.38g)。收率：61％。

es-ms[m+h]⁺:434.3；rt＝1.84min(方法b)。

实施例22

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-4,6-二胺

将在1,4-二烷(10当量)中的化合物2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.38g,1当量)在4n盐酸中的溶液在室温搅拌16h。反应结束以后，将反应混合物在减压下蒸发。将粗制物用饱和碳酸氢钠碱化并将产物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥和蒸发。将粗制物通过制备型hplc(反相)纯化以得到作为淡黄色固体的产物2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-4,6-二胺。收率：5％(从中间体22经2个步骤)。

es-ms[m+h]⁺:334.44；rt＝4.44min(方法d)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.72(s,1h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.37-7.29(m,4h),7.25-7.23(m,1h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.24(s,2h),5.64(s,1h),3.62(s,2h),3.37(s,2h),2.24(s,3h),2.19(s,3h)。

中间体24

2-氯-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯

将在四氢呋喃(5ml)中的化合物2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(5.0g,24.2mmol,1.0当量)、叔辛基胺(6.71ml,36.4mmol,1.5当量)和n,n-二异丙基乙胺(6.71ml,36.4mmol,1.5当量)的混合物在室温搅拌24h。反应结束以后，将反应混合物用水稀释并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗制物通过使用在石油醚中的10％至40％乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱柱纯化以得到作为白色固体的2-氯-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3.0g)。收率：41％。

es-ms[m+h]⁺:300.2；rt＝2.167min(方法b)。

中间体25

n-苄基-2-氯-n-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺

在室温向化合物2-氯-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.5g,1.67mmol,1.0当量)、n-甲基苄胺(0.202g,1.67mmol,1.0当量)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(69.6mg,0.5mmol,0.3当量)并在室温搅拌3h。反应结束以后，将反应混合物用水稀释并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过使用在石油醚中的10％至50％乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱柱纯化以得到作为淡黄色稠液体的化合物n-苄基-2-氯-n-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(0.21g)。收率：32％。

es-ms[m+h]⁺:289.3；rt＝2.281min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.74-7.73(d,j＝6.4hz,1h),7.40-7.25(m,5h),6.55(s,1h),4.61(s,1h),4.50(s,1h),2.83-2.82(m,3h),3.37(s,2h),1.88-1.86(m,2h),1.42-1.41(m,6h),0.92-0.88(m,9h)。

中间体26

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-2-氯-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-4-胺

在0℃向化合物n-苄基-2-氯-n-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(0.21g,0.5mmol,1.0当量)在四氢呋喃中的搅拌溶液中加入硼烷二甲基硫复合物(0.16ml,1.5mmol,3.0当量)并在70℃搅拌4h。将反应混合物冷却至0℃，用2n盐酸猝灭，用饱和碳酸氢钠溶液(ph～8)碱化，并将有机产物萃取进二氯甲烷中。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过使用在石油醚中的10％至50％乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱柱纯化以得到作为稠液体的化合物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-2-氯-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-4-胺(0.08g)。收率：39％。

es-ms[m+h]⁺:375.3；rt＝1.90min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.66(s,1h),8.11(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.37-7.11(m,10h),3.64(s,2h),3.37(s,2h),2.22(s,3h)。

中间体27

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基-n⁴-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-2,4-二胺

在室温向化合物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-2-氯-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-4-胺(0.08g,0.2mmol,1.0当量)在1-丁醇(0.2ml)中的搅拌溶液中加入对甲苯胺(0.04g,0.4mmol,2.0当量)、催化剂硫酸(2滴)并加热至110℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠缓慢地碱化，并将有机产物萃取进乙酸乙酯中。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过使用在石油醚中的10％至60％乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱法纯化以得到作为淡棕色稠液体的化合物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基-n⁴-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-2,4-二胺(0.07g)。收率：78％。

es-ms[m+h]⁺:446.4；rt＝2.028min(方法b)。

实施例23

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺

在室温向化合物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基-n⁴-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-2,4-二胺在二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(7当量)并加热至40℃保持16h。将反应混合物完全地蒸发以得到残余物，将其用饱和碳酸氢钠碱化并将有机产物萃取进二氯甲烷中。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过使用在石油醚中的20％至60％乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱法纯化以得到作为淡黄色固体的6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺(0.04g)。收率：16％。

es-ms[m+h]⁺:334.2；rt＝1.615min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.31(s,1h),7.57-7.41(m,9h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),6.03(s,1h),4.14(s,2h),3.84(s,2h),2.55(s,2h),2.26(s,3h)。

中间体28

4,6-二氯吡啶甲酸

在0℃将氢氧化锂一水合物(1.46g,34.9mmol)加入4,6-二氯吡啶甲酸甲酯(4.8g,23.3mmol)在甲醇:水(100ml,1:0.1v/v)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物，将其用水稀释。将粗制物在0℃用2n盐酸酸化以得到白色沉淀物。将沉淀物过滤和在真空下干燥以得到3.0g4,6-二氯吡啶甲酸。收率：67％。

es-ms[m+h]⁺:190.02；rt＝1.55min(方法b)。

中间体29

n-苄基-4,6-二氯-n-甲基吡啶酰胺

在0℃将50％的丙基膦酸酸酐在乙酸乙酯中的溶液(20.0ml,31.5mmol)加入4,6-二氯吡啶甲酸(3.0g,15.7mmol)、n-甲基-1-苯基甲胺(2.8g,23.6mmol)和二异丙基乙胺(13.5ml,78.9mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，将有机产物用二氯甲烷(3×40ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，30％的乙酸乙酯在石油醚中作为洗脱液)纯化以得到3.5g作为淡黄色油的n-苄基-4,6-二氯-n-甲基吡啶酰胺。收率：75％。

es-ms[m+h]⁺:295.1；rt＝1.99min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.93-7.90(m,1h),7.85-7.80(m,1h),7.40-7.27(m,5h),4.67(s,1h),4.49(s,1h),2.84(d,j＝14hz,3h)。

中间体30

n-苄基-1-(4,6-二氯吡啶-2-基)-n-甲基甲胺

在0℃将硼烷二甲基硫复合物溶液(33.2ml,66.4mmol；2.0m在四氢呋喃中)加入n-苄基-4,6-二氯-n-甲基吡啶酰胺(3.1g,11.0mmol)在四氢呋喃(70ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。将有机产物用二氯甲烷(3×60ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，在石油醚中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液)纯化以得到2.1g作为黄色油的n-苄基-4,6-二氯-n-甲基吡啶酰胺。收率：71％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.85(d,j＝1.6hz,1h),7.73(d,j＝2hz,1h),7.66-7.58(m,2h),7.42-7.33(m,3h),4.03-3.99(m,2h),3.78(d,j＝12.4hz,1h),3.62-3.57(m,1h),2.47(s,3h)。

中间体31

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯吡啶-4-胺

在0℃将叠氮化钠(1.38g,21.3mmol)加入n-苄基-1-(4,6-二氯吡啶-2-基)-n-甲基甲胺(2.0g,7.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并在90℃加热24h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物用水猝灭，并将有机产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物溶解在甲醇(50ml)中并在0℃加入硼氢化钠(0.5g,14.2mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。反应结束以后，将溶剂在减压下蒸发以得到残余物，将其用水稀释并用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，70％的乙酸乙酯在石油醚中作为洗脱液)纯化以得到1.0g作为黄色油的2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯吡啶-4-胺。收率：53％。

es-ms[m+h]⁺:262.1；rt＝1.44min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.37-7.30(m,5h),7.24-7.22(m,1h),6.74(d,j＝2.0hz1h),6.42(d,j＝2.0hz,1h),4.22(brs,2h),3.58(s,2h),3.54(s,h),2.23(s,3h)。

