青霉素结合蛋白抑制剂的制作方法

青霉素结合蛋白抑制剂
交叉引用
1.本申请要求2018年5月25日提交的系列号为62/676,793的美国临时申请和2018年11月27日提交的系列号为62/772,056的美国临时申请的权益，这些临时申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究的声明
2.本发明是基于美国国立卫生研究院(nih)的sbir基金5r43ai094827以及由carb-x pass through entity下预备与响应部长助理卫生与公共事务办公室(hhs/aspr)授予的federal award 6 idsep16030-01-02，子基金4500002377和国防部降低防御威胁局(dtra)授予的合同hdtra117c0070，在美国政府的支持下进行的。美国政府对本发明享有一定的权利。


背景技术：

3.抗生素是在临床上用于治疗细菌相关感染性疾病的最有效的药物。它们是非常有价值的治疗选项，但是由于抗药性基因的进化和传播，目前正在失去功效，从而导致多药耐药性细菌生物体。在不同类别的抗生素中，针对青霉素结合蛋白的β-内酰胺类(例如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类)是使用最广泛的抗生素类别，因为它们具有很强的杀菌作用和很低的相关毒性。
4.青霉素结合蛋白(pbp)是参与肽聚糖——在细菌细胞壁中发现的主要结构聚合物——合成的必需细菌酶家族。β-内酰胺抗生素与pbp以高亲和力结合，并抑制其转肽酶功能，从而导致肽聚糖细胞壁合成的破坏和活跃分裂细菌的快速细胞裂解。由于pbp没有密切的哺乳动物同系物，并且β-内酰胺类的安全性和有效性得到了很好的评价，因此pbp代表了理想的抗菌药靶标。


技术实现要素：

5.本文描述了抑制青霉素结合蛋白(β-内酰胺抗生素所针对的细菌酶类别)的活性并在体外确实提供显著抗菌活性的化合物。
6.本文还提供了式(ia)或(ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体：
其中：l1为-(cr1r2)
n-；l2为-(cr1r2)
m-；l2’
为不存在、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-或-ch2nh-；l3为-c(＝o)-、-s(＝o)-或-s(＝o)
2-；a1为环a为6元芳基或6元杂芳基；每个r1和r2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-sr
35
、-nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)2r
34
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r1和r2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基；r8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个r
20
和r
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；r
22
和r
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
22
和r
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个r
30
、r
31
、r
50
和r
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
24
、-sr
25
、-nr
22
r
23
、-nr
22
c(＝o)r
24
、-c(＝o)nr
22
r
23
、-nr
22
s(＝o)2r
24
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
24
；或者
r
30
和r
31
或者r
50
和r
51
与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个r
30
或两个r
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个r
30
和两个r
31
，或者两个r
50
和两个r
51
，一起形成炔基；r
32
、r
33
、r
52
、r
53
、r
82
和r
83
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；或者r
32
和r
33
，或者r
52
和r
53
或者r
82
和r
83
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
34
、r
54
和r
84
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
35
和r
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
36
和r
56
独立地为氢、-oh、-or
24
、-cn、-no2、-nr
22
r
23
或任选取代的烷基；z为氢、r
61
、-(r
60
)
q
or
61
、-(r
60
)
q
o(r
60
)
q
or
61
、-r
60
oc(＝o)r
61
、-r
60
oc(＝o)or
61
、-r
60
oc(＝o)nhr
61
、-r
60
oc(＝o)n(r
61
)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；每个r
60
独立地为-ch
2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-或任选取代的1,1
’-
亚环丙基；每个r
61
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个r
61
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
74
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-oh、-or
84
、-nr
82
r
83
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
84
；r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基；r
d
为氢、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
、-(cr
20
r
21
)
v
c(＝o)oh、-c(＝o)r
24
、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；
每个r
e
独立地为氢、-cn、-oh、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；r
x
为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；x1和x2独立地为-oh、-or
x
或f；或者x1和x2与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯；每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-nr
32
r
33
、-杂环烷基-nr
32
r
33
、-杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-oc(＝o)r
34
、-oc(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-oc(＝o)nr
32
r
33
、-oc(＝o)or
34
、-oc(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
o-杂环烷基、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
c(＝o)or
34
、-n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂芳基-nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂环烷基-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-cn、-(cr
30
r
31
)
v
cn、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
oh、-(cr
30
r
31
)
v
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
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31
)
v
c(＝o)nr
32
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33
、-(cr
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31
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v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
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v
c(＝o)or
34
、-(cr
30
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31
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v
c(＝o)nr
32
(cr
30
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31
)
w
nr
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33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)nr
32
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33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33-(cr
30
r
31
)
v
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)ch(＝nr
36
)、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-sr
35
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
oh、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-si(r
34
)3、-nr
32
r
33
r
34+
q-、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
r
34+
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-2
、-(cr
30
r
31
)
v
(t)
+
q-或-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-；或者两个y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；t为吡啶-1-基、嘧啶-1-基或噻唑-3-基；q为药学上可接受的平衡离子；n为0-3；m为0-3；p为1-3；每个q独立地为2-6；每个v独立地为1-5；且每个w独立地为2-5。
[0007]
本文还提供了式(iia)或(iib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体：其中：g为-nr
8-、-c(r
10
)
2-或-c(r
10
)2nr
8-；l1为-(cr1r2)
n-；l2为-(cr1r2)
m-；a1为环a为6元芳基或6元杂芳基；
r1、r2和r9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-sr
35
、-nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)2r
34
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r1和r2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；r8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r8和r9与它们所连接至的原子一起形成任选取代的杂环烷基；每个r
10
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；每个r
20
和r
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；r
22
和r
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
22
和r
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个r
30
、r
31
、r
50
和r
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
24
、-sr
25
、-nr
22
r
23
、-nr
22
c(＝o)r
24
、-c(＝o)nr
22
r
23
、-nr
22
s(＝o)2r
24
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
24
；或者r
30
和r
31
或者r
50
和r
51
与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个r
30
或两个r
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个r
30
和两个r
31
，或者两个r
50
和两个r
51
，一起形成炔基；r
32
、r
33
、r
52
和r
53
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；或者r
32
和r
33
，或者r
52
和r
53
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
34
和r
54
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
35
和r
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
36
和r
56
独立地为氢、-oh、-or
24
、-cn、-no2、-nr
22
r
23
或任选取代的烷基；每个r
60
独立地为-ch
2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-或任选取代的1,1
’-
亚环丙基；每个r
61
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个r
61
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；每个w1和w2独立地为-c(＝o)-或-c(r
91
)
2-；r
90
为氢、-oh、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；
每个r
91
独立地为氢、卤素、-oh、-cn、nh2、no2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基；r
d
为氢、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
、-(cr
20
r
21
)
v
c(＝o)oh、-c(＝o)r
24
、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；每个r
e
独立地为氢、-cn、-oh、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；r
x
为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；x1和x2独立地为-oh、-or
x
或f；或者x1和x2与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯；每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-nr
32
r
33
、-杂环烷基-nr
32
r
33
、-杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-oc(＝o)r
34
、-oc(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-oc(＝o)nr
32
r
33
、-oc(＝o)or
34
、-oc(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
o-杂环烷基、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
c(＝o)or
34
、-n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂芳基-nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂环烷基-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-cn、-(cr
30
r
31
)
v
cn、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
oh、-(cr
30
r
31
