本发明属于化学合成技术领域，具体涉及嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
嘧啶具有独特的双氮芳香结构，这使得它不仅易通过分子间超分子相互作用与脱氧核糖核酸、核糖核酸、酶和受体等多种生物分子相互作用，也具有很高的亲和力，从而被广泛应用于设计生物或药物分子。此外，研究表明嘧啶类衍生物不仅能够抑制二氢叶酸还原酶，在dna合成中发挥重要作用从而表现出高效的抗菌活性；并且能够与活性结构片段杂化使这些杂化产物具有膜活性。因此，对嘧啶进行结构修饰有望得到更有效的抗菌药。
唑类是一类广泛存在于天然产物和合成分子中的芳香杂环化合物，其独特的结构特点使它具有良好的富电性，从而不仅易通过氢键、配位键、范德华力以及π-π相互作用等形成超分子药物，改善药物分子的理化和药代动力学性质；也可通过多种非共价键力与生物体内多种酶和受体等作用靶点结合，表现出多种生物活性。因此，在医药发展中发挥重要的作用，被广泛应用于药物设计与开发的热点之一。基于此，将嘧啶和唑类相结合以期得到高活性的药物分子，克服细菌耐药性，拓宽抗菌谱，为临床提供新的候选药物。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的之一在于在嘧啶上引入了唑环，提供一种具有广泛发展前景且安全性高、耐药性小、生物利用率好的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐，结构如通式i-ii所示：
式中，
r1、r2、r3、r4、r5和r6为氢、卤素、芳基、烷基、硝基、羟烷基、三氟甲基、甲酰基、羧基、氰基或氨基；
x、y和z为碳或氮。
优选的，
r1为氢、甲基、丙基或苯基；
r2为氢、甲基或硝基；
r3为氢或硝基；
r4为氢或甲基；
r5为氢；
r6为氢或硝基；
x、y和z为碳或氮。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
a、中间体iii-1～9的制备：以2,4-二氯嘧啶和唑类化合物为起始原料，在碱的作用下经取代反应即得中间体iii-1～9；
b、中间体iv-1～4的制备：以2,4-二氯嘧啶和唑类化合物为起始原料，在碱的作用下经取代反应即得中间体iv-1～4；
c、通式i所示嘧啶唑醇类化合物的制备：中间体iii-1～9与二乙醇胺经亲核取代反应，即得通式i所示嘧啶唑醇类化合物；
d、通式ii所示嘧啶唑醇类化合物的制备：中间体iv-1～4与二乙醇胺经亲核取代反应，即得通式ii所示嘧啶唑醇类化合物。
优选的，
步骤a中，所述2,4-二氯嘧啶、唑类化合物和碱的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应11小时；
步骤b中，所述2,4-二氯嘧啶、唑类化合物和碱的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应11小时；
步骤c中，所述中间体iii-1～9和二乙醇胺的摩尔比为1:1.5；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在80℃下反应5小时；
步骤d中所述中间体iv和二乙醇胺的摩尔比为1:1.5；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在80℃下反应5小时。
3、所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023或近平滑假丝酵母菌atcc22019中的一种或多种。
4、含所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，在嘧啶上引入了唑环，设计合成了一系列新型嘧啶唑醇类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体iii-1的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、咪唑(1.646g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入到乙腈(30ml)中，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-1(574mg)，产率:15.8％。
实施例2、中间体iii-2的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、2-甲基-5-硝基咪唑(3.073g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-2(685mg)，产率:14.2％。
实施例3、中间体iii-3的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、4-硝基咪唑(2.735g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-3(932mg)，产率:20.5％。
实施例4、中间体iii-4的制备
将(3.000g,20.2mmol)、2-苯基咪唑(3.845g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。用薄层色谱法跟踪反应至完成，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到中间体iii-4(538mg)，产率：10.4％；无色油状物。
实施例5、中间体iii-5的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、4-甲基咪唑(2.735g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-5(600mg)，产率:15.3％。
实施例6、中间体iii-6的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、2,4-二甲基咪唑(1.939g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-6(1.395g)，产率:33.2％。
实施例7、中间体iii-7的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、2-丙基咪唑(2.662g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-7(1.453g)，产率:32.4％。
实验例8、中间体iii-8的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、1,3,4-三唑(1.669g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-8(826mg)，产率:17.1％。
实验例9、中间体iii-9的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、1,2,3,4-四唑(1.694g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iii-9(588mg)，产率:16.0％。
实验例10
中间体iv-1的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、咪唑(1.646g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入到乙腈(30ml)中，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iv-1(447mg)，产率:12.3％。
实验例11
中间体iv-2的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、2-甲基-5-硝基咪唑(3.073g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iv-2(826mg)，产率:17.1％。
实验例12
中间体iv-3的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、2-甲基咪唑(1.984g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iv-3(1.031g)，产率:26.3％。
实验例13
中间体iv-4的制备
将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、1,2,3,4-四唑(1.694g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100ml)中，以乙腈(40ml)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体iv-4(404mg)，产率:11.0％。
实验例14
化合物i-1的制备
将中间体iii-1(200mg,1.11mmol)和二乙醇胺(175mg,1.67mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-1(234mg)，产率:84.6％。白色固体，熔点为155–157℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h,im-5-h),8.44(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-6-h),7.97(s,1h,im-2-h),7.14(s,1h,im-4-h),6.99(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-5-h),4.79(bs,2h,oh),3.69(bs,8h,n(ch2ch2oh)2)ppm.