实施例24

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)吡啶-2,4-二胺

将对甲苯胺(6.0g)和2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯吡啶-4-胺混合并在200℃加热16h。起始原料耗尽(通过tlc监测)以后，将粗制物通过柱色谱法(硅胶230-400目，2-3％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液)纯化以得到0.4g作为深棕色固体的6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)吡啶-2,4-二胺。将粗产物通过反相制备型hplc进一步纯化以得到0.17g化合物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)吡啶-2,4-二胺。收率：44％。

es-ms[m+h]⁺:333.33；rt＝1.61min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.24(s,1h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),7.38-7.31(m,4h),7.26(d,j＝6.8hz,1h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.21(s,1h),5.83(d,j＝0.8hz,1h),5.68(brs,2h),3.54(s,2h),3.36(s,2h),2.21(s,3h),2.14(s,3h)。

中间体32

n-苄基-2,6-二氯-n-甲基异烟酰胺

在0℃将50％的丙基膦酸酸酐在乙酸乙酯中的溶液(33.1ml,52.0mmol)加入2,6-二氯异烟酸(5.0g,26.0mmol)、n-甲基-1-苯基甲胺(4.7g,39.0mmol)和二异丙基乙胺(22.3ml,130.0mmol)在二氯甲烷(80ml)中的悬浮液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。将有机产物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，30％的乙酸乙酯在石油醚中作为洗脱液)纯化以得到6.0g作为淡黄色油的n-苄基-2,6-二氯-n-甲基异烟酰胺。收率：78％。

es-ms[m+h]⁺:295.1；rt＝1.99min(方法b)。

中间体33

n-苄基-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-n-甲基甲胺

在0℃将硼烷二甲基硫复合物溶液(56.1ml,112.0mmol；2.0m在四氢呋喃中)加入n-苄基-2,6-二氯-n-甲基异烟酰胺(5.5g,18.7mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。将有机产物用二氯甲烷(3×60ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，在石油醚中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液)纯化以得到2.8g作为黄色油的n-苄基-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-n-甲基甲胺。收率：49％。

es-ms[m+h]⁺:281.1；rt＝1.61min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.51(s,2h),7.35-7.32(m,4h),7.28-7.24(m,1h),3.57(m,2h),3.54(s,2h),2.10(s,3h)。

中间体34

(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2,6-二基)二氨基甲酸二叔丁酯

将碳酸铯(1.39g,4.2mmol)加入n-苄基-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-n-甲基甲胺(0.4g,1.4mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.5g,4.2mmol)在1,4-二烷(10ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氩气净化10min并加入pd2(dba)3(0.065g,0.07mmol)和xphos(0.033g,0.07mmol)。将反应混合物再用氩气净化10min。在密闭试管中将反应混合物加热至100℃保持16h。起始原料耗尽(通过tlc监测)以后，将反应混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤。将溶剂在减压下浓缩以得到0.42g作为黄色油的粗制的(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2,6-二基)二氨基甲酸二叔丁酯，将其不经纯化用于下一步。收率：66％。

es-ms[m+h]⁺:443.3；rt＝1.79min(方法b)。

中间体35

4-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2,6-二胺

在0℃将4n的氯化氢在1,4-二烷中的溶液(5ml)加入(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2,6-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.95mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗制物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并将有机产物用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到0.38g作为黄色油的粗制的4-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2,6-二胺，将其不经任何纯化地原样用于下一步。收率：95％。

es-ms[m+h]⁺:243.2；rt＝1.97min(方法a)。

实施例25

4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)吡啶-2,6-二胺

在室温在氧气氛下将乙酸铜(ii)(0.67g,3.7mmol)加入4-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2,6-二胺(0.3g,1.2mmol)、4-甲基苯基硼酸(0.25g,1.8mmol)和三乙胺(0.4ml,2.4mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，并将澄清滤液蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，2-4％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液)纯化以得到不纯的产物4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)吡啶-2,6-二胺，将其通过反相制备型hplc进一步纯化以得到14mg作为灰白色固体的4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)吡啶-2,6-二胺。收率：3％。

es-ms[m+h]⁺:333.31；rt＝1.77min(方法d)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:δ8.37(s,1h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.34-7.25(m,5h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),6.03(s,1h),5.85(s,1h),5.57(brs,2h),3.47(s,2h),3.24(s,2h),2.22(s,3h),2.08(s,3h)。

实施例26

根据上面的一般操作iii制备6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺：

收率：3％。

hplc-ms[m-h]⁺:320.2；rt＝1.23min(方法b)。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:9.68(brs,1h),8.96-8.95(d,j＝2.0hz,1h),8.25-8.20(m,1h),8.18-8.16(m,1h),7.35-7.22(m,8h),3.63(s,2h),3.36(s,2h),2.22(s,3h)。

实施例27

根据上面的一般操作iii制备6-(((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)-n²-(对甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺：

收率：13％。

hplc-ms[m+h]⁺:361；rt＝2.07min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.49(d,j＝8.1hz,2h),7.17-7.04(m,6h),3.89(s,2h),3.25-3.14(m,2h),2.93-2.91(m,2h),2.79-2.76(m,1h),2.30(s,3h),2.25-2.21(m,1h),1.75-1.73(m,1h)。

一般操作x

在密闭试管中，将在甲醇(6ml)中的甲醇钠(30％,1.5当量)和盐酸胍(1-1.5当量)加入适当的氨基氧代丁酸酯(按照文献操作制备)(例子：4-(苄基(甲基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯)(1.0当量)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在搅拌条件下加热至90-100℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(20％二氯甲烷/甲醇)或hplc(在水/乙腈中的0.1％甲酸)纯化以得到期望的嘧啶产物(例子：2-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

中间体36

2-氨基-6-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：36％。

hplc-ms[m+h]⁺:275.15；rt＝0.23min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.5(brs,1h),7.24-7.22(m,2h),6.90-6.85(m,4h),5.61(s,1h),3.72(s,3h),3.44(s,2h),3.11(s,2h),2.11(s,3h)。

中间体37

2-氨基-6-((甲基(3-甲基苄基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：77％。

hplc-ms[m+h]⁺:259.06；rt＝1.22min(方法a)。

中间体38

2-氨基-6-((甲基(4-甲基苄基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：65％。

hplc-ms[m+h]⁺:259.10；rt＝1.20min(方法a)。

中间体39

2-氨基-6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：90％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.66(s,1h),7.10-7.02(m,4h),6.50(brs,2h),5.62(s,1h),3.58(s,2h),3.32(s,2h),2.82(m,2h),2.70(m,2h)。

中间体40

2-氨基-6-(苄氧基甲基)嘧啶-4-醇。

收率：71％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.68(s,1h),7.39-6.97(m,5h),6.51(sbr,2h),5.60(s,1h),4.55(s,2h),4.15(s,2h)。

