喋啶酮化合物及其用途的制作方法

文档序号:23628159发布日期:2021-01-12 10:41阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式i化合物:

或其药学上可接受的盐,其中:

环a选自:3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、茚满基、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至12元饱和或部分不饱和双环杂环、5元至8元饱和或部分不饱和桥连双环碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至10元双环杂芳环;

l为共价键或c1-6二价直链或分支链饱和或不饱和烃链,其中该链的一至三个亚甲基单元独立地及任选地被以下取代:-cy-、-o-、-c(r)2-、-ch(r)-、-ch(or)-、-cr(or)-、-c(d)2-、-c(f)2-、-n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-si(r)2-,其中-cy-为选自以下的任选地被取代二价基团:亚苯基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、亚呋喃基、亚四氢呋喃基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚三唑基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚吡啶基、2,4,5,6-四氢环戊并[c]亚吡唑基或亚噻唑基;

r1为氢、rd或选自以下的任选地被取代的基团:c1-3脂族基或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环;

r2及r2'各独立地为氢、rd或选自以下的任选地被取代的基团:c1-6脂族基、3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环;或

r2及r2'任选地一起形成=ch2或=ch-(c1-3脂族基);或

r2及r2'任选地与其间插原子一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环;

r3为氢、rd或任选地被取代的c1-6脂族基;或

r2及r3任选地与其间插原子一起形成包含r3所连接的氮原子及0至2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选地被取代的5元至8元饱和或部分不饱和稠环;或

r2、r2'及r3任选地与其间插原子一起形成包含r3所连接的氮原子及0至2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选地被取代的5元至8元饱和或部分不饱和稠环;

r4为氢、rd、-cd2oh或任选地被取代的c1-3脂族基;

r5为氢、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、任选地被取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环或c1-3脂族基;

各r6独立地为卤素、-cn、-no2、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-sf5、-s(cf3)5、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r、-c(=nr)-or、-o-c(=nr)-r或r;或

两个r6基团任选地一起形成=o;

各r独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团:c1-6脂族基、3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环;

同一氮上的两个r基团任选地与其间插原子一起形成除该氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地被1至2个氧代取代的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环;

rd为c1-4脂族基,其中一个或多个氢被氘取代;

x为n或ch;且

n为0、1、2、3、4或5,

其限制条件为,该化合物不为:

2.如权利要求1的化合物,其中环a为3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。

3.如权利要求1的化合物,其中环a为苯基。

4.如权利要求1的化合物,其中环a为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环。

5.如权利要求1的化合物,其中环a为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环。

6.如权利要求1的化合物,其中环a为

7.如权利要求1至6中任一项的化合物,其中l为c1-6二价直链或分支链饱和或不饱和烃链,其中该链的一至三个亚甲基单元独立地及任选地被以下取代:-cy-、-o-、-c(r)2-、-ch(r)-、-ch(or)-、-cr(or)-、-c(d)2-、-c(f)2-、-n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-si(r)2-。

8.如权利要求1至6中任一项的化合物,其中l为共价键。

9.如权利要求1至8中任一项的化合物,其中r1为氢、rd或任选地被取代的c1-3脂族基。

10.如权利要求1至9中任一项的化合物,其中r1为任选地被1至3个卤素、-oh、-och3或-c(o)n(ch3)2取代的c1-3脂族基。

11.如权利要求1至10中任一项的化合物,其中r1

12.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中r2及r2'各独立地为氢、rd或选自以下的任选地被取代的基团:c1-6脂族基、3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环。

13.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中r2及r2'与其间插原子一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环。

14.如权利要求13的化合物,其中r2及r2'与其间插原子一起形成任选地被取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环碳环。

15.如权利要求14的化合物,其中r2及r2'与其间插原子一起形成被1至3个卤素取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环碳环。

16.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中r2及r2'一起形成=chch3。

17.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中r2为被1至3个卤素、-oh、-och3或-oc(ch3)3取代的c1-6脂族基。

18.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中r2为被1至3个卤素、-oh、-och3或-oc(ch3)3取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。

19.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中r2为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的被1至3个卤素、-oh、-och3或-oc(ch3)3取代的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环。

20.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中r2为未被取代的c1-6脂族基。

21.如权利要求1至20中任一项的化合物,其中r3为氢或任选地被取代的c1-6脂族基。

22.如权利要求1至20中任一项的化合物,其中r3为经或-och3取代的c1-6脂族基。

23.如权利要求1至22中任一项的化合物,其中r4为氢、rd或任选地被取代的c1-3脂族基。

24.如权利要求1至23中任一项的化合物,其中r5为氢、-c(o)r、-c(o)or或c1-3脂族基。

25.如权利要求1至23中任一项的化合物,其中r5为3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。