)
v
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33-(cr
30
r
31
)
v
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)ch(＝nr
36
)、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-sr
35
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
oh、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-si(r
34
)3、-nr
32
r
33
r
34+
q-、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
r
34+
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-2
、-(cr
30
r
31
)
v
(t)
+
q-或-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-；或者两个y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；z为氢、r
61
、-(r
60
)
q
or
61
、-(r
60
)
q
o(r
60
)
q
or
61
、-r
60
oc(＝o)r
61
、-r
60
oc(＝o)or
61
、-r
60
oc(＝o)nhr
61
、-r
60
oc(＝o)n(r
61
)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；t为吡啶-1-基、嘧啶-1-基或噻唑-3-基；q为药学上可接受的平衡离子；n为0-3；m为0-3；p为1-3；每个q独立地为2-6；u1为1-3；u2为1-3；每个v独立地为1-5；且每个w独立地为2-5。
[0008]
本文还公开了包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0009]
本文还公开了治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体，或包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0010]
本文还公开了在具有细菌感染的人中抑制细菌青霉素结合蛋白的方法，其包括使所述细菌青霉素结合蛋白与有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体或包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。援引并入
[0011]
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
[0012]
在临床使用β-内酰胺抗生素的数十年中，细菌已经进化出抗性机制，这些机制损害了β-内酰胺的效用，包括产生了易于转移的能够有效地水解β-内酰胺环的广谱β-内酰胺酶。这些酶，现在共计有超过1300种变体，已遍布整个肠杆菌科(enterobacteriaceae)。这种细菌抗性机制的迅速传播严重限制了β-内酰胺的治疗选择。
[0013]
抑制pbp的转肽酶功能并且不会被β-内酰胺酶降解的新型非β-内酰胺化合物将代表抗性细菌感染治疗的重大进展，基本上可以绕过超过70年的细菌进化来保护青霉素结合蛋白在细胞壁生物合成中的功能。本发明涉及某些基于硼的化合物(硼酸和环状硼酸酯)，它们是pbp抑制剂和抗菌化合物。该化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗细菌感染，特别是抗生素抗性细菌感染。一些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物、其用途和制备。定义
[0014]
在以下的描述中，阐述某些具体的细节以便提供对不同实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应当理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况下，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变化形式，如“包含”和“含有”，应被解释为开放式的包含性含义，即“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅仅是为了方便起见，并非解释请求保护的发明的范围或含义。
[0015]
贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并非必然全都指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另有明确规定。还应指出，除非上下文另有明确规定，否则术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用。
[0016]
术语“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物的生长和增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指世代时间(即，细菌细胞分裂或群体加倍所需的时间)增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使世代时间增加至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如全部细胞死亡)的抗生素。如在本公开中使用的，抗生素进一步拟包括抗微
生物剂、抑菌剂或杀菌剂。就本发明而言适用的抗生素的实例包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
[0017]
术语“β-内酰胺抗生素”是指包含β-内酰胺官能性的具有抗生性质的化合物。就本发明而言可用的β-内酰胺抗生素的非限制实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环内酰胺类。
[0018]
术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环水解的酶。在此特别感兴趣的是微生物β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可以是，例如，丝氨酸β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶。
[0019]“氨基”是指-nh2取代基。
[0020]“氧代”是指＝o取代基。
[0021]“肟”是指＝n-oh取代基。
[0022]“硫代”是指＝s取代基。
[0023]“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃链。烷基可具有1-30个碳原子。包含最多30个碳原子的烷基被称为c
1-c
30
烷基，同样，例如，包含最多12个碳原子的烷基为c
1-c
12
烷基。包含最多6个碳的烷基是c
1-c6烷基。烷基包括但不限于c
1-c
30
烷基、c
1-c
20
烷基、c
1-c
15
烷基、c
1-c
10
烷基、c
1-c8烷基、c
1-c6烷基、c
1-c4烷基、c
1-c3烷基、c
1-c2烷基、c
2-c8烷基、c
3-c8烷基、c
4-c8烷基和c
5-c
12
烷基。在一些实施方案中，该烷基是c
1-c6烷基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、2-乙基丙基等。代表性的直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等。在一些实施方案中，该烷基被任选取代的芳基取代，以形成任选取代的芳烷基。在一些实施方案中，该烷基被任选取代的杂芳基取代，以形成任选取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，该烷基被任选取代的环烷基取代，以形成任选取代的环烷基烷基。在一些实施方案中，该烷基被任选取代的杂环烷基取代，以形成任选取代的杂环烷基烷基。在一些实施方案中，该烷基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被卤素取代。
[0024]“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。在某些实施方案中，烯基包含2-12个(c
2-c
12
烯基)碳原子，或2-8个碳原子(c
2-c8烯基)，或2-6个碳原子(c
2-c6烯基)，或2-4个碳原子(c
2-c4烯基)。烯基可通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1烯基(即烯丙基)、丁-1烯基、戊-1烯基、戊-1,4二烯基等。烯基可通过双键与分子的其余部分连接，例如，＝ch2、＝ch(ch2)3ch3。在一些实施方案中，该烯基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该烯基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，该烯基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，该烯基任选地被卤素取代。
[0025]“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-12个(c
2-c
12
炔基)碳原子，或2-8个碳原子(c
2-c8炔基)，或2-6个碳原子(c
2-c6炔基)，或2-4个碳原子(c
2-c4炔基)。炔基可通过单键与该分子的其余部分连接，例如，乙炔基、
丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。在一些实施方案中，该炔基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该炔基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，该炔基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
[0026]“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到基团上、仅由碳和氢组成、不包含不饱和度并且具有例如1-12个碳原子的直链或支链二价烃链(c
1-c
12
亚烷基)，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与该分子的其余部分连接并通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(c
1-c8亚烷基)，或1-5个碳原子(c
1-c5亚烷基)，或1-4个碳原子(c
1-c4亚烷基)，或1-3个碳原子(c
1-c3亚烷基)，或1-2个碳原子(c
1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(c1亚烷基)或两个碳原子(c2亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，c
2-c5亚烷基)。在一些实施方案中，该烯基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，该亚烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，该亚烷基任选地被卤素取代。
[0027]“烷氧基”是指式-o-烷基的基团，其中烷基如本文所定义。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷氧基可以任选地如以上针对烷基所述被取代。
[0028]“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而得到的芳族单环烃或芳族多环烃环系。芳基可包括具有6-18个碳原子的环，其中在环系中的至少一个环为芳族的，即，其根据休克尔(h
ü
ckel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。在一些实施方案中，该芳基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该芳基通过芳环原子键合)。在一些实施方案中，该芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，该芳基是6元芳基。在一些实施方案中，该芳基是10元芳基。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。在一些实施方案中，该芳基任选地被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该芳基任选地被卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2或环丙基取代。在一些实施方案中，该芳基任选地被氧代、卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome或环丙基取代。在一些实施方案中，该芳基任选地被卤素取代。
[0029]“芳基氧基”是指式-o-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上所述。
[0030]“芳烷基”是指式-r
h-芳基的基团，其中r
h
为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
[0031]“硼酸酯”是指-b(or
k
)2，其中每个r
k
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)乙基或任选取代的糖，条件是它们不都是氢。在一些实施方案中，每个r
k
为烷基。在一些实施方案中，两个r
k
可以与它们所连接至的原子一起形成任选取代的杂环或环状硼酸酯。在一些实施方案中，该环状硼酸酯由蒎烷二醇、频哪醇、1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、2,3-丁二醇、1,2-二异丙基乙二醇、5,6-癸二醇、1,2-二环己基乙二醇、二乙醇胺、1,2-二苯基-1,2-乙二
醇、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-2,3-二醇或(1s,2s,3r,5s)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-2,3-二醇形成。
[0032]“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环烃。在某些实施方案中，该环烷基包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，该环烷基通过非芳环原子键合)或桥连的环系。在某些实施方案中，该环烷基包含3-20个碳原子(c
3-c
20
环烷基)，或3-10个碳原子(c
3-c
10
环烷基)，或3-8个碳原子(c
3-c8环烷基)，或3-6个碳原子(c
3-c6环烷基)。在一些实施方案中，该环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是3至8元环烷基。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。在一些实施方案中，该环烷基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该环烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2或环丙基取代。在一些实施方案中，该环烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome或环丙基取代。在一些实施方案中，该环烷基任选地被卤素取代。
[0033]“环烷基烷基”是指式-r
h-环烷基的基团，其中r
h
是如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基基团如上所述任选地被取代。
[0034]“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代。在一些实施方案中，卤素是指氯或氟。
[0035]“杂环烷基”是指包含2-20个碳原子和至少一个杂原子的饱和或部分不饱和环。在某些实施方案中，该杂原子独立地选自n、o、si、p、b和s原子。在某些实施方案中，该杂原子独立地选自n、o和s原子。杂环烷基可选自单环或多环的稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，该杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥连的环系。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。只要价位允许，杂环烷基通过该杂环烷基的任何原子，如杂环烷基的任何碳或氮原子，与分子的其余部分附接。在某些实施方案中，该杂环烷基包含2-20个碳原子(c
2-c
20
杂环烷基)，或2-10个碳原子(c
2-c
10
杂环烷基)，或2-8个碳原子(c
2-c
10
杂环烷基)，或2-6个碳原子(c
2-c8杂环烷基)。在一些实施方案中，该杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。在一些实施方案中，该杂环烷基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该杂环烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2或环丙基取代。在一些实施方案中，该杂环烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome或环丙基取代。在一些实施方案中，该杂环烷基任选地被卤素取代。
[0036]“杂环烷基烷基”是指式-r
h-杂环烷基的基团，其中r
h
是如上所定义的亚烷基链。如果杂环烷基为含氮杂环烷基，则该杂环烷基任选地在氮原子处连接至烷基基团。杂环烷基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环烷基烷基基团的杂环烷基部分如上文针对杂环烷基所述任选地被取代。