中间体41

3-((((2-氨基-6-羟基嘧啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苄腈。

收率：99％。

hplc-ms[m+h]⁺:270.16；rt＝0.44min(方法b)。

中间体42

2-氨基-6-(((4-乙基苄基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：99％。

hplc-ms[m+h]⁺:273.14；rt＝1.41min(方法b)。

中间体43

2-氨基-6-(((4-氟苄基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：64％。

hplc-ms[m+h]⁺:263.1；rt＝1.74min(方法h)。

中间体44

2-氨基-6-((苄基(乙基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：24％。

hplc-ms[m+h]⁺:259.21；rt＝1.92min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.62(s,1h),7.35-7.30(m,4h),7.24-7.23(m,1h),6.46(br,s,2h),5.72(s,1h),3.57(s,2h),3.18(s,2h),2.51-2.42(m,2h),1.02-0.98(m,3h)。

中间体45

2-氨基-6-((苄基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：63％。

hplc-ms[m+h]⁺:287.1；rt＝2.02min(方法b)。

中间体46

2-氨基-6-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：28％。

hplc-ms[m+h]⁺:271.2；rt＝0.97min(方法b)。

中间体47

2-氨基-6-(((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇。

收率：77％。

hplc-ms[m+h]⁺:261.1；rt＝1.95min(方法a)。

一般操作xi

步骤1：

在氮气氛下将磷酰氯(3ml/mmol)加入适当的嘧啶-4-醇(1当量)(例子：2-氨基-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)嘧啶-4-醇)中。在搅拌条件下将反应混合物加热至100℃保持1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发，并与甲苯一起共蒸馏2次以得到期望的粗产物。将粗产物原样用于下一步。

在相同情况下(insamecases)，使用磷酰氯(10当量)作为氯化剂执行反应。

步骤2：

在室温向适当的氯化物(1当量)(例子：4-氯-6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-嘧啶-2-胺)在1-丁醇(13ml/mmol)中的搅拌溶液中加入对应的芳族胺(2当量)(例子：对甲苯胺)和硫酸(催化剂，2滴)。将反应混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠(ph～8)猝灭。将水层用乙酸乙酯(2×)萃取，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将得到的粗制物通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化以得到期望的产物(例子：6-((甲基(苯基)氨基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-2,4-二胺)。

在相同情况下，将异丙醇用作溶剂。

实施例28

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-邻甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：4.7％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:334.48；rt＝1.97min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.32(s,1h),7.40-7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.32-7.18(m,7h),7.11-7.09(m,1h),6.07(s,1h),5.95(s,2h),3.47(s,2h),3.22(s,2h),2.18(s,3h),2.10(s,3h)。

实施例29

3-(2-氨基-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-基氨基)苄腈。

收率：13％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:345.22；rt＝1.60min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.45(s,1h),8.37-8.36(m,1h),7.90-7.87(m,1h),7.45(t,j＝8hz,1h),7.39-7.20(m,6h),6.37(brs,2h),6.30(s,1h),3.55(s,2h),3.8(s,2h),2.15(s,3h)。

实施例30

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(异喹啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：5％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:371.33；rt＝6.29min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.54(s,1h),9.19(s,1h),8.89(s,1h),8.33-8.32(d,j＝4hz,1h),7.84-7.83(m,2h),7.70-7.68(d,j＝8hz,1h),7.39-7.26(m,5h),6.38-6.37(d,j＝4hz,3h),3.57(s,2h),3.31(s,2h),2.17(s,3h)。

实施例31

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(异喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：4％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:371.21；rt＝1.24min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h),9.08(s,1h),8.73(s,1h),8.37-8.36(d,j＝4hz,1h),7.98-7.95(d,j＝12hz,1h),7.74-7.72(d,j＝8hz,1h),7.66-7.65(d,j＝4hz,1h),7.40-7.26(m,5h),6.41(s,3h),3.57(s,2h),3.31(s,2h),2.17(s,3h)。

实施例32

6-((甲基(3-甲基苄基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：5.4％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:348.25；rt＝1.78min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.05(sbr,1h),7.55(d,j＝8hz,2h),7.24-7.20(m,1h),7.15(m,2h),7.07(m,3h),6.23(m,3h),3.50(s,2h),3.27(s,2h),2.30(s,3h),2.25(s,3h),2.14(s,3h)。

实施例33

6-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：7％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.26；rt＝1.61min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.95(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),6.22(s,1h),6.09(s,2h),3.74(s,3h),3.45(s,2h),3.22(s,2h),2.25(s,3h),2.12(s,3h)。

实施例34

6-((甲基(4-甲基苄基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：16％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:348.29；rt＝1.80min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.22(d,j＝8hz,2h),7.13(d,j＝7.6hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.23(s,1h),6.08(s,1h),3.41(s,2h),3.22(s,2h),2.28(s,3h),2.25(s,3h),2.12(s,3h)。

实施例35

6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：3.5％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:346.21；rt＝1.74min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.93(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.11-7.03(m,6h),6.18(s,2h),6.13(s,2h),3.60(s,2h),3.40(s,2h),2.86-2.84(m,2h),2.75-2.72(m,2h),2.23(s,3h)。

中间体48

6-(苄氧基甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：57％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:321.15；rt＝1.73min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.00(s,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.38-7.37(m,4h),7.33-7.31(m,1h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.14(s,3h),4.57(s,2h),4.25(s,2h),2.24(s,3h)。

实施例36

6-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：36％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:380.33；rt＝1.63min(方法g)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),7.44(m,1h),7.27-7.25(d,j＝8.4hz,2h),7.20-7.12(m,2h),6.90-6.88(d,j＝8.8hz,2h),6.51-6.49(m,1h),6.26(s,1h),6.15(brs,2h),3.74(s,6h),3.46(s,2h),3.23(s,2h),2.12(s,3h)。

实施例37

3-((((2-氨基-6-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苄腈。

收率：21.5％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:375.32；rt＝1.68min(方法-a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.07(s,1h),7.79(s,1h),7.75-7.71(m,2h),7.58-7.55(m,1h),7.44(m,1h),7.22-7.20(m,1h),7.16-7.12(m,1h),6.52-6.49(m,1h),6.24(s,1h),6.17(brs,2h),3.74(s,3h),3.61(s,2h),3.29(s,2h),2.15(s,3h)。

实施例38

n⁴-(3-甲氧基苯基)-6-((甲基(3-甲基苄基)氨基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：22％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.29；rt＝1.70min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),7.44(m,1h),7.24-7.05(m,6h),6.52-6.49(m,1h),6.27(s,1h),6.15(brs,2h),3.73(s,3h),3.49(s,2h),3.25(s,2h),2.30(s,3h),2.13(s,3h)。

实施例39

3-((((2-氨基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苄腈。

收率：21％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:359.20；rt＝1.72min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.99(s,1h),7.78-7.70(m,3h),7.58-7.53(m,2h),7.46(s,1h),7.15-7.11(t,j＝5.0hz,1h),6.76-6.74(d,j＝7.6hz,1h),6.24(s,1h),6.15(brs,2h),3.60(s,2h),3.29(s,2h),2.28(s,3h),2.15(s,3h)。