实验例15
化合物i-2的制备
将中间体iii-2(200mg,0.84mmol)和二乙醇胺(132mg,1.26mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-2(166mg)，产率:64.1％。白色固体，熔点为150–151℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.85(s,1h,im-4-h),8.55(d,j＝5.3hz,1h,pyrimidine-6-h),7.03(d,j＝5.3hz,1h,pyrimidine-5-h),4.80(bs,2h,oh),3.71(bs,4h,n(ch2ch2oh)2),3.62(bs,4h,n(ch2ch2oh)2),2.67(s,3h,ch3)ppm.
实验例16
化合物i-3的制备
将中间体iii-3(200mg,0.89mmol)和二乙醇胺(140mg,1.34mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-3(92mg)，产率:35.3％。白色固体，熔点为205–206℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h,im-5-h),8.80(s,1h,im-2-h),8.55(d,j＝5.2hz,1h,pyrimidine-6-h),7.19(d,j＝5.3hz,1h,pyrimidine-5-h),4.79(bs,2h,oh),3.77(bs,4h,n(ch2ch2oh)2),3.66(bs,4h,n(ch2ch2oh)2)ppm.
实验例17
化合物i-4的制备
将中间体iii-4(200mg,0.78mmol)和二乙醇胺(123mg,1.17mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-4(47mg)，产率:18.4％。白色固体，熔点为220–221℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝6.2hz,1h,pyrimidine-6-h),7.74(s,1h,im-5-h),7.35(bs,5h,phenyl-2,3,4,5,6-h),7.11(s,1h,im-4-h),6.65(d,j＝6.2hz,1h,pyrimidine-5-h),4.70(bs,2h,oh),3.52(bs,4h,n(ch2ch2oh)2),3.26(bs,4h,n(ch2ch2oh)2)ppm.
实验例18
化合物i-5的制备
将中间体iii-5(200mg,1.03mmol)和二乙醇胺(163mg,1.55mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-5(66mg)，产率:18.4％。白色固体，熔点为168–170℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h,im-5-h),8.39(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-6-h),7.65(s,1h,im-2-h),6.90(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-5-h),4.78(bs,2h,oh),3.70(bs,4h,n(ch2ch2oh)2),3.61(bs,4h,n(ch2ch2oh)2),2.17(s,3h,ch3)ppm.
实验例19
化合物i-6的制备
将中间体iii-6(200mg,0.96mmol)和二乙醇胺(151mg,1.44mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-6(137mg)，产率:51.5％。无色油状液体；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-6-h),7.38(s,1h,im-5-h),6.75(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-5-h),4.81(bs,2h,oh),3.66(bs,8h,n(ch2ch2oh)2),2.59(s,3h,im-2-ch3),2.09(s,3h,im-4-ch3)ppm.
实验例20
化合物i-7的制备
将中间体iii-7(200mg,0.90mmol)和二乙醇胺(142mg,1.35mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-7(207mg)，产率:79.2％。白色固体，熔点为92–94℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-6-h),7.63(d,j＝1.3hz,1h,im-5-h),6.95(d,j＝1.3hz,1h,im-4-h),6.79(d,j＝5.4hz,1h,pyrimidine-6-h),4.80(bs,2h,oh),3.67(bs,8h,n(ch2ch2oh)2),3.02(t,j＝7.6hz,2h,ch2ch2ch3),1.75–1.62(m,2h,ch2ch2ch3),0.92(t,j＝7.4hz,3h,ch2ch2ch3)ppm.
实验例21
化合物i-8的制备
将中间体iii-8(200mg,1.10mmol)和二乙醇胺(173mg,1.65mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-8(98mg)，产率:35.6％。白色固体，熔点为119–120℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h,1,2,4-triazole-5-h),8.42(d,j＝5.3hz,1h,pyrimidine-6-h),8.08(s,1h,1,2,4-triazole-3-h),7.07(d,j＝5.3hz,1h,pyrimidine-5-h),4.81(bs,2h,oh),4.00–3.95(bs,4h,n(ch2ch2oh)2),3.90(bs,4h,n(ch2ch2oh)2)ppm.
实验例22
化合物i-9的制备
将中间体iii-9(200mg,1.10mmol)和二乙醇胺(173mg,1.65mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物i-9(89mg)，产率:32.1％。白色固体，熔点为137–138℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(d,j＝1.8hz,1h,tetrazole-5-h),8.62(d,j＝5.1,1.3hz,1h,pyrimidine-6-h),7.16(d,j＝5.1,1.8hz,1h,pyrimidine-5-h),3.75(bs,5h,ch2ch2oh),3.67(bs,5h,ch2ch2oh)ppm.