[0037]“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系。在一些实施方案中，该杂芳基是5或6元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是5元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是6元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合的体系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该杂芳基通过芳环原子键合)；并且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，该杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是10元杂芳基。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。在一些实施方案中，该杂芳基任选地被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该杂芳基任选地被卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2或环丙基取代。在一些实施方案中，该杂芳基任选地被卤素、-cn、-me、-et、-cf3、-oh、-ome或环丙基取代。在一些实施方案中，该杂芳基任选地被卤素取代。
[0038]
术语“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-ch2ch3)、完全取代的(例如，-cf2cf3)、单取代的(例如，-ch2ch2f)，或以在完全取代与单取代之间的任一水平被取代的(例如，-ch2chf2、-ch2cf3、-cf2ch3、-cfhchf2等)。关于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，此类基团并不打算引入在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基，其继而被定义为包括任选取代的烷基，这可能是无穷的)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，最大约500道尔顿的最大分子量。
[0039]“有效量”或“治疗有效量”是指作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用至
哺乳动物受试者的化合物有效地产生所需治疗效果的量。
[0040]
个体(例如，哺乳动物，如人)或细胞的“治疗(处理)”是试图用于改变个体或细胞的自然进程的任意类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理事件开始或与病原体接触后施用药物组合物，并包括稳定病情(例如，病情没有恶化)或减轻病情。在一些实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如，当怀疑个体具有细菌感染时施用本文描述的组合物)。化合物
[0041]
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制β-内酰胺酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制青霉素结合蛋白。在某些实施方案中，本文所述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，该细菌感染是不复杂的或复杂的尿路感染、不复杂的或复杂的淋病、上呼吸道或下呼吸道感染、皮肤或皮肤结构感染、腹内感染、中枢神经系统感染、血流感染或全身感染。
[0042]
本文还公开了式(ia)或(ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体：氧化物、二聚体或三聚体：其中：l1为-(cr1r2)
n-；l2为-(cr1r2)
m-；l2’
为不存在、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-或-ch2nh-；l3为-c(＝o)-、-s(＝o)-或-s(＝o)
2-；a1为氢、或y；环a为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个r1和r2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-sr
35
、-nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)
r
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)2r
34
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r1和r2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基；r8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个r
20
和r
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；r
22
和r
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
22
和r
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个r
30
、r
31
、r
50
和r
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
24
、-sr
25
、-nr
22
r
23
、-nr
22
c(＝o)r
24
、-c(＝o)nr
22
r
23
、-nr
22
s(＝o)2r
24
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
24
；或者r
30
和r
31
，或者r
50
和r
51
与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个r
30
或两个r
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个r
30
和两个r
31
，或者两个r
50
和两个r
51
，一起形成炔基；r
32
、r
33
、r
52
、r
53
、r
82
和r
83
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；或者r
32
和r
33
，或者r
52
和r
53
，或者r
82
和r
83
，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
34
、r
54
和r
84
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
35
和r
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
36
和r
56
独立地为氢、-oh、-or
24
、-cn、-no2、-nr
22
r
23
或任选取代的烷基；z为氢、r
61
、-(r
60
)
q
or
61
、-(r
60
)
q
o(r
60
)
q
or
61
、-r
60
oc(＝o)r
61
、-r
60
oc(＝o)or
61
、-r
60
oc(＝o)nhr
61
、-r
60
oc(＝o)n(r
61
)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；每个r
60
独立地为-ch
2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-或任选取代的1,1
’-
亚环丙基；每个r
61
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个r
61
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
74
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-oh、-or
84
、-nr
82
r
83
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
84
；
r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基；r
d
为氢、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
、-(cr
20
r
21
)
v
c(＝o)oh、-c(＝o)r
24
、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；每个r
e
独立地为氢、-cn、-oh、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；r
x
为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；x1和x2独立地为-oh、-or
x
或f；或者x1和x2与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯；每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-nr
32
r
33
、-杂环烷基-nr
32
r
33
、-杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-oc(＝o)r
34
、-oc(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-oc(＝o)nr
32
r
33
、-oc(＝o)or
34
、-oc(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
o-杂环烷基、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
c(＝o)or
34
、-n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂芳基-nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂环烷基-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-cn、-(cr
30
r
31
)
v
cn、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
oh、-(cr
30
r
31
)
v
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33-(cr
30
r
31
)
v
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)ch(＝nr
36
)、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-sr
35
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
oh、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-si(r
34
)3、-nr
32
r
33
r
34+
q-、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
r
34+
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-2
、-(cr
30
r
31
)
v
(t)
+
q-或-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-；或者两个y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；t为吡啶-1-基、嘧啶-1-基或噻唑-3-基；q为药学上可接受的平衡离子；n为0-3；m为0-3；p为0-3；每个q独立地为2-6；每个v独立地为1-5；且每个w独立地为2-5。
[0043]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，l3为-c(＝o)-或-s(＝o)
2-。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，l3为-c(＝o)-。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，l3为-s(＝o)
2-。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，l3为-s(＝o)-。
[0044]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，l2’
不存在。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，l2’
为-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，l2’
为-ch2nh-。
[0045]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r8为氢或任选取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r8为氢。
[0046]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为任选取代的烷基、任选取代的杂
环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-nr
82
r
83
或-c(＝o)or
84
。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为任选取代的杂芳基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，该杂芳基为噻唑、吡啶或嘧啶。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为任选取代的杂环烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，该杂环烷基为哌嗪、吗啉或咪唑烷。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为任选取代的哌嗪。
[0047]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为-nr
82
r
83
。
[0048]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
82
和r
83
独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的杂芳基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
82
和r
83
独立地为氢或任选取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
82
和r
83
均为任选取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
82
为氢且r
83
为任选取代的烷基或任选取代的杂芳基。
[0049]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
82
和r
83
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，该杂环烷基为哌嗪、吗啉或咪唑烷。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为任选取代的哌嗪。
[0050]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为其中：每个w1和w2独立地为-c(＝o)-或-c(r
91
)
2-；r
90
为氢、-oh、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；每个r
91
独立地为氢、卤素、-oh、-cn、nh2、no2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者一个r
90
和r
91
与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；u1为1-3；且u2为1-3。
[0051]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为其中：每个w1和w2独立地为-c(＝o)-或-c(r
91
)
2-；r
90
为氢、-oh、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；每个r
91
独立地为氢、卤素、-oh、-cn、nh2、no2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任
选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；u1为1-3；且u2为1-3。
[0052]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u2为1。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u2为2。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u2为3。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为1。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为1。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为2。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为3。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为3。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为3且u2为3。
