一种他达拉非与瑞格列奈的共无定形物的制作方法

本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非与瑞格列奈按摩尔比1∶1结合形成的他达拉非-瑞格列奈共无定形物及其制备方法。

背景技术

他达拉非(tadalafil)，化学名称为(6r-12ar)-6-(1，3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，是第二代磷酸二酯酶5(pde5)的选择性可逆抑制剂，主要用于治疗男性勃起功能障碍(ed)以及肺动脉高压。他达拉非属于bcsii类药物，几乎不溶于水，口服生物利用度低，提高其溶出度将有利于改善其体内吸收。

瑞格列奈(repaglinide)，化学名称为(s)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸，为治疗糖尿病的一线药物。本品通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌从而发挥降糖作用，适用于节制饮食和常规运动无法控制血糖的2型糖尿病患者。与其他降糖药相比，瑞格列奈最大的优点在于可模仿生理性的胰岛素分泌模式。瑞格列奈亦属于bcsii类药物，水溶性差，口服生物利用度低。糖尿病ed是长期被患者和医师忽视的特殊并发症，研究发现糖尿病患者ed的发生率为35％～90％(thejournalofsexualmedicine，2009，6：1232-1247)，是非糖尿病患者的3倍以上(diabetescare，2002，25：284-291)。瑞格列奈的降糖作用可降低并发症的发生，而他达拉非可选择性地抑制pde5达到治疗ed的作用，两者具有潜在协同药理作用和临床应用价值。

通过研究我们发现将他达拉非与瑞格列奈两种药物制成一种共无定形物后，可同时使他达拉非和瑞格列奈两者的溶出度均得到显著提高。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种他达拉非-瑞格列奈共无定形物。

本发明的他达拉非-瑞格列奈共无定形物，具有如下特征：

1、粉末x射线衍射

仪器：d8advancex射线衍射仪(burkeraxs，德国)

靶：cu-kα辐射

波长：

管压：50kv

管流：50ma

步长：0.02°

扫描速度：4°/min

结果表明：他达拉非与瑞格列奈共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。

2、差示扫描量热法(dsc)

仪器：pyris1dsc差示扫描热分析仪(perkinelmer，usa)

范围：40-350℃

升温速度：10℃/min

他达拉非晶体的吸热熔融转变在302.2℃。

瑞格列奈晶体的吸热熔融转变在133.4℃。

他达拉非-瑞格列奈的共无定形物的玻璃化转变温度在73.1℃。

3、红外光谱

仪器：nicoletimpact410型红外光谱仪(thermofisherscientific，usa)

他达拉非-瑞格列奈共无定形物(kbr压片)的红外光谱波数(cm^-1)为：3290.4、3059.0、2933.6、2792.8、1730.1、1658.7、1612.4、1489.0、1436.9、1400.2、1323.1、1240.1、1164.9、1037.6、923.8、862.1、815.8、767.6、744.5、688.5、532.3、476.4、432.0cm^-1。

本发明的另一目的是提供他达拉非-瑞格列奈的共无定形物(摩尔比1∶1)的制备方法。

一种所述他达拉非-瑞格列奈共无定形物的制备方法，它包括将他达拉非和瑞格列奈溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，随后于30-80℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。

所述有机溶剂为乙腈、丙酮、二氯甲烷或混合溶剂，优选丙酮、二氯甲烷或它们的混合溶剂。

瑞格列奈用量是他达拉非的1倍摩尔当量。

减压旋转蒸发溶剂的温度30-80℃，优选温度为40-55℃。

本发明中公开的他达拉非-瑞格列奈共无定形物与已有专利报道的他达拉非晶体和瑞格列奈晶体的粉末x射线衍射图谱、dsc图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的他达拉非和瑞格列奈的形态。

附图说明

图1是他达拉非晶体的粉末x射线衍射图。

图2是瑞格列奈晶体的粉末x射线衍射图。

图3是他达拉非和瑞格列奈的晶体物理混合物粉末x射线衍射图。

图4是他达拉非和瑞格列奈的共无定形物粉末x射线衍射图。

图5是他达拉非晶体的dsc图。

图6是瑞格列奈晶体的dsc图。

图7是他达拉非和瑞格列奈的晶体物理混合物dsc图。

图8是他达拉非和瑞格列奈的共无定形物dsc图。

图9是他达拉非晶体的红外光谱图。

图10是瑞格列奈晶体的红外光谱图。

图11是他达拉非和瑞格列奈的晶体物理混合物红外光谱图。

图12是他达拉非和瑞格列奈的共无定形物红外光谱图。

图13是他达拉非晶体、他达拉非和瑞格列奈的晶体物理混合物、他达拉非和瑞格列奈的共无定形物在水中的溶出曲线对比。

图14是瑞格列奈晶体、他达拉非和瑞格列奈的晶体物理混合物、他达拉非和瑞格列奈的共无定形物在水中的溶出曲线对比。

图15是他达拉非晶体、他达拉非和瑞格列奈的晶体物理混合物、他达拉非和瑞格列奈的共无定形物在ph4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比。