实施例40

6-(((4-乙基苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：43％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:378.32；rt＝1.83(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),7.45-7.43(m,1h),7.27-7.12(m,6h),6.52-6.49(m,1h),6.27(s,1h),6.15(brs,2h),3.74(s,3h),3.49(s,2h),3.24(s,2h),2.61-2.52(m,2h),2.14(s,3h),1.19-1.15(t,j＝7.6hz,3h)。

实施例41

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(2,5-二甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：16％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:380.29；rt＝1.61min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.16(s,1h),7.84-7.83(d,j＝4hz,1h),7.36-7.25(m,5h),6.92-6.90(d,j＝8hz,1h),6.55-6.52(m,1h),6.42(s,1h),6.10(brs,2h),3.76(s,3h),3.71(s,3h),3.53(s,2h),3.24(s,2h),2.13(s,3h)。

实施例42

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(2,3-二甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：16％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:380.30；rt＝1.62min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.28(s,1h),7.79-7.77(d,j＝8hz,1h),7.36-7.25(m,5h),6.99-6.95(t,j＝8.4hz,1h),6.74-6.72(m,1h),6.44(s,1h),6.08(brs,2h),3.80(s,3h),3.70(s,3h),3.51(s,2h),3.25(s,2h),2.13(s,3h)。

实施例43

n⁴-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基)-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：9％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.35；rt＝2.64min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.68(s,1h),7.33-7.24(m,6h),6.81-6.77(t,j＝8.0hz,1h),6.69-6.67(m,1h),6.26(s,1h),6.05(brs,2h),5.97(s,2h),3.51(s,2h),3.24(s,2h),2.12(s,3h)。

实施例44

n⁴-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-((苄基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：17％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.3；rt＝1.58min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.95(s,1h),7.53(s,1h),7.36-7.25(m,5h),6.96-6.94(d,j＝8hz,1h),6.82-6.80(d,j＝8hz,1h),6.20(s,1h),6.12(br,s,2h),5.96(s,2h),3.52(s,2h),3.24(s,2h),2.14(s,3h)。

实施例45

6-(((4-氟苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：25％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:368.32；rt＝1.67min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),7.45-7.37(m,3h),7.20-7.13(m,4h),6.51-6.49(m,1h),6.25(s,1h),6.16(br,s,2h),3.74(s,3h),3.52(s,2h),3.26(s,2h),2.13(s,3h)。

实施例46

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(2-甲氧基-5-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：49％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.33；rt＝1.74min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.06(s,1h),7.80(s,1h),7.34-7.24(m,5h),6.90-6.88(m,1h),6.84-6.81(m,1h),6.30(s,1h),6.04(brs,2h),3.75(s,3h),3.51(s,2h),3.23(s,2h),2.25(s,3h),2.12(s,3h)。

实施例47

6-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-间甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：15％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.38；rt＝2.83min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.98(s,1h),7.55-7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.47(s,1h),7.27-7.25(d,j＝8.0hz,2h),7.15-7.11(t,j＝8.0hz,1h),6.90-6.88(d,j＝8.0hz,2h),6.76-6.74(d,j＝8.0hz,1h),6.25(s,1h),6.13(br,s,2h),3.74(s,3h),3.46(s,2h),3.23(s,2h),2.28(s,3h),2.12(s,3h)。

实施例48

6-((苄基(乙基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：21％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.3；rt＝1.71min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),7.44-7.43(t,j＝4.4hz,1h),7.38-7.30(m,4h),7.25-7.21(m,2h),7.16-7.12(t,j＝8.0hz,1h),6.51-6.49(m,1h),6.32(s,1h),6.13(br,s,2h),3.74(s,3h),3.58(s,2h),3.29(s,2h),2.47-2.45(m,2h),1.04-1.00(t,j＝14hz,3h)。

实施例49

6-((苄基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：39％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:394.36；rt＝1.80min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.07(s,1h),7.43-7.42(t,j＝4.4hz,1h),7.38-7.30(m,4h),7.26-7.21(m,2h),7.16-7.12(t,j＝8.0hz,1h),6.52-6.49(m,1h),6.31(s,1h),6.14(br,s,2h),3.74(s,3h),3.64(s,2h),3.46-3.43(t,j＝12.4hz,2h),3.36(s,2h),3.19(s,3h),2.16-2.58(t,j＝2.0hz,2h)。

实施例50

n⁴-(3-甲氧基苯基)-6-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：15％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:376.41；rt＝3.02min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.08(s,1h),7.47-7.46(t,j＝4.4hz,1h),7.42-7.40(d,j＝6.8hz,2h),7.35-7.31(t,j＝7.0hz,2h),7.25-7.21(t,j＝8.0hz,2h),7.16-7.11(t,j＝8.0hz,1h),6.51-6.48(m,1h),6.22(s,1h),6.12(brs,2h),3.74(s,3h),3.47-3.41(m,2h),3.27-3.23(m,1h),2.89-2.85(d,j＝15.2hz,1h),2.25-2.15(m,2h),1.83-1.80(m,2h),1.60-1.55(m,1h)。

实施例51

n⁴-(3-甲氧基苯基)-6-(((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：6％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:366.38；rt＝3.08min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.00(s,1h),7.40-7.39(t,j＝4hz,1h),7.17-7.15(d,j＝8hz,1h),7.11-7.02(m,2h),6.48-6.46(dd,j＝8hz,1h),6.25-6.20(m,4h),6.15-6.14(t,j＝4hz,1h),5.78(s,1h),4.21(s,2h),3.70(s,3h),3.67(s,3h),3.05(s,3h)。

实施例52

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

在室温向化合物4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯嘧啶-2-胺(120mg,0.4mmol,1.0当量)在四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.385ml,2.28mmol,5当量)，并将它搅拌20min。向反应混合物中加入对甲苯胺(0.068g,6.35mmol,1.5当量)，并将混合物在室温搅拌16h，并在70℃进一步搅拌4h。反应结束以后，将反应混合物倒入冷水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗制的化合物。将粗制物通过制备型反相制备型hplc纯化以得到作为淡黄色固体的产物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。收率：4％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:334.3；rt＝1.63min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.97(brs,1h),7.57-7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.36-7.31(m,4h),7.28-7.26(m,1h),7.07-7.05(d,j＝8.0hz,2h),6.24(s,1h),6.10(brs,2h),3.53(s,2h),3.25(s,2h),2.25(s,3h),2.15(s,3h)。

中间体49

(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)-6-甲酰基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。

步骤1：

在0℃将boc酸酐(43ml,188.4mmol,6当量)加入6-(苄氧基甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺(中间体48)(10g,31.4mmol,1当量)和二甲基氨基吡啶(0.383g,3.14mmol,0.1当量)在四氢呋喃中的搅拌溶液中，然后将反应混合物在90℃加热6h。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物，将其通过快速柱色谱法(2-4％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到14g产物(4-((苄氧基)甲基)-6-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)嘧啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(收率：72％)。

hplc-ms[m+h]⁺:621.55；rt＝1.61min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.83(s,1h),7.39-7.38(m,1h),7.19(d,j＝8hz,2h),7.05(d,j＝8hz,2h),4.65(s,2h),4.60(s,2h),2.31(s,3h),1.44-1.39(m,27h)。