[0053]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个w1为-c(r
91
)
2-；u2为2；且每个w2为-c(＝o)-。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个w1为-c(r
91
)
2-；u2为1；且w2为-c(＝o)-。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个w1为-c(r
91
)
2-；u2为2；并且一个w2为-c(r
91
)
2-且一个w2为-c(＝o)-。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，u1为2；一个w1为-c(r
91
)
2-且一个w1为-c(＝o)-；u2为2；并且一个w2为-c(r
91
)
2-且一个w2为-c(＝o)-。
[0054]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、-s(＝o)2r
24
或-c(＝o)r
24
。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为任选取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为-h、-oh、oh、oh、在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为乙基。
[0055]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，每个r
91
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，每个r
91
为氢。
[0056]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
选自：
其中r
90
为氢、-oh、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；每个r
91
独立地为氢、卤素、-oh、-cn、nh2、no2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且t为1-4。
[0057]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为：
[0058]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，t为0。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，t为1。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，t为2。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，t为3。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，t为4。
[0059]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基或-s(＝o)2r
24
。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为任选取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为任选地被卤素、环烷基、-nh2、-oh或-ome取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为甲基、乙基、丙基或丁基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为乙基。
[0060]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
90
为-h、-oh、oh、
[0061]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，每个r
91
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，每个r
91
独立地为氢或卤素。在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，每个r
91
为氢。
[0062]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为：
[0063]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为：
[0064]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为：
[0065]
在式(ia)或(ib)化合物的一些实施方案中，r
74
为
[0066]
本文还公开了式(iia)或(iib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体：其中：g为-nr
8-、-c(r
10
)
2-或-c(r
10
)2nr
8-；l1为-(cr1r2)
n-；l2为-(cr1r2)
m-；a1为氢、或y；环a为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
r1、r2和r9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-sr
35
、-nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)2r
34
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r1和r2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；r8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r8和r9与它们所连接至的原子一起形成任选取代的杂环烷基；每个r
10
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；每个r
20
和r
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；r
22
和r
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
22
和r
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个r
30
、r
31
、r
50
和r
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
24
、-sr
25
、-nr
22
r
23
、-nr
22
c(＝o)r
24
、-c(＝o)nr
22
r
23
、-nr
22
s(＝o)2r
24
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
24
；或者r
30
和r
31
或者r
50
和r
51
与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个r
30
或两个r
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个r
30
和两个r
31
，或者两个r
50
和两个r
51
，一起形成炔基；r
32
、r
33
、r
52
和r
53
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；或者r
32
和r
33
，或者r
52
和r
53
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
34
和r
54
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
35
和r
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
36
和r
56
独立地为氢、-oh、-or
24
、-cn、-no2、-nr
22
r
23
或任选取代的烷基；每个r
60
独立地为-ch
2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-或任选取代的1,1
’-
亚环丙基；每个r
61
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个r
61
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；每个w1和w2独立地为-c(＝o)-或-c(r
91
)
2-；r
90
为氢、-oh、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；
每个r
91
独立地为氢、卤素、-oh、-cn、nh2、no2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者一个r
90
和r
91
与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基；r
d
为氢、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
、-(cr
20
r
21
)
v
c(＝o)oh、-c(＝o)r
24
、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；每个r
e
独立地为氢、-cn、-oh、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；r
x
为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；x1和x2独立地为-oh、-or
x
或f；或者x1和x2与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯；每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-nr
32
r
33
、-杂环烷基-nr
32
r
33
、-杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-oc(＝o)r
34
、-oc(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-oc(＝o)nr
32
r
33
、-oc(＝o)or
34
、-oc(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
o-杂环烷基、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
c(＝o)or
34
、-n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂芳基-nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂环烷基-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-cn、-(cr
30
r
31
)
v
cn、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
oh、-(cr
30
r
31
)
v
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)nr
32
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33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33-(cr
30
r
31
)
v
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
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30
r
31
)
w
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33
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30
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31
)
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32
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36
)、-(cr
30
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31
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n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
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30
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31
)
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36
)nr
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31
)
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n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
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33
、-(cr
30
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31
)
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c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
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33
、-(cr
30
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31
)
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杂芳基-nr
32
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33
、-(cr
30
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31
)
v
杂环烷基-nr
32
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31
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32
)c(＝nr
36
)nr
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31
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32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
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31
)
v
杂芳基、-(cr
30
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31
)
v
杂环烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-sr
35
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
oh、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-si(r
34
)3、-nr
32
r
33
r
34+
q-、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
r
34+
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-2
、-(cr
30
r
31
)
v
(t)
+
q-或-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-；或者两个y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；z为氢、r
61
、-(r
60
)
q
or
61
、-(r
60
)
q
o(r
60
)
q
or
61
、-r
60
oc(＝o)r
61
、-r
60
oc(＝o)or
61
、-r
60
oc(＝o)nhr
61
、-r
60
oc(＝o)n(r
61
)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；t为吡啶-1-基、嘧啶-1-基或噻唑-3-基；q为药学上可接受的平衡离子；n为0-3；m为0-3；p为0-3；每个q独立地为2-6；u1为1-3；u2为1-3；每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