图16是瑞格列奈晶体、他达拉非和瑞格列奈的晶体物理混合物、他达拉非和瑞格列奈的共无定形物在ph4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比。

具体实施方式

实施例

1、粉末x射线衍射

仪器：d8advancex射线衍射仪(burkeraxs，germany)

靶：cu-kα辐射

波长：

管压：50kv

管流：50ma

步长：0.02°

扫描速度：4°/min

结果表明：他达拉非与瑞格列奈共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。

2、差示扫描量热法(dsc)

仪器：pyris1dsc差示扫描热分析仪(perkinelmer，usa)

范围：40-350℃

升温速度：10℃/min

他达拉非-瑞格列奈的共无定形物的玻璃化转变温度在73.1℃。

3、红外光谱

仪器：nicoletimpact410型红外光谱仪(thermofisherscientific，usa)

他达拉非-瑞格列奈共无定形物(kbr压片)的红外光谱波数(cm^-1)为：3290.4、3059.0、2933.6、2792.8、1730.1、1658.7、1612.4、1489.0、1436.9、1400.2、1323.1、1240.1、1164.9、1037.6、923.8、862.1、815.8、767.6、744.5、688.5、532.3、476.4、432.0cm-1。

实施例1：他达拉非-瑞格列奈共无定形物的制备

将344mg他达拉非和400mg瑞格列奈(摩尔比1∶1)加入60ml丙酮中，室温超声溶解得澄清溶液，于50℃下减压旋转蒸发溶剂后，将产物于25℃真空干燥24h，即得。

实施例2：他达拉非-瑞格列奈共无定形物的制备

将172mg他达拉非和200mg瑞格列奈(摩尔比1∶1)加入30ml乙腈中，室温超声溶解得澄清溶液，于55℃下减压旋转蒸发溶剂后，将产物于25℃真空干燥24h，即得。

实施例3：他达拉非-瑞格列奈共无定形物的制备

将258mg他达拉非和300mg瑞格列奈(摩尔比1∶1)加入45ml二氯甲烷中，室温超声溶解得澄清溶液，于30℃下减压旋转蒸发溶剂后，将产物于25℃真空干燥24h，即得。

实施例4：他达拉非-瑞格列奈共无定形物的制备

将172mg他达拉非和200mg瑞格列奈(摩尔比1∶1)加入30ml丙酮-二氯甲烷(50∶50，v/v)中，室温超声溶解得澄清溶液，于45℃下减压旋转蒸发溶剂后，将产物于25℃真空干燥24h，即得。

过饱和溶出曲线测定

分别将他达拉非晶体、瑞格列奈晶体、他达拉非-瑞格列奈晶体的物理混合物、他达拉非-瑞格列奈的共无定形物过100目筛(150μm)，按照《中国药典》2015年版通则0931第三法(小杯法)，溶出介质体积150ml，转速100rpm，溶出介质温度37℃，溶出介质分别为水、ph4.5磷酸盐缓冲液。分别精密称取适量上述固体粉末(约相当于50mg他达拉非)置于溶出介质中，分别在5、10、15、30min、1、2、3h取样，每次取3ml溶出液，并立即补进3ml恒温溶出介质，用0.22μm微孔滤膜过滤溶出液，取续滤液适量进样于hplc，测定样品的溶出量。

高效液相色谱条件如下：

仪器：安捷伦1260高效液相色谱仪

色谱柱：ultimatelp-c8(4.6mm×150mm，5μm)

流动相：乙腈：0.01％三氟乙酸水溶液(40∶60，v/v)

流速：1.0ml/min

检测波长：285nm

对照品溶液的配制：称取他达拉非对照品和瑞格列奈对照品各12.5mg，精密称定，分别置50ml量瓶中，加50％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

结果表明，他达拉非晶体与瑞格列奈晶体制成共无定形后，两者在水(附图13、14)和ph4.5磷酸盐缓冲液(附图15、16)中的溶出度提高约2-10倍。