一种恩替卡韦粗品的纯化方法与流程

本发明属于药物合成、纯化
技术领域：
，特别是一种恩替卡韦粗品的纯化方法。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus，hbv)引起的一种严重的危害人类健康的疾病。据世界卫生组织统计，全世界超过20亿人被hbv感染，其中3.6亿人为慢性hbv携带者，而我国是世界上乙肝患者最多的国家。恩替卡韦是由美国百施贵宝公司在20世纪90年代研制开发的一种2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，其最初目的是用来治疗单纯疱疹病毒感染的，后来发现其有很强的抗hbv能力而毒性相对很低。恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，较其他核苷类似物更不易被水解和酶降解。恩替卡韦最早用于治疗疱疹病毒，后来发现对hbv的作用更强，而对hiv和rna病毒无抗病毒活性。目前，该药在许多国家已完成了临床试验。恩替卡韦的化学名为2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6h-嘌呤-6-酮，由美国施贵宝公司研发并在2005年上市。恩替卡韦是一种环核苷类似物，具有极强的抗hbv能力和高度的特异性。恩替卡韦结构中含有三个不对称碳原子，给化学合成带来挑战，目前报道的合成方法有多种(wo2004052310a2，wo2013135165a1以及沈国兵，中国医药工业杂志，2007,38(10)，749-752)。由于恩替卡韦合成的重要性，更经济的制备方法将降低药物的合成成本。现有技术中，通过化学方法合成制得的恩替卡韦粗品的纯化方法为，首先通过热水将恩替卡韦粗品溶清，加炭脱色，趁热过滤(≥75℃)。传统的精制过程至少要包括2-3次脱色和2-3次重结晶，过程复杂，不适于工业化生产。而且在过滤时，恩替卡韦晶体受温度波动的影响较大，很容易析出，不易过滤，损耗较大，成品收率仅为20～23％。技术实现要素：本发明的目的在于，提供一种恩替卡韦粗品的纯化方法。恩替卡韦粗品通过本发明所述的纯化方法纯化制得的恩替卡韦产品的收率可以达到90％以上，纯度可以提升至99.9％以上，有关物质去除率高，减少精制次数。而且过滤过程不受温度的影响，可以室温操作，有效的解决了前述现有技术中存在的技术问题。为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：本发明提供的一种恩替卡韦粗品的纯化方法，所述纯化方法包括如下步骤：(1)采用酸碱中和方法，常温下向恩替卡韦粗品中加入纯化水，然后边搅拌边滴加浓盐酸，直至恩替卡韦粗品完全溶解于纯化水中，制得恩替卡韦盐酸盐水溶液；(2)然后向步骤(1)中制备的恩替卡韦盐酸盐水溶液升温至60℃-80℃。然后加入活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，将滤液冷却至30℃，搅拌下缓慢滴加一定浓度的碳酸钠水溶液，使体系的ph达到7-8，使恩替卡韦盐酸盐变为游离态，搅拌反应0.5h-1h后，过滤制得纯化的恩替卡韦产品。所述步骤(1)中恩替卡韦粗品与纯化水质量比为1：15-20。所述步骤(1)中浓盐酸的浓度为38wt％。所述步骤(2)中恩替卡韦粗品与活性炭的质量比为25-50:1。所述步骤(2)中碳酸钠水溶液的浓度为5wt％-15wt％。所述步骤(2)中制得的纯化的恩替卡韦产品的纯度在99.9％以上。本发明所述的恩替卡韦粗品的制备方法为wo2004052310a2所公开的制备方法。本发明有益效果是，本发明所述的一种恩替卡韦粗品的纯化方法，所述恩替卡韦粗品通过本发明所述的纯化方法纯化制得的恩替卡韦产品的收率可以达到90％以上，纯化制得的恩替卡韦纯度提升99.9％以上，有关物质去除率高，减少精制次数，而且过滤过程不受温度的影响，可以室温操作；所述的纯化方法步骤简单、实施方便、成本低，适合工业化生产。上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举较佳实施例，并配合附图，详细说明如下。附图说明图1为本发明实施例1纯化的恩替卡韦产品的液相色谱图。图2为本发明实施例2纯化的恩替卡韦产品的液相色谱图。图3为本发明实施例3纯化的恩替卡韦产品的液相色谱图。具体实施方式实施例1：一种恩替卡韦粗品的纯化方法，所述纯化方法包括如下步骤：(1)采用酸碱中和方法，常温下向100g恩替卡韦粗品中加入2000g纯化水，然后边搅拌边滴加浓盐酸，直至恩替卡韦粗品完全溶解于纯化水中，制得恩替卡韦盐酸盐水溶液；所述步骤(1)中浓盐酸的浓度为38wt％。(2)将步骤(1)中制备的恩替卡韦盐酸盐水溶液升温至60℃，再加入4g活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤，将滤液冷却至30℃，搅拌下缓慢滴加浓度为15wt％的碳酸钠水溶液，使体系的ph达到8，使恩替卡韦盐酸盐变为游离态，搅拌反应0.5h-1h后，过滤制得纯化的恩替卡韦产品93g。