实验例23
化合物ii-1的制备
将中间体iv-1(200mg,1.11mmol)和二乙醇胺(175mg,1.67mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物ii-1(219mg)，产率:79.2％。白色固体，熔点为140–142℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h,im-5-h),8.14(d,j＝6.2hz,1h,pyrimidine-6-h),7.87(s,1h,im-2-h),7.08(s,1h,im-4-h),6.66(d,j＝6.2hz,1h,pyrimidine-5-h),4.85(bs,2h,oh),3.66(bs,8h,n(ch2ch2oh)2)ppm.
实验例24
化合物ii-2的制备
将中间体iv-2(200mg,0.84mmol)和二乙醇胺(132mg,1.26mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物ii-2(114mg)，产率:43.9％。白色固体，熔点为164–166℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h,im-4-h),8.21(d,j＝6.3hz,1h,pyrimidine-6-h),6.79(d,j＝6.3hz,1h,pyrimidine-5-h),4.85(bs,2h,oh),3.68(bs,8h,n(ch2ch2oh)2),2.73(s,3h,ch3)ppm.
实验例25
化合物ii-3的制备
将中间体iv-3(200mg,1.03mmol)和二乙醇胺(163mg,1.55mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物ii-3(129mg)，产率:47.8％。白色固体，熔点为127–128℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝6.2hz,1h,pyrimidine-6-h),7.78(d,j＝1.2hz,1h,im-5-h),6.84(d,j＝1.2hz,1h,im-4-h),6.64(d,j＝6.2hz,1h,pyrimidine-5-h),4.85(bs,2h,oh),3.68(bs,8h,n(ch2ch2oh)2)ppm.
实验例26
化合物ii-4的制备
将中间体iv-4(200mg,1.10mmol)和二乙醇胺(173mg,1.65mmol)加入到圆底烧瓶(50ml)中，以乙腈(20ml)作溶剂，在80℃搅拌5小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到化合物ii-4(8.8mg)，产率:3.2％。白色固体，熔点为143–144℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h,tetrazole-5-h),8.67(d,j＝5.1hz,1h,pyrimidine-6-h),7.24(d,j＝5.1hz,1h,pyrimidine-5-h),4.81(bs,2h,oh),3.72(bs,8h,n(ch2ch2oh)2)ppm.
实施例27、嘧啶唑醇类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(clinicalandlaboratorystandardsinstitute,clsi)的96孔微量稀释法，检测实施例14-26制得的嘧啶唑醇化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc22019)的最低抑制浓度(mic)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/ml的溶液，再用培养液稀释至128μg/ml，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定mic，结果见表1–3。
表1、实施例14-26制得的嘧啶唑醇类化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(mic，μg/ml)
表2、实施例14-26制得的嘧啶唑醇类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(mic，μg/ml)
从表1、2可以看出，本发明实施例14-26制得的嘧啶唑醇类化合物对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，三唑修饰的嘧啶唑醇类化合物i-8对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较好的抑菌活性，尤其对大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌和粪肠球菌的抑菌活性优于参考药物诺氟沙星。
表3、实施例14-26制得的嘧啶唑醇类化合物的体外抗真菌活性数据(mic，μg/ml)
从表3可以看出，本发明实施例14-26制得的嘧啶唑醇类化合物对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，特别的，三唑修饰的嘧啶唑醇类化合物i-8对白色念珠菌atcc90023的最低抑制浓度1μg/ml，活性优于参考药物氟康唑。
实施例27、嘧啶唑醇类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的嘧啶唑醇类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的嘧啶唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的嘧啶唑醇类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种嘧啶唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物i-5片剂的制备
处方：化合物i-510g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃下干燥5小时备用；将化合物i-5与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物ii-4胶囊剂的制备
处方：化合物ii-425g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物ii-4微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物i-8颗粒剂的制备
处方：化合物i-826g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物i-8、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物ii-2注射剂的制备
处方：化合物ii-210g，丙二醇500ml，注射用水500ml，共制成1000ml。
制法：称取化合物ii-2、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物ii-1粉针剂的制备
制法：化合物ii-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物i-6滴眼剂的制备
处方：化合物i-63.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000ml。
制法：称取化合物i-6、氯化钠加至500ml蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节ph至6.5，加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物ii-3搽剂的制备
处方：化合物ii-34g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100ml。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物ii-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物i-5栓剂的制备
处方：化合物i-54g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100ml，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100ml，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物i-5，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物i-4软膏剂的制备
处方：化合物i-40.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物i-4，搅拌冷却，即得。
10、化合物i-3与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物i-350g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物i-3、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物i-8气雾剂的制备
处方：化合物i-82.5g，span203g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物i-8、span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。