一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用与流程

文档序号:20493774发布日期:2020-04-21 22:14阅读:来源:国知局

技术特征:

1.通式i的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,

其中,

r1选自烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基;

r2选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基;

m选自0、1、2、3和4;

r3a和r3b独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基;

r4选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基;

n选自0、1、2、3和4;

l选自键和亚烷基;

k选自键、亚烷基、亚烯基、-nh-c(o)-(ch2)p-、-c(o)-nh-(ch2)p-、芳基和杂芳基,所述的亚烷基、亚烯基、-nh-c(o)-(ch2)p-、-c(o)-nh-(ch2)p-、芳基和杂芳基可以被一个或多个烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基取代,所述的p选自1-8的整数;

r5和r6独立地选自氢、羟基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基,所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个氨基、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、卤素、卤代烷基、烷氨基、烷酰胺基、酰胺基、酯基、酰基、烷酰基、烷氨酰基、芳基、杂芳基取代。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述r1选自c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基和卤代c1-6烷基;进一步优选地,r1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氯甲基、三氟甲基;更进一步优选地,r1为异丙基。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述r2选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基,m选自0、1、2、3和4;进一步优选地,r2选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基,m选自0、1、2和3;更进一步优选地,r2为卤素,m选自0和1;更进一步优选地,m为0。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述r3a和r3b独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基;进一步优选地,r3a和r3b独立地选自氢、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基;更进一步优选地,r3a和r3b独立地选自氢、氟、氯、溴和碘。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述r4选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基,n选自0和1;进一步优选地,r4选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氧基c1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基,n选自0和1,更进一步优选地,n为0。

6.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述l选自键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基;进一步优选地,l选自键和亚甲基。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述其中k选自键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、-nh-c(o)-(ch2)p-、-c(o)-nh-(ch2)p-、苯基和杂芳基,所述的p选自1-6的整数,所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、-nh-c(o)-(ch2)p-、-c(o)-nh-(ch2)p-、苯基和杂芳基可以被一个或多个c1-6烷基、卤素、c1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基取代;进一步优选地,k选自键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-nh-c(o)-(ch2)p-、-c(o)-nh-(ch2)p-,所述的p选自1-6的整数,所述的亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-nh-c(o)-(ch2)p-、-c(o)-nh-(ch2)p-可以被一个或多个c1-6烷基、卤素、c1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基取代;更进一步优选地,k选自键、亚乙烯基、-nh-c(o)-(ch2)5-、-nh-c(o)-(ch2)6-、-c(o)-nh-(ch2)5-、-c(o)-nh-(ch2)6-。

8.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述r5和r6独立地选自氢、羟基、苯、萘、氮杂芳基、硫杂芳基、氧杂芳基、氮硫杂芳基、氧硫杂芳基、氮氧杂芳基、c3-8环烷基、杂c3-8环烷基,所述的苯、萘、氮杂芳基、硫杂芳基、氧杂芳基、氮硫杂芳基、氧硫杂芳基、氮氧杂芳基、c3-8环烷基、杂c3-8环烷基可以被一个或多个氨基、羟基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧c1-6烷基、卤素、卤代c1-6烷基、c1-6烷氨基、c1-6烷酰胺基、酰胺基、酯基、酰基、c1-6烷酰基、c1-6烷氨酰基、芳基、杂芳基取代;进一步优选地,r5为氢,r6选自羟基、苯、萘、氮杂芳基、硫杂芳基、氧杂芳基、氮硫杂芳基、氧硫杂芳基、氮氧杂芳基,所述的苯、萘、氮杂芳基、硫杂芳基、氧杂芳基、氮硫杂芳基、氧硫杂芳基、氮氧杂芳基可以被一个或多个氨基、羟基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧c1-6烷基、卤素、卤代c1-6烷基、c1-6烷氨基、c1-6烷酰胺基、酰胺基、酯基、酰基、c1-6烷酰基、c1-6烷氨酰基、芳基、杂芳基取代;更进一步优选地,r5为氢,r6选自羟基和苯,所述的苯可以被一个或多个氨基、羟基、羧基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氧c1-3烷基、卤素、卤代c1-3烷基、c1-3烷氨基、c1-3烷酰胺基、酰胺基、酯基、酰基、c1-3烷酰基、c1-3烷氨酰基、芳基、杂芳基取代。

9.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其特征在于所述化合物选自以下的化合物:

10.一种药物组合物,其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。

11.权利要求1至9之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或权利要求10所述的组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。


技术总结
本发明属于药物化学领域,具体涉及一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用,所述HDAC/ALK双靶点抑制剂结构如式I所示,所述HDAC/ALK双靶点抑制剂对HDAC和ALK激酶具有良好的抑制活性,对HepG2肝癌细胞的抑制活性强于与目前常规的抗肝癌药物索拉菲尼相当,处于微摩尔级别。

技术研发人员:甘宗捷;余瑜;潘涛
受保护的技术使用者:重庆医科大学
技术研发日:2019.11.26
技术公布日:2020.04.21
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