色谱条件：以十八烷基硅烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(3：97)为流动相a，乙腈为流动相b，按下表梯度洗脱：时间(min)流动相a(％)流动相b(％)0100081000207030252080261000351000流速为1.0ml/min，柱温30℃，检测波长为254nm。取本实施例1纯化制得的恩替卡韦25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇适量，超声至溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀。再精密量取10ml置50ml量瓶中，加流动相a稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法试验，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图如附图1所示，按归一化法以峰面积计算，除溶剂峰外，通过液相色谱图可知，本实施例纯化后制得的恩替卡韦的纯度为99.95％。表1恩替卡韦样品纯度检验结果保留时间11.013峰面积1673402纯度99.95％实施例2：一种恩替卡韦粗品的纯化方法，所述纯化方法包括如下步骤：(1)采用酸碱中和方法，常温下向100g恩替卡韦粗品中加入1500g纯化水，然后边搅拌边滴加浓盐酸，直至恩替卡韦粗品完全溶解于纯化水中，制得恩替卡韦盐酸盐水溶液；所述步骤(1)中浓盐酸的浓度为38wt％。(2)将步骤(1)中制备的恩替卡韦盐酸盐水溶液升温至80℃，再加入3g活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤，将滤液冷却至30℃，搅拌下缓慢滴加浓度为5wt％的碳酸钠水溶液，使体系的ph达到7，使恩替卡韦盐酸盐变为游离态，搅拌反应1h后，过滤制得纯化的恩替卡韦产品95g。色谱条件：以十八烷基硅烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(3：97)为流动相a，乙腈为流动相b，按下表梯度洗脱：时间(min)流动相a(％)流动相b(％)0100081000207030252080261000351000流速为1.0ml/min，柱温30℃，检测波长为254nm。取本实施例1纯化制得的恩替卡韦25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇适量，超声至溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀。再精密量取10ml置50ml量瓶中，加流动相a稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法试验，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图如附图1所示，按归一化法以峰面积计算，除溶剂峰外，通过液相色谱图可知，本实施例纯化后制得的恩替卡韦的纯度为99.96％。表2恩替卡韦样品纯度检验结果保留时间11.013峰面积1676367纯度99.96％实施例3：一种恩替卡韦粗品的纯化方法，所述纯化方法包括如下步骤：(1)采用酸碱中和方法，常温下向100g恩替卡韦粗品中加入1800g纯化水，然后边搅拌边滴加浓盐酸直至恩替卡韦粗品完全溶解于纯化水中，制得恩替卡韦盐酸盐水溶液；所述步骤(1)中浓盐酸的浓度为38wt％；(2)将步骤(1)中制备的恩替卡韦盐酸盐水溶液升温至70℃，再加入2g活性炭，然后搅拌脱色30分钟，过滤，将滤液冷却至30℃，搅拌下缓慢滴加浓度为10wt％的碳酸钠水溶液，使体系的ph达到8，使恩替卡韦盐酸盐变为游离态，搅拌反应0.5h后，过滤制得纯化的恩替卡韦产品91g。。色谱条件：以十八烷基硅烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(3：97)为流动相a，乙腈为流动相b，按下表梯度洗脱：流速为1.0ml/min，柱温30℃，检测波长为254nm。取本实施例1纯化制得的恩替卡韦25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇适量，超声至溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀。再精密量取10ml置50ml量瓶中，加流动相a稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法试验，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图如附图1所示，按归一化法以峰面积计算，除溶剂峰外，通过液相色谱图可知，本实施例纯化后制得的恩替卡韦的纯度为99.95％。表3恩替卡韦样品纯度检验结果保留时间11.013峰面积1671196纯度99.95％以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。当前第1页12