步骤2：

在室温将10％的炭载钯(5g)在氮气下加入化合物(4-((苄氧基)甲基)-6-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)嘧啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(16g,25.5mmol,1当量)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在相同温度在氢气压力下搅拌16h。将反应混合物穿过硅藻土床过滤，用甲醇洗涤并在减压下蒸发，以得到12.4g纯产物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)-6-(羟基甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(收率：92％)。

hplc-ms[m+h]⁺:531.61；rt＝2.46min(方法a)。

步骤3：

在0℃将戴斯-马丁过碘烷缓慢地加入化合物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)-6-(羟基甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷中的溶液中。然后，将反应混合物温热至室温和搅拌3h。将反应混合物用硫代硫酸钠和碳酸氢钠的饱和溶液猝灭，并将有机产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(2-3％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到8g化合物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)-6-甲酰基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(收率：73％)。

hplc-ms[m+h]⁺:529.44；rt＝2.67min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.91(s,1h),8.24(s,1h),7.21(d,j＝8hz,1h),7.09(d,j＝8.4hz,1h),2.32(s,3h),1.38-1.29(m,27h)。

一般操作xii

步骤1：

在0℃将催化剂乙酸加入适当的甲酰基嘧啶(1当量)(例子：(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)-6-甲酰基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯)和适当的苄基胺(1.5当量)(例子：1-(3-甲氧基苯基)-n-甲基甲胺)在1,2-二氯乙烷中的搅拌溶液中，然后加入氰基硼氢化钠(2当量)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应结束以后，将反应混合物用最小量的饱和碳酸氢钠溶液猝灭，将有机产物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏以得到粗制化合物。将粗制物通过快速柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/石油醚或2-5％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到期望的boc保护的产物(例子：(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)-6-(((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯)。

在一些实施例中，用原甲酸三甲酯(10当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.5当量)进行反应。

步骤2：

在0℃向搅拌的boc-保护的化合物(例子：(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(对甲苯基)氨基)-6-(((3-甲氧基苄基)(甲基)-氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯)的二烷溶液中加入4mhcl，并将混合物在室温搅拌48h。将反应混合物进一步在50℃加热2h。将反应混合物在减压下蒸发以得到粗制物，将其用最小量的碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机产物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏以得到粗制化合物，将粗制物通过快速柱色谱法(中性氧化铝,15％甲醇/二氯甲烷)纯化，并通过反相制备型hplc进一步纯化以得到最终的期望的去保护的产物(例子：6-(((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺)。

在相同情况下，使用三氟乙酸替代hcl，并用二氯甲烷作为溶剂。

实施例53

6-(((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：10％。

hplc-ms[m+h]⁺:364.24；rt＝1.69min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.95(s,1h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.26-7.22(m,1h),6.93-6.91(d,j＝7.6hz2h),6.83-6.81(m,1h),6.24(s,1h),6.09(s,2h),3.73(s,3h),3.51(s,2h),3.24(s,2h),2.24(s,3h),2.15(s,3h)。

实施例54

6-(((3-氯苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：36％。

hplc-ms[m+h]⁺:368.23；rt＝1.80min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.96(s,1h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.40-7.30(m,4h),7.06(d,j＝8hz,2h),6.22(s,1h),6.10(brs,2h),3.55(s,2h),3.26(s,2h),2.24(s,3h),2.14(s,3h)。

实施例55

3-((((2-氨基-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苄腈。

收率：21％。

hplc-ms[m+h]⁺:359.21；rt＝1.77min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.96(s,1h),7.78-7.69(m,3h),7.58-7.54(m,3h),7.06(d,j＝8hz,2h),6.21(s,1h),6.11(brs,1h),3.60(s,2h),3.28(s,2h),2.24(s,3h),2.14(s,3h)。

实施例56

6-(((4-氯苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

在第二步中使用三氟乙酸和二氯甲烷。

收率：42％。

hplc-ms[m+h]⁺:368.21；rt＝1.85min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.95(s,1h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.38(m,4h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.21(s,1h),6.10(brs,2h),3.52(s,2h),3.23(s,2h),2.25(s,3h),2.14(s,3h)。

实施例57

4-((((2-氨基-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苄腈。

使用三氟乙酸和二氯甲烷。

收率：23％。

hplc-ms[m+h]⁺:359.28；rt＝1.76min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.96(s,1h),7.81(d,j＝8hz,2h),7.57-7.55(m,4h),7.06(d,j＝8hz,2h),6.21(s,1h),6.11(s,2h),3.63(s,2h),3.27(s,2h),2.25(s,3h),2.16(s,3h)。

实施例58

6-((甲基(1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：44％。

hplc-ms[m+h]⁺:374；rt＝2.13min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(d,j＝8.5hz,2h),7.08(d,j＝8.3hz,2h),7.04-6.96(m,4h),6.47(s,1h),6.23(s,1h),4.89(s,2h),3.44(s,2h),2.94-2.65(m,5h),2.28(s,6h),2.03-1.97(m,1h),1.70-1.64(m,1h)。

实施例59

6-(((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)(苄基)氨基)甲基)-n⁴-(对甲苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：30％。

hplc-ms[m+h]⁺:451；rt＝1.75min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.40(d,j＝8.3hz,2h),7.34(d,j＝6.9hz,2h),7.29(d,j＝7.0hz,2h),7.22(t,j＝7.1hz,1h),7.13(d,j＝8.2hz,2h),6.38(s,1h),3.67(s,2h),3.59-3.57(m,4h),3.54-3.52(m,2h),3.46(s,2h),3.30(dt,j＝3.3,1.6hz,2h),2.99-2.92(m,2h),2.69(t,j＝5.8hz,2h),2.31(s,3h)。

实施例60

6-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

在第二步中使用三氟乙酸和二氯甲烷。

收率：5％。

hplc-ms[m+h]⁺:335.23；rt＝1.39min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.96(s,1h),8.53-8.52(m,2h),7.57-7.55(d,j＝8.4hz,2h)。7.38-7.36(m,2h),7.07-7.05(d,j＝8.4hz,2h),6.23(s,1h),6.11(s,2h),3.58(s,2h),3.31(s,2h),2.25(s,3h),2.17(s,3h)。

实施例61

6-((甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-n⁴-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

在第二步中使用三氟乙酸和二氯甲烷。

收率：38％。

hplc-ms[m+h]⁺:335.25rt＝1.37min(方法-a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.97(s,1h),8.57(s,1h),8.49-8.47(m,1h),7.75-7.73(d,j＝8hz,1h)。7.58-7.56(d,j＝8hz,2h),7.38-7.35(m,1h),7.07-7.05(d,j＝8.4hz,2h),6.23(s,1h),6.11(brs,2h),3.57(s,2h),3.27(s,2h),2.24(s,3h),2.15(s,3h)。

实施例62

n-((2-氨基-6-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺。

步骤1：

在0℃将boc酸酐(1.7ml,7.9mmol,6当量)加入6-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺(0.5g,1.3mmol,1当量)和二甲基氨基吡啶(0.016g,0.13mmol,0.1当量)在四氢呋喃中的搅拌溶液中，并将反应混合物加热至100℃保持6h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(15-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到0.75g产物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基苯基)氨基)-6-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(收率：83.7％)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.33；rt＝3.71min(方法h)。

