一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法。

背景技术：

罗本考昔(robenacoxib)，化学名称：2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)-5-乙基苯基]乙酸，是一种用来缓解疼痛，主要用于关节炎的治疗的非甾体抗炎药物，与其它非甾体抗炎药(例如布洛芬和萘普生)相比，罗本考昔有较少的胃肠道不良反应，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，也是唯一被证明的有较低的此类不良反应发生率的非甾体抗炎药。

然而，在合成罗本考昔的过程中很容易产生脱乙基杂质，脱乙基杂质的化学名为：2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸，由于结构相似，在生产罗本考昔的过程中一旦条件控制不好产生脱乙基杂质，就很难将其从罗本考昔中去除或者控制在很小的范围之内，因此，研究脱乙基杂质的合成方法成为罗本考昔质量控制的关键，对于研究罗本考昔的合成过程及杂质控制具有重要意义。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，通过合成出与罗本考昔结构相似的脱乙基杂质，便于后期对罗本考昔中的脱乙基杂质进行检测，控制罗本考昔的质量。

为了实现上述发明目的，本发明2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法采用的如下技术方案：

一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在溶剂中，式ⅰ在路易斯酸条件下发生傅克环合反应生成式ⅱ，

(2)式ⅱ在碱条件下发生水解反应生成式ⅲ，

优选的，步骤(1)中的路易斯酸为三氯化铝，三氯化铁，三氯化硼，五氟化锑中的一种。

优选的，所述路易斯酸与式ⅰ物质的量之比为1～3:1。

优选的，步骤(1)中的溶剂为邻二氯苯，溶剂与式ⅰ重量之比为1.9～2.7:1。

优选的，步骤(1)中的反应温度为140～160℃，反应时间为5～10h。

优选的，步骤(2)中的碱为氢氧化钠，氢氧化钾中的一种。

优选的，所述式ⅱ与碱的物质的量之比为1:1～3。

优选的，步骤(2)中的反应温度为80～100℃，反应时间为5～10h。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明提供制备脱乙基杂质2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，能够得到99％以上纯度的标准物质，为罗本考昔有关物质分析方法的开发提供了标准对照品，为罗本考昔的质量控制提供了保证。

附图说明

图1为本发明制备的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的核磁氢谱；

图2为本发明制备的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的质谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1：

(1)化合物式ⅱ的制备：

氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入邻二氯苯300g、三氯化铝54g，室温搅拌30min，加入128g化合物ⅰ，然后升温至150℃，保温反应10h，反应结束；反应液降温至50℃，将反应液倒入到600g冰水中进行冰解，冰解结束后，将反应液进行过滤；得到的固体产物用适量的正己烷洗涤，烘干固体产物，得到103g化合物ⅱ，收率为91％。

(2)化合物式ⅲ的制备：

1l四口反应瓶中加入水600g、氢氧化钠25g，再加入100g化合物ⅱ，升温至100℃，保温反应8h；然后将反应液的温度降至60℃，用盐酸调节反应液的ph至3，过滤，将得到的固体产物用水洗涤，取出烘干得到96g2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸，纯度99.42％，收率为90％。

实施例2：

(1)化合物式ⅱ的制备：

氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入邻二氯苯250g、三氯化铁130g，室温搅拌30min，加入128g化合物ⅰ，然后升温至160℃，保温反应8h，反应结束；反应液降温至50℃以下，将反应液倒入到大量冰水中进行冰解，冰解结束过滤，固体用正己烷洗涤，滤干，固体干燥得到96g化合物ⅱ，收率85％。

(2)化合物式ⅲ的制备：

1l四口反应瓶中加入水600g、氢氧化钾35g，再加入90g化合物ⅱ，升温至80℃保温反应10h，然后将反应液降温至50℃，用盐酸调节ph至3，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干得80.44g化合物ⅲ，纯度99.56％，收率84％。

实施例3：

(1)化合物式ⅱ的制备：

氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入邻二氯苯300g、三氯化硼82.4g，室温搅拌30min，加入128g化合物ⅰ，然后升温至155℃，保温反应5h，反应结束；反应液降温至50℃，将反应液倒入到大量冰水中进行冰解，冰解结束过滤，得到的固体产物用正己烷洗涤，滤干，固体干燥得到92g化合物ⅱ，收率81％。

(2)化合物式ⅲ的制备：

1l四口反应瓶中加入水600g、甲醇60g、氢氧化钾18g，再加入90g化合物ⅱ，升温至90℃保温反应6h，蒸除甲醇，然后反应液降温至50℃，用盐酸调节ph至4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干，得到91g化合物ⅲ，纯度99.51％，收率95％。

实施例4：

(1)化合物式ⅱ的制备：

氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入邻二氯苯350g、五氟化锑175g，室温搅拌30min，加入128g化合物ⅰ，然后升温至140℃，保温反应6h，反应结束；反应液降温至50℃，将反应液倒入到大量冰水中进行冰解，冰解结束过滤，得到的固体产物用正己烷洗涤，滤干，固体干燥，得到96g化合物ⅱ，收率85％。

(2)化合物式ⅲ的制备：

1l四口反应瓶中加入水600g、乙醇200g、氢氧化钠39g，再加入90g化合物ⅱ，升温至90℃保温反应5h，蒸除乙醇，然后将反应液降温至50℃，用盐酸调节ph至4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干，得到92g化合物ⅲ，纯度99.62％，收率96％。

产物检测：将发明实施例制备的产物2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸分别进行核磁氢谱、质谱分析。

根据图1氢谱分析，得到如下氢谱数据：(d6-dmso)：3.750(s,2h)归属为亚甲基氢，6.8～7.5(5h)归属为两个苯环上的氢，7.750(s，h)归属为氨基氢，12.509(s，h)归属为羧酸羟基氢，因此，因此，本发明实施例所得产物中氢原子归属与2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸相同。

根据图2质谱分析，可以确定[m-h]^-为298，与本发明实施例所得产物2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的相对分子质量一致。