一种膦酸酯糖苷衍生物的制备方法及抗肿瘤应用与流程

本发明涉及一种抗肿瘤药物，具体为一种膦酸酯糖苷衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用。

背景技术：

世界卫生组织(who)统计数据表明：全球肿瘤发病率和死亡率仍居高不下，在发展中国家尤为突出，肿瘤正成为新世纪威胁人类健康的头号杀手。我国城乡恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，且每年呈持续的增长趋势。同时，大多抗肿瘤药物的毒副作用大及肿瘤细胞耐药等原因，使得现有药物治疗遇到巨大挑战。因此，开发结构新颖、有研究前景的抗肿瘤药物意义重大。

基于上述原因，结合已有研究工作，根据现代药物设计理念与有机合成技术，本发明设计合成了系列结构新颖的膦酸酯糖苷衍生物，进一步进行抗肿瘤活性研究，寻找抗肿瘤活性化合物。

技术实现要素：

本发明在前期研究工作的基础上，根据现代药物设计理念与有机合成技术，制备一类结构新颖的膦酸酯糖苷衍生物，获取抗肿瘤活性化合物。

为达到上述目的，新型膦酸酯糖苷衍生物(ⅲ)的合成技术方案为：r为1-6个原子的链状取代基或3-6个原子的环烷基或芳香烃基，x为h或一个卤素或多个卤素或硝基或1-3个原子的链状取代基或芳香基，糖结构中2，3，4位乙酰氧基的构型可以是平伏键(e键)或直立键(a键)。其合成反应式为：

其制备的具体步骤为：将中间体(ⅰ)、将中间体(ⅱ)、[bmim]oh或[emim]cl-alcl3离子液体、相转移催化剂四丁基溴化铵(按照1.1：1：0.3：1.2摩尔比投料)加入三颈瓶中，再加入适量氯仿及纯化水于反应瓶中，放入微波合成仪中，在功率400-1000w，温度20-40℃的条件下反应40-70min，停止反应，分液漏斗分液，浓缩氯仿，柱层析分离纯化，得到目标产物(ⅲ)，收率在80％-85％。

该类膦酸酯糖苷化合物(ⅲ)对对人食管癌细胞ec-109有增殖抑制作用，可进一步作为抗肿瘤化合物研究。

具体实施方式

下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。

实施例1

目标物膦酸酯糖苷衍生物(ⅲ)的制备方法：r为1-6个原子的链状取代基或3-6个原子的环烷基或芳香烃基，x为h或一个卤素或多个卤素或硝基或1-3个原子的链状取代基或芳香基，糖结构中2，3，4位乙酰氧基的构型可以是平伏键(e键)或直立键(a键)。其合成反应式为：

o,o'-二乙基-α-(2-氟苯基)-α-(2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)甲基膦酸酯(ⅲa)的制备

将1-溴-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖2.2mmol，[bmim]oh离子液体0.6mmol加入三颈瓶中，再向反应瓶中加入2.4mmol四丁基溴化铵，o,o'-二乙基-α-(2-氟苯基)-α-羟基甲基膦酸酯2.0mmol，50ml氯仿及50ml纯化水。置于微波合成仪中，在微波功率900w、反应温度40℃，反应60min，停止反应，分液漏斗分液，浓缩氯仿，得粗品，柱层析分离纯化，得目标化合物(ⅲa)，为淡黄色粘稠液，产率84.3％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:6.95-7.36(m,4h,arh),5.52(d,1h,j＝10.0hz,ocho),4.97-5.38(m,4h,4och),4.10-4.16(m,7h,pch+2och2),1.89-2.08(m,12h,4coch3),1.09-1.18(m,6h,2ch3).¹³c-nmr(100mhz,cdcl3)δ:170.5,169.9,169.5,169.2,161.9,136.5,130.1,129.9,119.6,115.7,85.8,73.2,69.9,67.8,63.6,63.5,61.5,20.7,20.6,20.5,20.2,16.5,16.4.

实施例2

o,o'-二乙基-α-苯基-α-(2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰基-β-d-吡喃半乳糖基)-甲基膦酸酯(ⅲb)的制备

将1-溴-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰基-β-d-吡喃半乳糖2.0mmol，[emim]cl-alcl3离子液体0.6mmol加入三颈瓶中，再向反应瓶中加入2.4mmol四丁基溴化铵，o,o'-二乙基-α-苯基-α-羟基甲基膦酸酯2.2mmol，60ml氯仿及60ml纯化水。置于微波合成仪中，在微波功率1000w、反应温度40℃，反应70min，停止反应，分液漏斗分液，浓缩氯仿，得粗品，柱层析分离纯化，得目标化合物(ⅲb)，为淡黄色粘稠液，产率86.9％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.12-7.26(m,5h,arh),5.55(d,1h,j＝10.8hz,ocho),4.98-5.44(m,4h,4och),4.02-4.16(m,7h,pch+2och2),1.90-2.06(m,12h,4coch3),1.10-1.18(m,6h,2ch3).¹³c-nmr(100mhz,cdcl3)δ:170.4,170.3,169.6,169.5,130.1,129.5,128.8,128.6,127.7,127.5,83.3,73.3,70.5,68.0,63.4,63.3,62.1,20.9,20.8,16.5,16.4.

实施例3

抗肿瘤活性测试

采用mtt法，以顺铂为对照，测定所制备膦酸酯糖苷衍生物的抗肿瘤活性，结果表明目标化合物对人食管癌细胞ec-109有增值抑制活性，如：化合物o,o'-二乙基-α-(2-氟苯基)-α-(2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰基-β-d-吡喃甘露糖基)甲基膦酸酯对ec-109的ic50为8.4±1.3μmol/l，化合物o,o'-二乙基-α-(4-氟苯基)-α-(2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰基-β-d-吡喃半乳糖基)甲基膦酸酯对ec-109的ic50为7.5±1.0μmol/l，接近对照药。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。