步骤2：

在氮气下在室温将10％pd/c(0.4g)加入化合物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基苯基)氨基)-6-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g,1.1mmol,1当量)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在相同温度在氢气压力下搅拌16h。将反应混合物穿过硅藻土床过滤，用甲醇洗涤并将滤液在减压下蒸发以得到0.35g粗产物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基苯基)氨基)-6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，将其不经任何纯化地原样用于下一步。

es-ms[m+h]⁺:560.3；rt＝2.68min(方法h)。

步骤3：

在0℃将hatu(0.24g,0.64mmol,1.2当量)逐份加入n,n-二异丙基乙胺(0.18ml,1.0mmol,2当量)和化合物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基苯基)氨基)-6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.53mmol,1当量)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度搅拌10分钟。在0℃向反应混合物中加入苯甲酸(0.078g,0.64mmol,1.2当量)，并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用最小量的饱和碳酸氢钠溶液猝灭，将有机产物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏以得到粗制化合物。将粗产物通过快速柱色谱法(20-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到0.25g产物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基苯基)氨基)-6-((n-甲基苯甲酰氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(收率：70％)。

hplc-ms[m+h]⁺:664.3；rt＝3.17min(方法h)。

步骤4：

在0℃将三氟乙酸(3ml)加入化合物(叔丁氧基羰基)(4-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基苯基)氨基)-6-((n-甲基苯甲酰氨基)甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.37mmol,1当量)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中，并然后将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物在减压下蒸发以得到粗制物。将粗产物通过反相制备型hplc纯化以得到70mg纯化合物n-((2-氨基-6-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺(收率：51％)。

hplc-ms[m+h]⁺:364.33；rt＝1.60min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,vt,dmso-d6)δ:8.86(s,1h),7.42-7.34(m,6h),7.18-7.12(m,2h),6.55-6.52(m,1h),5.99(s,1h),5.92(br,s,2h),4.26(br,s,2h),3.75(s,3h),2.69(s,3h)。

一般操作xiii

在室温向二氯化合物(例子：n-苄基-1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-n-甲基甲胺；中间体21)(1当量)在1-丁醇(13ml/mmol)中的搅拌溶液中加入对应的苯胺(例子：2-甲氧基苯胺)(0.7当量)、硫酸(催化剂，2滴)，并加热至100℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释和用饱和碳酸氢钠(ph～8)碱化。将水层用乙酸乙酯萃取2次，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗制的化合物。将粗制物通过快速柱色谱法(2-15％甲醇/二氯甲烷或10-60％乙酸乙酯/庚烷类)纯化以得到产物(例子：2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺)。

在相同的实施例中，使用浓盐酸和碘化钠(1当量)和水作为溶剂进行反应。

中间体50

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。

收率：43％。

hplc-ms[m+h]⁺:369.18；rt＝1.76min(方法b)。

中间体51

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-间甲苯基嘧啶-4-胺。

收率：37％。

hplc-ms[m+h]⁺:353.38；rt＝2.80min(方法a)。

中间体52

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。

收率：31％。

hplc-ms[m+h]⁺:369.27；rt＝1.77min(方法b)。

中间体53

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。

收率：33％。

hplc-ms[m+h]⁺:369.18；rt＝1.76min(方法b)。

一般操作xiv

步骤1：

向搅拌的和脱气的氯代嘧啶中间体(例子：2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯-n-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；中间体50)(1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(2.0当量)在1,4-二烷(6ml)中的溶液中加入碳酸铯(3.0当量)xphos(0.05当量)、pd2(dba)3(0.1当量)，并加热至90℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释，并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将粗制物通过快速柱色谱法(20/60％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到boc-保护的胺产物(例子：(2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)。

步骤2：

将在4n盐酸中的boc-保护的化合物(例子：2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯)(1当量)在1,4-二烷(10当量)中的溶液在室温搅拌16h。反应结束以后，将反应混合物在减压下蒸发。将粗制物用饱和碳酸氢钠碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥和蒸发。将粗制物通过制备型hplc(反相)纯化以得到胺产物(例子：2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺；实施例63)

实施例63

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺。

收率：21％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:350.23；rt＝1.67min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.86-7.81(m,2h),7.35-7.22(m,5h),7.02(d,j＝4.4hz,2h),6.90-6.89(m,1h),6.23(s,2h),5.62(s,1h),3.80(s,3h),3.62(s,2h),3.36(s,2h),2.18(s,3h)。

实施例64

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-间甲苯基嘧啶-4,6-二胺。

使用三氟乙酸和二氯甲烷。

收率：5％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:334.1；rt＝2.09min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.77(s,1h),7.39-7.23(m,7h),7.12(t,j＝7.6hz,1h),6.73(d,j＝4.0hz1h),6.27(s,2h),5.68(s,1h),3.64(s,2h),3.39(s,2h),2.25(s,3h),2.20(s,3h)。

实施例65

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺。

使用三氟乙酸和二氯甲烷。

收率：4％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:350.29；rt＝1.91min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.86(s,1h),7.38-7.23(m,6h),7.15-7.05(m,2h),6.49-6.47(m,1h),6.31(s,2h),5.70(s,1h),3.71(s,3h),3.62(s,2h),3.39(s,2h),2.19(s,3h)。

实施例66

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n⁴-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺。

使用三氟乙酸和二氯甲烷。

收率：6％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:350.29；rt＝1.84min(方法a)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.60(s,1h),7.40-7.23(m,7h),6.86-6.84(d,j＝8.0hz,2h),6.20(s,2h),5.55(s,1h),3.73(s,3h),3.62(s,2h),3.36(s,2h),2.19(s,3h)。

中间体54

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-2-氯-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-4-胺。

步骤1：

在室温向化合物2-氯-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.5g,1.67mmol,1当量)、n-甲基苄胺(0.202g,1.67mmol,1.0当量)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(69.6mg,0.5mmol,0.3当量)，并在室温搅拌3h。反应结束以后，将反应混合物用水稀释，并将有机产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(10-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到作为淡黄色稠液体的化合物n-苄基-2-氯-n-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(0.21g,收率：32％)。

hplc-ms[m+h]⁺:289.3；rt＝2.281min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.74-7.73(d,j＝6.4hz,1h),7.40-7.25(m,5h),6.55(s,1h),4.61(s,1h),4.50(s,1h),2.83-2.82(m,3h),3.37(s,2h),1.88-1.86(m,2h),1.42-1.41(m,6h),0.92-0.88(m,9h)。

步骤2：

在0℃向化合物n-苄基-2-氯-n-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(0.21g,0.5mmol,1当量)在四氢呋喃中的搅拌溶液中加入硼烷二甲基硫复合物(0.16ml,1.5mmol,3当量)，并在70℃搅拌4h。将反应混合物冷却至0℃，用2n盐酸猝灭，用饱和碳酸氢钠溶液(ph～8)碱化，并将有机产物萃取进二氯甲烷中。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(10-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到作为稠液体的化合物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-2-氯-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-4-胺(80mg,收率：39％)。

hplc-ms[m+h]⁺:375.3；rt＝1.90min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.66(s,1h),8.11(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.37-7.11(m,10h),3.64(s,2h),3.37(s,2h),2.22(s,3h)。