[0067]
本文还公开了式(iia)或(iib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体：其中：g为-nr
8-、-c(r
10
)
2-或-c(r
10
)2nr
8-；l1为-(cr1r2)
n-；l2为-(cr1r2)
m-；a1为氢、或y；环a为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；r1、r2和r9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-sr
35
、-nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)2r
34
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r1和r2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；r8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r8和r9与它们所连接至的原子一起形成任选取代的杂环烷基；每个r
10
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；每个r
20
和r
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；r
22
和r
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
22
和r
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基
或任选取代的杂芳基；每个r
30
、r
31
、r
50
和r
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
24
、-sr
25
、-nr
22
r
23
、-nr
22
c(＝o)r
24
、-c(＝o)nr
22
r
23
、-nr
22
s(＝o)2r
24
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
24
；或者r
30
和r
31
或者r
50
和r
51
与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个r
30
或两个r
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个r
30
和两个r
31
，或者两个r
50
和两个r
51
，一起形成炔基；r
32
、r
33
、r
52
和r
53
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；或者r
32
和r
33
，或者r
52
和r
53
，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
34
和r
54
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
35
和r
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
36
和r
56
独立地为氢、-oh、-or
24
、-cn、-no2、-nr
22
r
23
或任选取代的烷基；每个r
60
独立地为-ch
2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-或任选取代的1,1
’-
亚环丙基；每个r
61
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个r
61
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；每个w1和w2独立地为-c(＝o)-或-c(r
91
)
2-；r
90
为氢、-oh、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
或-c(＝o)r
24
；每个r
91
独立地为氢、卤素、-oh、-cn、nh2、no2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基；
r
d
为氢、-cn、-oh、-s(＝o)2r
24
、-s(＝o)2nr
22
r
23
、-(cr
20
r
21
)
v
c(＝o)oh、-c(＝o)r
24
、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；每个r
e
独立地为氢、-cn、-oh、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；r
x
为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；x1和x2独立地为-oh、-or
x
或f；或者x1和x2与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯；每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-nr
32
r
33
、-杂环烷基-nr
32
r
33
、-杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
32
)nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-oc(＝o)r
34
、-oc(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-oc(＝o)nr
32
r
33
、-oc(＝o)or
34
、-oc(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-o(cr
30
r
31
)
w
o-杂环烷基、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
c(＝o)or
34
、-n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂芳基-nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂环烷基-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32-杂环烷基、-cn、-(cr
30
r
31
)
v
cn、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
oh、-(cr
30
r
31
)
v
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
oc(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)or
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33-(cr
30
r
31
)
v
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)ch(＝nr
36
)、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基-n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-(cr
30
r
31
)
v
杂环烷
基、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-sr
35
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
oh、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
0,1,2
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-si(r
34
)3、-nr
32
r
33
r
34+
q-、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-、-nr
32
r
34+
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-2
、-(cr
30
r
31
)
v
(t)
+
q-或-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
r
34+
q-；或者两个y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；z为氢、r
61
、-(r
60
)
q
or
61
、-(r
60
)
q
o(r
60
)
q
or
61
、-r
60
oc(＝o)r
61
、-r
60
oc(＝o)or
61
、-r
60
oc(＝o)nhr
61
、-r
60
oc(＝o)n(r
61
)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；t为吡啶-1-基、嘧啶-1-基或噻唑-3-基；q为药学上可接受的平衡离子；n为0-3；m为0-3；p为0-3；每个q独立地为2-6；u1为1-3；u2为1-3；每个v独立地为1-5；且每个w独立地为2-5。
[0068]
在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，g为-nr
8-或-ch2nr
8-。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，g为-ch
2-。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，g为-nr
8-。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，g为-ch2nr
8-。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，r9为氢或任选取代的烷基。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，r9为任选取代的烷基。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，r9为甲基。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，r9为氢。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，r9与它们所连接至的原子一起形成任选取代的杂环烷基。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，r9与它们所连接至的原子一起形成任选取代的选自吡咯烷和氮杂环丁烷的杂环烷基。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，g为-nr
8-且当r8和r9与它们所连接至的原子一起时形成的杂环烷基为吡咯烷。在式(iia)或(iib)化合物的一些实施方案中，g为-ch2nr
8-且当r8和r9与它们所连接至的原子一起时形成的杂环烷基为氮杂环丁烷。
[0069]
在一些实施方案中，式(iia)或(iib)化合物是式(iia-1)或(iib-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体：
[0070]
在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u2为1。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u2为2。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u2为3。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为1。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为1。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为2。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为3。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为3。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为3且u2为3。
[0071]
在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个w1为-c(r
91
)
2-；u2为2；且每个w2为-c(＝o)-。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个w1为-c(r
91
)
2-；u2为1；且w2为-c(＝o)-。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个w1为-c(r
91
)
2-；u2为2；并且一个w2为-c(r
91
)
2-且一个w2为-c(＝o)-。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；一个w1为-c(r
91
)
2-且一个w1为-c(＝o)-；u2为2；并且一个w2为-c(r
91
)
2-且一个w2为-c(＝o)-。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，
其中t为1-4。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，为其中t为1-4。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，为
[0072]
在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
90
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、-s(＝o)2r
24
或-c(＝o)r
24
。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
90
为任选取代的烷基。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
90
为-h、-oh、oh、
在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
90
为-h、-oh、oh、oh、在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
90
为乙基。
[0073]
在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r
91
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。在式(iia)、(iia-1)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r
91
为氢。
[0074]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为
[0075]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯，其中该环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
[0076]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、2,5-二氢-1h-吡咯、3,4-二氢-2h-吡咯、4,5-二氢噁唑、4,5-二氢异噁唑、4,5-二氢噻唑、4,5-二氢异噻唑、4,5-二氢-1h-吡唑、4,5-二氢-1h-咪唑、2,5-二氢-1h-吡咯、哌啶、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢吡喃、四氢呋喃、1,4-氧硫杂环己烷、哌嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,3-噁嗪烷、5,6-二氢-4h-1,3-噁嗪、1,3-噻嗪烷、5,6-二氢-4h-1,3-噻嗪、1,4,5,6-四氢哒嗪、1,2,3,6-四氢吡嗪、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢哒嗪、氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,3-硫氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、硫氮杂环庚烷、3,4,5,6-四氢-2h-氮杂、4,5,6,7-四氢-1h-1,3-二氮杂、4,5,6,7-四氢-1,3-氧氮杂、4,5,6,7-四氢-1,3-硫氮杂、2,3,4,7-四氢-1h-1,3-二氮杂或2,3,4,7-四氢-1,3-氧氮杂。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有至少一个氮原子的5元杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有至少
一个氧原子的5元杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有至少一个氧原子和一个氮原子的5元杂环烷基。
