一种制备盐酸兰地洛尔的方法与流程

本发明具体的涉及一种制备盐酸兰地洛尔的方法。

背景技术：

盐酸兰地洛尔(landiololhydrochloride)为选择性β1-受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的β1-受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。动物实验表明其β1-受体阻断活性是艾司洛尔(esmolol)的9倍，其心脏选择性是艾司洛尔的8倍。该药于2002年由小野制药在日本首次上市，用于手术时心律失常的紧急处置。其半衰期极短、起效快，若出现副作用，减少或停药之后副作用可快速解除。

盐酸兰地洛尔

文献(chem.pharm.bull.1992，40(6)：1462-1469；特开平05-306281(jp)；ep0397031；cn101012217a)报道了几种制备盐酸兰地洛尔的方法，均为化合物6a与化合物9反应。

然而化合物10制备比较繁琐，后处理困难，而且大都使用毒性较大的氯甲酸苯酯或者羰基二咪唑。

本发明描述了一种制备盐酸兰地洛尔及其类似化合物的改良方法。通过改用新的物料，明显更为有效地合成了盐酸兰地洛尔。

技术实现要素：

本发明公开了一种制备式8化合物的方法：

化合物6参照文献(chem.pharm.bull.1992，40(6)：1462-1469；特开平05-306281(jp)；ep0397031；cn101012217a)方法制备。

化合物3通常是以其盐的形式存在，参照通用方法如下式制备：

其中：r¹基团表示c1-c6取代的烷氧基、优选甲氧基、a基团表示c1～6取代的伯氨基、c1～6取代的仲氨基、c2-5的环氨基、c2-4的环杂氨基、取代或未取代的芳氨基，优选异丙氨基、叔丁氨基、哌啶基、吗啉基。

步骤1：

将式6化合物与化合物3(优选盐酸盐、三氟乙酸盐)在选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷和三氯甲烷的溶剂(优选四氢呋喃、乙腈)中，加入有机叔胺(优选三乙胺、二异丙基乙胺)或无机碱(优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾)进行反应，反应温度为-10～100℃，优选10～30℃。

反应结束，加入溶剂(优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷)，用纯化水洗涤，收集有机层，浓缩，再加入溶剂(优选乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷)搅拌，固液分离，干燥，得到式7化合物。

步骤2：

将式7化合物与有机胺(ah)在无溶剂或在不与式7化合物反应的溶剂(优选甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷，更优选四氢呋喃、乙腈)中进行，反应温度为-10～100℃，优选10～40℃。

反应结束后加入溶剂(优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷)，用纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机层，浓缩得到式8化合物。

步骤3：

式8化合物可在步骤3中转化为盐酸盐，类似现有技术将8与hcl反应。

本发明另一方面涉及上述方法的新的中间体产物。其包括式7化合物：

r¹基团为c1-c6取代的烷氧基、优选甲氧基、

使用式7化合物用于研究制备符合药学用途的盐酸兰地洛尔及其药物组合物。

具体实施方式

实施例

实施例1

①式7a化合物的制备

将化合物6a(10g，29.73mmol)、化合物3的盐酸盐(5.46g，44.59mmol)、加入到乙腈(20ml)中，再加入三乙胺(4.51g，44.59mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100ml)，用纯化水(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(100ml)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到10.68g化合物7a，收率85.0％。hplc纯度99.4％。

¹h-nmr(dmso-d6，500mhz，ppm)δ：1.36(s，3h，-ch3)、1.42(s，3h，-ch3)、2.62(t，j＝7.5hz，2h，-ch2-)、2.89(t，j＝7.4hz，2h，-ch2-)、3.38(m，2h，-ch2-)、3.44(t，j＝7.7hz，2h，-ch2-)、3.54(m，2h，-ch2-)、3.68(t，j＝7.1hz，1h，ch2)、3.8～4.4(br，1h，-oh)、3.93(t，j＝7.6hz，1h，-ch2-)、3.97(t，j＝7.5hz，1h，-ch2-)、4.03(t，j＝7.4hz，1h，-ch2-)、4.08(m，1h，-ch2-)、4.13(m，1h，-ch2-)、4.15(m，1h，-ch-)、4.27(m，1h，-ch-)、4.8～5.8(br，1h，-nh)、6.83(d，j＝8.1hz，2h，ph-h)、7.10(d，j＝8.1hz，2h，ph-h)。¹³cnmr(dmso-d6，δ)：25.330(ch3)、26.629(ch3)、29.957(ch2)、35.837(ch2)、38.724(ch2)、47.382(ch2)、47.765(ch2)、64.655(ch2)、66.281(ch2)、69.365(ch2)、69.365(ch)、73.532(ch)、109.756(c)、114.580(ch)、129.265(ch)、132.898(ch)、157.013(ch)、164.178(ch)、172.589(ch)。

hr-mscalcdforc16h19n3o5：422.2053，found：422.2059。

②式7a化合物的制备

将化合物6a(10g，29.73mmol)、化合物3的三氟乙酸盐(8.92g，44.59mmol)、加入到乙腈(20ml)中，再加入三乙胺(4.51g，44.59mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100ml)，用纯化水(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(100ml)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到10.83g化合物7a，收率86.2％。

③将化合物6a(1g，2.973mmol)、化合物3的三氟乙酸盐(0.89g，4.459mmol)、加入到四氢呋喃(2ml)中，再加入三乙胺(0.45g，4.459mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(10ml)，用纯化水(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(10ml)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到1.03g化合物7a，收率82.0％。

④式8a化合物的制备

将化合物7a(10g，23.67mmol)、吗啉(3.10g，35.5mmol)、二氯甲烷(50ml)加入到反应瓶中，于15～25℃反应15～20h，反应结束，用纯化水(100ml×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于35℃以下减压浓缩至干，得到11.81g化合物8a，收率97.9％，hplc纯度99.6％。

⑤式8a化合物的制备

将化合物7a(10g，23.67mmol)、吗啉(3.10g，35.5mmol)、乙腈(10ml)加入到反应瓶中，于15～25℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100ml)，用纯化水(100ml×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于35℃以下减压浓缩至干，得到11.92g化合物8a，收率98.8％。

⑥盐酸兰地洛尔的制备

将兰地洛尔(10g，19.62mmol)、乙酸乙酯100ml加入到反应瓶中，冰水浴降温至5℃以下，控温10℃以下滴加15～18％的hcl-乙酸乙酯溶液4.63g，逐渐有大量固体析出，滴毕，10℃以下搅拌2h，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥得白色固体10.28g，收率95.9％，hplc纯度99.85％。

实施例2

①式7b化合物的制备

同实施例1化合物7a的制备，投入化合物6b(10g，42.32mmol)，得到11.88g化合物7b，收率87.1％。hr-mscalcdforc16h22n2o5：322.1529，found：322.1522。

②式8b化合物的制备

同实施例1化合物8a的制备，投入化合物7b(10g，31.02mmol)，得到12.17g化合物8b，收率95.8％。hr-mscalcdforc20h31n3o6：409.2213，found：409.2215。

实施例3

式8c化合物的制备

同实施例1化合物8a的制备，投入化合物7b(10g，31.02mmol)，得到11.12g化合物8c，收率94.0％。hr-mscalcdforc19h31n3o5：381.2264，found：381.2260。