一般操作xv

步骤1：

在室温向化合物6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-2-氯-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-4-胺(1当量)在1-丁醇(13ml/mmol)中的搅拌溶液中加入适当的胺(例子：对甲苯胺)(0.04g,0.4mmol,2.0当量)、催化剂硫酸(2滴)并加热至110℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠缓慢地碱化，并将有机产物萃取进乙酸乙酯中。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(10-60％乙酸乙酯/石油醚或2-8％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到期望的化合物(例子：6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基-n⁴-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-2,4-二胺)。

步骤2：

在室温向适当的保护的化合物(例子：6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基-n⁴-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)嘧啶-2,4-二胺)在二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(7当量)，并加热至40℃保持16h。将反应混合物完全地蒸发以得到残余物，将其用饱和碳酸氢钠碱化，并将有机产物萃取进二氯甲烷中。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法(20-60％乙酸乙酯/石油醚或2-8％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到期望的游离胺化合物(例子：6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-对甲苯基嘧啶-2,4-二胺；实施例23；经2步收率13％)。

实施例67

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：14％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:350.44；rt＝1.95min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.52-8.49(m,1h),7.39-7.32(m4h),7.27-7.26(m,2h),6.99-6.96(m,1h),6.89-6.87(m,2h),6.64(brs.2h),6.17(s,1h),3.86(s,3h),3.56(s,2h),3.28(s,2h),2.16(s,3h)。

实施例68

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-间甲苯基嘧啶-2,4-二胺。

收率：11％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:334.24；rt＝1.64min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.77(s,1h),7.66-7.64(d,j＝8hz,1h),7.56(s,1h),7.38-7.32(m,4h),7.28-7.26(m,1h),7.08-7.04(t,j＝8hz,1h),6.66-6.64(d,j＝8hz,1h),6.50(brs,2h),6.13(s,1h),3.55(s,2h),3.32-3.31(m,2h),2.24(s,3h),2.16(s,3h)。

实施例69

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：30％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:350.74；rt＝1.91min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.86(s,1h),7.62-7.61(m,3h),7.38-7.26(m,6h),7.09-7.05(t,j＝8.0,1h),6.52(brs,2h),6.43-6.40(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),6.15(s,1h),3.71(s,3h),3.55(s,2h),3.31(s,2h),2.16(s,3h)。

实施例70

6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-n²-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。

收率：7％(经2步)。

hplc-ms[m+h]⁺:350.28；rt＝1.54min(方法e)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.66(s,1h),7.68-7.66(d,j＝6.8hz,2h),7.38-7.32(m,4h),7.27-7.26(m,1h),6.79-6.77(d,j＝8hz,2h),6.44(brs,2h),6.10(s,1h),3.69(s,3h),3.55(s,2h),3.28(s,2h),2.15(s,3h)。

实施例71

(6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-n²-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺)。

步骤1：

(6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮)

在0℃将1,2,3,4-四氢异喹啉(3.4g,25.7mmol,1.2当量)加入2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-甲醛(3g,21.4mmol,1当量)和乙酸(催化)在1,2-二氯乙烷-甲醇(25:25ml)中的搅拌溶液中，并在室温搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并加入nacnbh3(2.7g,42.8mmol,2当量)，并进一步达到室温和搅拌16h。反应结束以后，将反应混合物在减压下蒸发，然后用最小量的饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏以得到粗制化合物。将粗产物通过快速柱色谱法(10-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化以得到0.8g作为黄色固体的纯化合物(6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(收率：14.5％)。

hplc-ms[m+h]⁺:258.2；rt＝2.17min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.95(s,1h),10.71(s,1h),7.11-7.03(m,4h),5.50(s,1h),3.61(s,2h),3.35(s,2h),2.84-2.81(t,j＝4hz,2h),2.73-2.70(t,j＝4hz,4h)。

步骤2：

在室温在氮气氛下将磷酰氯(10ml)加入(6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.8g,3.1mmol,1当量)中，并然后加热至120℃保持16h。将反应混合物在减压下蒸发以得到粗产物。将粗制物用冰水猝灭，并然后使用10％碳酸氢钠溶液碱化(直到ph～8)。将有机产物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下浓缩以得到0.5g粗产物2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。

hplc-ms[m+h]⁺:294.00；rt＝1.95min(方法c)。

步骤3：

在密闭试管中在-78℃将氨气充入化合物2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.4g,1.36mmol,1当量)并在室温搅拌4h。然后将反应混合物冷却，并将溶剂在减压下浓缩以得到0.2g粗产物2-氯-6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)嘧啶-4-胺。

es-ms[m+h]⁺:275.1；rt＝2.31min(方法a)。

步骤4：

在室温向化合物2-氯-6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)嘧啶-4-胺(0.4g,0.68mmol,1当量)在异丙醇(10ml)中的搅拌溶液中加入2-甲氧基苯胺(0.146g,1.36mmol,2.0当量)，并加热至100℃保持16h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温。将溶剂在减压下浓缩以得到粗制物。将粗制物用水稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取2次，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗制的化合物。将粗制物通过反相制备型hplc纯化以得到0.04g作为棕色固体的纯化合物(6-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)-n²-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺)(收率：经2步15％)。

hplc-ms[m+h]⁺:362.39；rt＝2.83min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.52-8.50(m,1h),7.30(s,1h),7.11-7.08(m,3h),7.04-7.03(m,1h),6.99-6.97(m,1h),6.89-6.87(m,2h),6.61(br,s,2h),6.13(s,1h),3.86(s,3h),3.62(s,2h),3.47(s,2h),2.86-2.84(s,j＝4hz,2h),2.76-2.75(t,j＝4hz,2h)。

中间体31

2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯吡啶-4-胺。

步骤1：

在0℃将50％的丙基膦酸酸酐在乙酸乙酯中的溶液(20ml,31.5mmol)加入4,6-二氯吡啶甲酸(3g,15.7mmol；中间体28)、n-甲基-1-苯基甲胺(2.8g,23.6mmol)和二异丙基乙胺(13.5ml,78.9mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，将有机产物用二氯甲烷(3×40ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到3.5g作为淡黄色油的n-苄基-4,6-二氯-n-甲基吡啶酰胺(收率：75％；中间体29)。

hplc-ms[m+h]⁺:295.1；rt＝1.99min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.93-7.90(m,1h),7.85-7.80(m,1h),7.40-7.27(m,5h),4.67(s,1h),4.49(s,1h),2.84(d,j＝14hz,3h)。

步骤2：

在0℃将硼烷二甲基硫复合物溶液(33.2ml,66.4mmol；2.0m在四氢呋喃中)加入n-苄基-4,6-二氯-n-甲基吡啶酰胺(3.1g,11.0mmol)在四氢呋喃(70ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。将有机产物用二氯甲烷(3×60ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到2.1g作为黄色油的n-苄基-4,6-二氯-n-甲基吡啶酰胺(收率：71％；中间体30)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.85(d,j＝1.6hz,1h),7.73(d,j＝2hz,1h),7.66-7.58(m,2h),7.42-7.33(m,3h),4.03-3.99(m,2h),3.78(d,j＝12.4hz,1h),3.62-3.57(m,1h),2.47(s,3h)。