[0077]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、四唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、噻二唑、噁二唑、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶或噁唑并-吡啶。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为苯、吡啶、噻唑、三唑、四唑、噁二唑或噻二唑。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为苯、吡啶、噻唑、三唑、四唑、咪唑、噁二唑或噻二唑。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为噻唑。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a不是噻唑。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为苯。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为苯且p为1-3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为6元芳基或6元杂芳基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为6元芳基或6元杂芳基且p为1-3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为6元芳基或6元杂芳基且p为1-4。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、四唑、咪唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑和噁二唑。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶或噁唑并-吡啶。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为吡啶。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为苯或吡啶。
[0078]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有至少两个氮原子的5元杂芳基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有至少三个氮原子的5元杂芳基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有四个氮原子的5元杂芳基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为仅带有氮原子作为杂原子的5元杂芳基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有至少一个氧原子的5元杂芳基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，环a为带有至少一个硫原子的5元杂芳基。
[0079]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，至少一个y为卤素、烷基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
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32
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31
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、-nr
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36
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)c(＝nr
36
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31
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、-n(r
32
)-杂芳基-nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂环烷基-nr
32
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33
、-nr
32
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30
r
31
)
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32
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)
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30
r
31
)
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、-(cr
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、-(cr
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34
、-(cr
30
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31
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30
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32
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31
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34
、-(cr
30
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31
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32
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30
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31
)
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32
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33
、-(cr
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r
31
)
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32
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30
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31
)
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、-(cr
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32
)c(＝o)r
34
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31
)
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32
)c(＝o)or
34
、-(cr
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)
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32
)c(＝o)nr
32
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33
、-(cr
30
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31
)
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32
)c(＝o)(cr
30
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31
)
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32
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、-(cr
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)
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)
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33
、-(cr
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31
)
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32
)ch(＝nr
36
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30
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31
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36
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34
、-(cr
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31
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36
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32
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33
、-(cr
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31
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n(r
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)c(＝nr
36
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32
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33
、-(cr
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31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
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33
、-(cr
30
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31
)
v
杂芳基-nr
32
r
33
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
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31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
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30
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31
)
w
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32
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31
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w
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34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
或sr
35
。
[0080]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、烷基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
34
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
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31
)
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nr
32
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33
、-nr
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31
)
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32
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)
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)
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32
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33
、-nr
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c(＝o)nr
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33
、-nr
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)
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32
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、-nr
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36
)nr
32
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、-n(r
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)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
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31
)
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n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
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30
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31
)
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c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
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31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
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33
、-nr
32
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30
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31
)
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32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
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31
)
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c(＝o)or
34
、-nr
32
(cr
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31
)
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co2h、-nr
32
(cr
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r
31
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34
、-nr
32
(cr
30
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31
)
v
c(＝o)nr
32
