本发明属于药物合成领域，涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中间体沙库比曲钙的制备方法。
背景技术：
：沙库比曲缬沙坦钙钠的化学名称为：六-[3-((1s,3r)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(s)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]十六钠单钙十五水复合物，为我司开发的诺华已上市药物沙库比曲缬沙坦钠(lcz696)的结构类似物。沙库比曲缬沙坦钠(lcz696)是诺华开发的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)，于2015.07.08获得fda批准，用于射血分数降低的慢性心力衰竭患者，可以降低心血管死亡和心衰住院风险。lcz696为sacubitril(ahu-377)和缬沙坦以1:1比例形成的超分子络合物，其具有独特的脑啡肽酶和血管紧张素受体双重作用机制，相比现有治疗药物显示出巨大的优势，该药被誉为过去十年间心血管领域取得的最重要的进展之一。沙库比曲为沙库比曲缬沙坦钙钠及沙库比曲缬沙坦钠(lcz696)的组成成分之一，其化学名称为4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其游离酸及钙盐结构式为：已公开的合成沙库比曲缬沙坦钙钠和沙库比曲缬沙坦钠(lcz696)的方法中，需要用到沙库比曲或其钙盐(cn200680001733.0、cn201510758232.8)，由于其钙盐形式具有更好的稳定性，更利于保存，使用也更方便。现有技术中，对于沙库比曲或其钙盐的合成，已有较多文献报道，其中诺华在中国专利cn200780034141.3报道了如下的合成路线。该路线反应步骤长，需要使用昂贵的铑或钌类手性催化剂和特殊的配体，该专利中公开的采用常规钯碳加氢方案，立体选择性差，需要多次的精制，不利于放大。中国专利cn201610247438.9、cn201510317119.6、cn201510890026.2都报道了沙库比曲钙的制备，但都是采用先做成钠盐后转为钙盐的方案，步骤长，效率低，不利于工业化生产。因此，开发出操作简便、成本低、更适合工业放大的制备沙库比曲钙的方法十分必要。本发明符合这样的需求。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种操作简便、成本低、更适合工业放大的制备沙库比曲钙的方法。具体如下：一种沙库比曲钙的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：化合物i在含钙碱的存在下，与酰化剂反应生成沙库比曲钙。可选地，所述含钙碱为氢氧化钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。可选地，所述含钙碱与化合物i的摩尔比为含钙碱：化合物i＝(0.5～5)：1，优选为(1～3)：1。可选地，所述制备方法还包括精制步骤，精制体系为有机溶剂和水的混合，其体积比为有机溶剂：水＝1：(0.5～5)，优选为1：(1～3)。其中有机溶剂选自醇类、酮类、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种，其中醇类优选甲醇、乙醇，酮类优选丙酮。可选地，所述化合物i采用如下方法制备：化合物iii通过氢化步骤制备化合物ii，化合物ii通过酯化步骤制备化合物i。可选地，所述氢化步骤中包含有精制步骤，精制体系为乙酸异丙酯和石油醚的混合溶剂，其体积比为乙酸异丙酯：石油醚＝1：(0.5～5)，优选为1：(1～3)。可选地，所述酯化步骤中包含有精制步骤，采用石油醚打浆精制化合物i。本发明还提供上述制备方法在合成沙库比曲缬沙坦钙钠或沙库比曲缬沙坦钠或沙库比曲缬沙坦其他盐复合物和/或共晶中的用途。本发明的技术方案具有以下有益效果：1、氢化步骤中，采用乙酸异丙酯/石油醚重结晶，制备得到的化合物ii((2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-戊酸)纯度高，成本低；2、酯化步骤中，选用石油醚作为纯化打浆的溶剂，收率高，纯度高，成本更低，后处理更简便；3、酰化步骤中，采用含钙碱，可直接得到沙库比曲钙，具有工序少，成本低，简便易操作，利于工业化生产等优点，避免了现有技术先做成钠盐再转成钙盐方案步骤长，效率低等问题。配合合适的精制体系，可得到hplc纯度高于99％的沙库比曲钙，可以直接用于制备沙库比曲缬沙坦钙钠或沙库比曲缬沙坦钠或沙库比曲缬沙坦其他盐复合物和/或共晶。具体实施方式：以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。化合物的结构是核磁共振(1hnmr)或ms来确定。核磁共振仪(1hnmr)为brukeravance-400，核磁共振(1hnmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，测定溶剂为dmso-d6，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。