一种制备R型苯并[e][1,2]噻嗪硫氧化合物类衍生物的方法与流程

本发明涉及一种制备r型苯并[e][1,2]噻嗪硫氧化合物类衍生物的方法。

背景技术：

噻嗪类杂环化合物是天然产物和药物分子中常见骨架。2015年，bolm课题组实现了苯基烷基硫砜亚胺类化合物与重氮化合物的反应，通过过渡金属铑催化实现c-h键活化及环化合成苯并噻嗪类硫氧化合物。在药物化合物分子中，大部分的有效骨架往往只是其中一种构型结构，甚至是不同的构型结构，其药用活性大相径庭甚至完全相反，所以不对称合成越来越受到化学家的青睐。本发明主要通过手性铑催化剂实现底物的去对称化实现不对称c-h键活化，从而得到单一r构型的产物，合成r型苯并[e][1,2]噻嗪硫氧化合物类衍生物。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种合成r型苯并[e][1,2]噻嗪硫氧化合物类衍生物的方法。

反应方程式1：合成r型苯并[e][1,2]噻嗪硫氧化合物类衍生物

具体操作步骤如下(反应方程式1)：

于反应器中进行反应，加入二芳基硫砜亚胺化合物1和重氮化合物2，然后加入溶剂和催化剂，于0℃-50℃，优选25℃；反应2-24小时，优选12小时；反应结束后，分离得到r型苯并[e][1,2]噻嗪硫氧化合物3。

二芳基硫砜亚胺化合物1和重氮化合物2的摩尔用量比为2:1-1:2，优选比为1:1.2。

催化体系为(r)-rh/agoac、(r)-rh/agotf、(r)-rh/agsbf6、(r)-rh/agntf2等中的一种或两种以上，优选催化体系为(r)-rh/agntf2；催化剂的用量为二芳基硫砜亚胺化合物1用量的0％-100mol％，优选2.5mol％/20mol％。

添加剂为hoac、pivoh、adcooh、phcooh、mescooh、2-ome-phcooh中的一种或者两种以上，优选2-ome-phcooh；添加剂的用量为二芳基硫砜亚胺化合物1用量的0％-200mol％，优选50mol％。

溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、氯仿、1,1,2,2-四氯乙烷、氯苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上，优选甲醇；溶剂的用量为每毫摩尔二芳基硫砜亚胺化合物1用溶剂5-50毫升，优选10毫升。

本发明有以下优点：

1.反应物的合成过程简单，只需要一至两个步骤。

2.该反应操作简便，反应产物相比传统方法可以一步得到。

3.反应收率较高，并且都有较高的ee值。

附图说明

图1为实施例1的产物的表征数据图；

图2为实施例2的产物的表征数据图；

图3为实施例3的产物的表征数据图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。

于反应器中进行反应，加入二芳基硫砜亚胺化合物1(0.2mmol)和重氮化合物2(0.24mmol)，然后加入(r)-rh/agntf2(2.5mol％/20mol％),2-ome-phcooh(50mol％)和甲醇(2ml)，于25℃下反应12小时。反应结束后，抽掉溶剂，粗样溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，可得到r型苯并[e][1,2]噻嗪硫氧化合物3。

实施例1-3的反应原料及结果见表1.

表1

实施例1-3的产物的表征数据如下：

ethyl3-methyl-1-phenyl-benzo[e][1,2]thiazine-4-carboxylate1-oxide：

96％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralcelad-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝17.2min,tr(minor)＝18.5min；[α]d²⁰＝74.89(c＝1.00,chcl3)¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.96–7.88(m,2h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.69–7.63(m,1h),7.61–7.56(m,2h),7.54–7.49(m,1h),7.30–7.21(m,2h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),2.47(s,3h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ168.9,151.7,139.4,134.0,133.7,132.4,129.1,129.1,126.0,125.0,124.2,117.8,105.5,60.9,25.0,14.3；hrms(esi)calcd.forc18h18no3s⁺[m+h]⁺328.1002；found328.0998.

ethyl3,6-dimethyl-1-(p-tolyl)-benzo[e][1,2]thiazine-4-carboxylate1-oxide：

90％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralcelad-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝16.8min,tr(minor)＝23.6min；[α]d²⁰＝-26.34(c＝0.52,chcl3)；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.77(d,j＝8.3hz,2h),7.48(s,1h),7.36(d,j＝8.1hz,2h),7.18(d,j＝8.2hz,1h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),2.45(s,3h),2.44(s,3h),2.38(s,3h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ169.1,151.5,144.7,143.1,136.8,134.0,129.7,129.0,127.3,125.0,123.8,115.67,105.1,60.8,25.0,22.1,21.6,14.3；hrms(esi)calcd.forc20h22no3s⁺[m+h]⁺356.1315；found356.1314.

ethyl3-methyl-6-nitro-1-(4-nitrophenyl)-benzo[e][1,2]thiazine-4-carboxylate1-oxide：

92％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralcelad-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝20.4min,tr(major)＝23.6min；[α]d²⁰＝-22.30(c＝1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.79(d,j＝2.1hz,1h),8.47(d,j＝8.8hz,2h),8.13(d,j＝8.8hz,2h),8.03(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),2.56(s,3h),1.47(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ167.3,155.3,151.1,150.0,143.8,135.5,130.6,126.7,124.5,120.9,120.10,119.8,103.3,61.6,25.4,14.2；hrms(esi)calcd.forc18h14n3o7s⁺[m-h]^-416.0558；found416.0573.

对比例1：

操作过程同实施例1，与实施例1不同之处在于，溶剂为正己烷时，产物3收率为0％。

对比例2：

操作过程同实施例1，与实施例1不同之处在于，不使用任何催化剂时，产物3收率为0％。