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33
、-nr
32
(cr
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31
)
v
杂芳基、-nr
32
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31
)
v
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r
31
)
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32
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33
、-(cr
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31
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32
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33
、-(cr
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31
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32
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33
、-(cr
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31
)
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31
)
v
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34
、-(cr
30
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31
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32
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31
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32
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33
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r
31
)
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c(＝o)nr
32
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31
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34
、-(cr
30
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31
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32
)c(＝o)r
34
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30
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31
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32
)c(＝o)or
34
、-(cr
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31
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32
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、-(cr
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31
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32
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)
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、-(cr
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31
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32
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31
)
w
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32
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31
)
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32
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36
)、-(cr
30
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31
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v
n(r
32
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36
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34
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30
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31
)
v
c(＝nr
36
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、-(cr
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)
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n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
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33
、-(cr
30
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31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
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33
、-(cr
30
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31
)
v
杂芳基-nr
32
r
33
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
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32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
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31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
或sr
35
。
[0081]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个
y独立地为卤素、任选取代的杂芳基、-nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-sr
35
、-nr
32
(cr
31
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
或-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基；或者两个y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为-nr
32
r
33
。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为-oh。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、-nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)oh或-c(＝o)nr
32
r
33
。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、-nr
32
r
33
、-oh、-or
34
或-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、-nr
32
r
33
、-oh、-c(＝o)oh或-c(＝o)nr
32
r
33
。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为-oh或-or
34
。
[0082]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
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nr
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r
33
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
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31
)
w
nr
32
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33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-oc(＝o)r
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh或-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
。
[0083]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-oc(＝o)r
34
或-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
。
[0084]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
1,2
r
34
、-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh或-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
。
[0085]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、任选取代的烷基、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)oh、-(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-s(＝o)
1,2
r
34
或-s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
。
[0086]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为卤素、-oh或-or
34
。
[0087]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，两个
y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，两个y与它们所连接至的原子一起形成任选地被烷基或卤素取代的杂环烷基。
[0088]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y通过包含非氢原子来定义。在一些实施方案中，每个y包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36、40、50或60个非氢原子。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y包含少于50、40、36、32、28、24、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3或2个非氢原子。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为包含1-50个非氢原子的基团。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，非氢原子是通常在有机分子中发现的原子。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，非氢原子是选自卤素、c、n、o、s和p的原子。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为包含1-50个选自卤素、c、n、o、s和p的非氢原子的基团。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y独立地为包含1-50个选自卤素、c、n和o的非氢原子的基团。
[0089]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y以其分子式来定义。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y具有式c
a
h
b
n
c
o
d
；其中每个a独立地为0-30；每个b独立地为1-69；每个c独立地为1-8；且每个d独立地为0-10。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y具有式c
a
h
b
n
c
o
d
；其中每个a独立地为0-10；每个b独立地为1-25；每个c独立地为1-4；且每个d独立地为0-3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个c为2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个c至少为2。
[0090]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y以其分子量来限定。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y的分子量小于500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、75、70或50道尔顿。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y的分子量小于200道尔顿。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y的分子量小于150道尔顿。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个y的分子量为30至280道尔顿。
[0091]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，为
[0092]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为0-2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为1-3.。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为1-4。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为2或3。在式
(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p不是0。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为0。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，p为3。
[0093]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为氢。
[0094]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y。
[0095]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为卤素、烷基、-oh、-or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
oh、-o(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-o(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
c(＝o)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-o(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-o(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