步骤3：

在0℃将叠氮化钠(1.38g,21.3mmol)加入n-苄基-1-(4,6-二氯吡啶-2-基)-n-甲基甲胺(2g,7.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并在90℃加热24h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物用水猝灭，并将有机产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物溶解在甲醇(50ml)中，并在0℃加入硼氢化钠(0.5g,14.2mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。反应结束以后，将溶剂在减压下蒸发以得到残余物，将其用水稀释并用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法(70％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到1g作为黄色油的2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6-氯吡啶-4-胺(收率：53％)。

hplc-ms[m+h]⁺:262.1；rt＝1.44min(方法b)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.37-7.30(m,5h),7.24-7.22(m,1h),6.74(d,j＝2.0hz1h),6.42(d,j＝2.0hz,1h),4.22(brs,2h),3.58(s,2h),3.54(s,h),2.23(s,3h)。

生物学测定

本公开内容的化合物能够变构地结合突变的β-葡糖脑苷脂酶，由此稳定所述酶免于变性和增强它的催化活性。

在戈谢病成纤维细胞中测量的β-葡糖脑苷脂酶活性的增强

材料

人成纤维细胞(来自对于p.l444p突变而言纯合的戈谢病患者)(gm08760a)购自coriellinstituteformedicalresearch(camden,nj,usa)。

细胞培养和化合物处理

在补充了10％的胎牛血清(fbs)、1％青霉素/链霉素(p/s)(thermofisherscientific,waltham,ma,usa)的dulbecco氏改良的eagle氏培养基(dmem)中将成纤维细胞以5x10³个细胞/孔接种在96-孔细胞培养板(corning,ny,usa)中，并在37℃、5％co2下生长过夜进行细胞附着。随后，在没有或有所需浓度的化合物存在下温育细胞4天。温育以后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤2次并执行酶活性测定。

酶活性测定

使用4-甲基伞形基(4-methylumbelliferyl)-β-d-吡喃葡萄糖苷底物(apolloscientific,uk)测量完整的培养细胞中的β-葡糖脑苷脂酶活性。简而言之，将细胞在0.1m乙酸盐缓冲液ph＝4中与4-mu-β-d-吡喃葡萄糖苷一起在37℃温育1小时。通过加入200mm甘氨酸-naohph＝10.7，停止反应。在glomaxdiscover平板读数器(promega,madison,wi,usa)上测量释放的4-mu，在340nm激发和在460nm发射。将经处理的细胞中的酶活性表达为与未处理的细胞相比x倍增加(x＝1代表没有增加)。

如下表示本公开内容的化合物在6-50μm之间的浓度造成带有l444p的gba成纤维细胞中的酶活性增加的能力：

-与未处理相比>2.0倍的增加显示为a

-与未处理相比>1.7-2.0倍的增加显示为b

-与未处理相比1.2-1.7倍的增加显示为c

-d是指在该方法中没有检测到与未处理细胞相比的增加

-nd是指“未测定”

表1

商购可得的化合物的酶活性测定

购买在表2中列出的下述化合物(来自enamine、princeton、asinex、vistas-m和ossk_541352)，并在上述测定中试验。

表2

本公开内容也涉及下述特定实施方案，将第一个实施方案命名为[1]，将第二个实施方案命名为[2]，诸如此类：

[1]式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

前提条件是，a¹、a²或a³中的不超过2个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和cn；

n是1或2；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的(5-10元)-c1-9杂芳基和(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²是氢或c1-4烷基；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的(5-10元)-c1-9杂芳基和(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；

r³是-c6-10芳基或-(5-10元)-c1-9杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

[2][1]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a¹是n且a²和a³各自独立地选自ch和c(r⁴)。

[3][1]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a²是n且a¹和a³各自独立地选自ch和c(r⁴)。

[4][1]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a³是n且a¹和a²各自独立地选自ch和c(r⁴)。

[5][1]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a¹和a²都是n且a³是ch或c(r⁴)。

[6][1]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a¹和a³都是n且a²是ch或c(r⁴)。

[7][1]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a²和a³都是n且a¹是ch或c(r⁴)。

[8][1]至[7]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1。

[9][1]至[7]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2。

[10][1]至[9]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r³是未被取代的c6-10芳基或被1或2个取代基取代的c6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、cn、-o(c1-4)烷基、-s(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4烷基)、和c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-o(c1-4)烷基、-n(c1-4烷基)2和-nh(c1-4烷基))。

[11][1]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r²是h。

[12][1]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r²是c1-4烷基。

[13][1]至[10]或[12]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r²是甲基。

[14][1]至[13]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r¹是-c6-10芳基或-c1-4烷基-c6-10芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基，其中rb如在权利要求1中所定义。

[15][1]至[14]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中rb是氢或c1-4烷基。

[16][1]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合。

[17][16]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成5或6元环，所述环任选地与苯环稠合。

[18][1]的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[19]一种化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

[20]一种药物组合物，其包含有效量的[1]至[19]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

[21]一种治疗或预防戈谢病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和cn；

n是1或2；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²是氢或c1-4烷基；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的(5-10元)-c1-9杂芳基和(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；

r³是-c6-10芳基或-(5-10元)-c1-9杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

[22][21]的方法，其中a¹、a²和a³是n。

[23][21]的方法，其中施用的化合物如在[1]至[20]中的任一项中所声明。

[24][21]的方法，其中施用的化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[25]用于用作药物的在[1]至[20]中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[26]用于治疗或预防戈谢病的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述式(i)的化合物具有以下结构：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和cn；

n是1或2；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²是氢或c1-4烷基；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的(5-10元)-c1-9杂芳基和(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；

r³是-c6-10芳基或-(5-10元)-c1-9杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个基团取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

[27]用于[26]的用途的化合物，其中所述化合物如在权利要求1-20中的任一项中所要求保护的。

[28]用于[26]的用途的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[29]式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防戈谢病，所述式(i)的化合物具有以下结构：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和cn；

n是1或2；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²是氢或c1-4烷基；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的(5-10元)-c1-9杂芳基和(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；

r³是-c6-10芳基或-(5-10元)-c1-9杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、羟基、cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个基团取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

[30][29]的用途，其中所述化合物如在[1]至[20]中的任一项中所述。

[31][29]的用途，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[32]用于治疗或预防戈谢病的药物组合物，其包含有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂：

其中

a¹、a²和a³各自独立地选自n、ch和c(r⁴)，前提条件是，a¹、a²或a³中的至少一个是n；

每个r⁴独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和cn；

n是1或2；

r¹选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基、-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基和-c(＝o)ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且

r²是氢或c1-4烷基；或者

r¹和r²与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自n、s或o的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；

ra选自-c1-4烷基、-c3-10环烷基、-c1-4烷基-c3-10环烷基、-c6-10芳基、-c1-4烷基-c6-10芳基、(5-10元)-c1-9杂芳基、-c1-4烷基-(5-10元)-c1-9杂芳基、(5-10元)-c2-9杂环基和-c1-4烷基-(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个卤素原子取代)、任选地被取代的c6-10芳基、任选地被取代的(5-10元)-c1-9杂芳基和(5-10元)-c2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；

每个rb独立地是氢、-c1-4烷基、-c3-10环烷基或(5-10元)-c2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；

r³是-c6-10芳基或-(5-10元)-c1-9杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、cn、-orb、-srb、-n(rb)2、-c1-4烷基(其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、-orb和-n(rb)2)、任选地被取代的-c6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-c1-9杂芳基和-(5-10元)-c2-9杂环基。

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