下面结合具体实施例，对本发明进行进一步的说明：实施例1化合物ii((2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-戊酸)的制备搅拌下于氢化容器中加入(r,e)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-戊-2-烯酸(化合物iii)(75g，0.20mol)、10％钯碳(pd/c)(3.0g)和乙醇750ml，通入氢气并保压(1.0mpa，25℃)反应20小时。过滤，浓缩至干，加入适当比例的乙酸异丙酯/石油醚重结晶，干燥后得白色固体(化合物ii)，具体数据见下表。1hnmr(dmso-d6)δ12.01(s,1h),7.63(d,2h,j＝7.6hz),7.56(d,2h,j＝8.0hz),7.47-7.43(m,2h),7.35(d,1h,j＝7.2hz),7.24(d,2h,j＝8.0hz),6.73(d,1h,j＝8.8hz),3.67-3.66(m,1h),2.68(d,2h,j＝6.8hz),2.45-2.42(m,1h),1.78-1.71(m,1h),1.32(s,9h),1.40-1.32(m,1h),1.06(d,3h,j＝6.8hz).乙酸异丙酯：石油醚比例(体积比)质量收率hplc异构体(2r,4r)1：0.550.2％99.8％0.18％1：158.3％99.7％0.24％1：366.9％99.6％0.32％1：573.8％99.1％0.45％实施例2化合物i((2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基-戊酸盐酸盐)的制备搅拌下于反应瓶中加入(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-戊酸(化合物ii)(45g，0.12mol)、乙醇225ml，5℃下滴加氯化亚砜(69.3g，0.58mol)，加毕，升温至40℃反应4小时。浓缩至干，石油醚打浆，过滤，干燥后得类白色固体(化合物i)39.5g，质量收率87.8％。1hnmr(dmso-d6)δ8.33(s,3h),7.68-7.64(m,4h),7.49-7.45(m,2h),7.38-7.36(m,3h),4.01-3.96(m,2h),3.38-3.36(m,1h),3.12-3.08(m,1h),2.85-2.74(m,2h),1.89-1.83(m,1h),1.66-1.60(m,1h),1.09(t,3h,j＝12.4hz),1.07(d,3h,j＝5.2hz).hplc99.8％,异构体≤0.2％.实施例3沙库比曲钙(4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钙)的制备搅拌下于反应瓶中加入(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基-戊酸盐酸盐(化合物i)(36g，0.10mol)、丁二酸酐(9.7g，0.10mol)和dmf90ml，0-10℃下分批加入适量含钙碱(一种或多种混合)，加毕，升温至25℃反应4小时。加水，打浆，过滤，得粗品。加入适当比例的有机溶剂和水的混合体系重结晶，过滤，干燥后得类白色固体(沙库比曲钙)，异构体均≤0.1％，其他数据见下表。实施例4沙库比曲钙(4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钙)的制备搅拌下于反应釜中加入(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基-戊酸盐酸盐(化合物i)(3.6kg，10mol)、丁二酸酐(970g，10mol)和dmf9l，0-10℃下分批加入10mol的氢氧化钙，加毕，升温至25℃反应至完全。加水，打浆，过滤，得粗品。用乙醇/水重结晶，乙醇与水的体积比为1:1，过滤，干燥后得类白色固体，即为沙库比曲钙，质量收率为88.6％，hplc纯度为99.6％，异构体≤0.1％。1hnmr(dmso-d6)δ7.97(d,1h,j＝7.8hz),7.62(d,2h,j＝7.8hz),7.55(d,2h,j＝7.8hz),7.44-7.42(m,2h),7.34-7.31(m,1h),7.24(d,2h,j＝7.8hz),3.97(q,2h,j＝4.4hz),3.95-3.93(m,1h),2.76-2.73(m,1h),2.65-2.62(m,1h),2.51-2.48(m,1h),2.32-2.25(m,4h),1.77-1.73(m,1h),1.43-1.39(m,1h),1.09(t,3h,j＝4.8hz),1.04(d,3h,j＝7.2hz).esi-msm/z:412[m-ca+h]+.综上所述，本发明提供的沙库比曲钙的制备方法，采用(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基-戊酸盐酸盐在含钙碱的存在下，与酰化剂反应，一步反应制备得到沙库比曲钙。相比于对比文献cn201610247438.9、cn201510317119.6、cn201510890026.2，先酰化，再制成钠盐，最后转化为钙盐，存在步骤长、效率低、不利于工业化等问题，本发明提供的方法步骤简单，效率高，可以工业化生产。当前第1页12