26.如权利要求1至23中任一项的化合物,其中r5

27.如权利要求1至26中任一项的化合物,其中各r6独立地为卤素、-cn、-no2、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r或r。

28.如权利要求1至27中任一项的化合物,其中一个或多个r6为-nr2。

29.如权利要求28的化合物,其中该-nr2基团的各r独立地任选地被c1-6脂族基取代。

30.如权利要求29的化合物,其中该-nr2基团的各r独立地为

31.如权利要求1至30中任一项的化合物,其中一个或多个r6为-c(=nr)-or。

32.如权利要求31的化合物,其中该一个或多个r6为-c(=nh)-oc(ch3)3。

33.如权利要求1至32中任一项的化合物,其中一个或多个r6为-no2。

34.如权利要求1至33中任一项的化合物,其中一个或多个r6为被1至5个卤素或-oh取代的c1-6脂族基。

35.如权利要求1至34中任一项的化合物,其中一个或多个r6为-c(o)-r。

36.如权利要求35的化合物,其中该一个或多个r6为-c(o)-ch2och2cf3或-c(o)-ch2ch2och2cf3。

37.如权利要求1至36中任一项的化合物,其中x为n。

38.如权利要求1至37中任一项的化合物,其中n为1、2、3、4或5。

39.如权利要求1至38中任一项的化合物,其中x为n,r3为甲基,r4为甲基,且r5为氢。

40.如权利要求1至39中任一项的化合物,其具有式vi-a、vi-b、vi-c或vi-d中的一者:

或其药学上可接受的盐。

41.如权利要求1至40中任一项的化合物,其具有式vi'-a、vi'-b、vi'-c或vi'-d中的一者:

或其药学上可接受的盐。

42.如权利要求41的化合物,其中:

r2为未被取代的c1-6脂族基或rd

其中r6中的一者为-cf3;n'为1、2、3或4;且n”为1、2或3;

其中n”'为0、1、2或3。

43.如权利要求41或42的化合物,其中r2为-ch3,其中一个或多个氢任选地被氘取代。

44.如权利要求41或42的化合物,其中r2为-ch2ch3,其中一个或多个氢任选地被氘取代。

45.如权利要求41或42的化合物,其中r2为-ch(ch3)2,其中一个或多个氢任选地被氘取代。

46.如权利要求41至45中任一项的化合物,其中

47.如权利要求41至45中任一项的化合物,其中

48.如权利要求41至45中任一项的化合物,其中

49.如权利要求41至48中任一项的化合物,其具有式viii'-a、viii'-b或viii'-c中的一者:

或其药学上可接受的盐。

50.如权利要求1的化合物,其中该化合物选自表a至表c中描述的那些化合物。

51.一种药物组合物,其包含如权利要求1至50中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,及药学上可接受的载剂、辅助剂或赋形剂。

52.一种用于治疗患者的细胞增殖性病症的方法,其包含向该患者给药如权利要求1至50中任一项的化合物或其药物组合物。

53.如权利要求52方法,其进一步包含测定wolframin(wfs1)表达水平。

54.如权利要求52或53的方法,其中该细胞增殖性病症为癌症。

55.如权利要求52至54中任一项的方法,其中该细胞增殖性病症选自非小细胞肺癌(nsclc)、骨髓瘤、肝细胞癌(hcc)、乳癌及黑素瘤。

56.一种用于诱导有需要的患者的er压力的方法,其包含向该患者给药如权利要求1至52中任一项的化合物或其药物组合物。

57.一种用于诱导有需要的患者的未折叠蛋白反应(upr)的方法,其包含向该患者给药如权利要求1至52中任一项的化合物或其药物组合物。

58.一种用于引起有需要的患者经由称为wolframin(wfs1)的推定ca2+通道从内质网(er)释放钙的方法,其包含向该患者给药如权利要求1至52中任一项的化合物或其药物组合物。

59.如权利要求1至52中任一项的化合物,其用于治疗细胞增殖性病症。


技术总结
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及其用于治疗细胞增殖性病症(例如癌症)的使用方法。

技术研发人员:D·J·劳费尔;G·贝米斯;M·博伊德;D·戴宁格尔;邓红波;W·多施;顾文鑫;R·R·胡沃;M·A·小约翰逊;M·W·莱德博尔;B·雷德福德;F·马尔泰斯;M·佩尼;D·塔克木托;N·D·瓦尔;T·翁;李磐
受保护的技术使用者:沃泰克斯药物股份有限公司
技术研发日:2019.04.23
技术公布日:2021.01.12
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