c(＝o)or
34
、-n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂芳基-nr
32
r
33
、-n(r
32
)-杂环烷基-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-cn、-(cr
30
r
31
)
v
cn、-(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
或sr
35
。
[0096]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为卤素、烷基、-oh、-or
34
、-nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
c(＝o)or
34
、-n(r
32
)c(＝o)(cr
30
r
31
)
v
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
n(r
32
)c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
c(＝o)or
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
co2r
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂芳基、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
杂环烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
、-c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
oh、-c(＝o)nr
32
(cr
30
r
31
)
w
or
34
、-c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝nr
36
)nr
32
c(＝o)r
34
或sr
35
。
[0097]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为卤素、-nr
32
r
33
、-oh、-or
34
、-nr
32
(cr
30
r
31
)
w
nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-sr
35
、-nr
32
(cr
31
r
31
)
v
co2h、-nr
32
(cr
30
r
31
)
v
c(＝o)nr
32
r
33
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
34
或-c(＝o)nr
32
r
33
。
[0098]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-nr
32
r
33
、-oh、-nr
32
c(＝nr
36
)nr
32
r
33
、-c(＝o)oh或-c(＝o)nr
32
r
33
。
[0099]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为
y；且y为-nr
32
r
33
、-oh、-c(＝o)oh或-c(＝o)nr
32
r
33
。
[0100]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-oh、-or
34
、-nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
34
。
[0101]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-or
34
、-nr
32
r
33
、-nr
32
c(＝o)r
34
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
、-nr
32
s(＝o)
0,1,2
r
34
、-c(＝o)oh或-c(＝o)or
34
。
[0102]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-nr
32
c(＝o)r
34
。
[0103]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-nr
32
s(＝o)
0,1,2
nr
32
r
33
。
[0104]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-c(＝o)oh。
[0105]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-oh。
[0106]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-nr
32
r
33
。
[0107]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，a1为y；且y为-or
34
。
[0108]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且r
30
和r
31
独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个r
30
形成烯基。
[0109]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且r
32
和r
33
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
32
和r
33
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基。
[0110]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且r
34
为任选取代的烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且r
34
为取代的烷基。
[0111]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且r
35
为氢或任选取代的烷基。
[0112]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且r
36
为氢或任选取代的烷基。
[0113]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义，r
30
和r
31
独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个r
30
形成烯基；r
32
和r
33
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
32
和r
33
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
34
为任选取代的烷基；r
35
为氢或任选取代的烷基；r
36
为氢或任选取代的烷基；v为1或2；且w为2或3。
[0114]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且v为1或2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，v为1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，
v为2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，v为3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，v为4。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，v为5。
[0115]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，y如上所定义且w为2或3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，w为2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，w为3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，w为4。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，w为5。
[0116]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、任选取代的烷基、氟代、氯代、-oh、-or
54
、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
或-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的烷基、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh或-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
和r
c
为氢。
[0117]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
和r
c
独立地为氢、任选取代的烷基、氟代、氯代、-oh、-or
54
、-c(＝o)h、-sr
55
或-s(cr
50
r
51
)
v
oh。
[0118]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
和r
c
中的至少一个为卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基。
[0119]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
或r
c
中的至少一个为任选取代的烷基、氟代、氯代、-oh、-or
54
、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh或-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
或-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
或r
c
中的至少一个为任选地被(任选地被任选取代的烷基取代的)杂环烷基取代的烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
或r
c
中的至少一个为任选地被任选取代的烷基所取代的-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基。
[0120]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
c
为
卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基。
[0121]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
c
为卤素、-oh、-or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh或-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
。
[0122]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
b
为卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-oh、-or
54
、-o(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-o(cr
50
r
51
)
w
oh、-o(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-o(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-nr
52
(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-nr
52
s(＝o)
1,2
r
54
、-s(＝o)
1,2
r
54
、-sr
55
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
nr
52
cr
50
(＝nr
56
)、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
w
or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
nr
52
r
53
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-c(＝o)h、-c(＝o)r
54
、-c(＝o)oh、-c(＝o)or
54
、-c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
n(r
52
)(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
oh、-(cr
50
r
51
)
v
or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)or
54
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
oc(＝o)r
54
、-(cr
50
r
51
)
v
sr
55
、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
c(＝nr
56
)、-(cr
50
r
51
)
v
nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝nr
56
)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
、-(cr
50
r
51
)
v
杂环烷基或-(cr
50
r
51
)
v
杂芳基。
[0123]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
b
为卤素、-oh、-or
54
、-s(cr
50
r
51
)
w
oh、-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)oh或-s(cr
50
r
51
)
v
c(＝o)nr
52
r
53
。
[0124]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
、r
b
或r
c
如上所定义，r
50
和r
51
独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个r
50
形成烯基；r
52
和r
53
独立地为氢或任选取代的烷基；或者r
52
和r
53
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；r
54
为任选取代的烷基；r
55
为氢或任选取代的烷基；r
56
为氢或任选取代的烷基；每个v独立地为1或2；且每个w独立地为2或3。
[0125]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
b
为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
c
为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
不是氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
b
不是氢。在式
(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
c
不是氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
和r
b
为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
a
和r
c
为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
b
和r
c
为氢。
[0126]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，当存在时，x1为-oh且x2为-oh。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，x1和x2与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯。
[0127]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
d
为氢或烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
d
为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，r
d
为烷基。
[0128]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r
e
独立地为氢或烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r
e
为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r
e
独立地为烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，一个r
e
为氢且另一个r
e
为烷基。
[0129]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为1-3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为0-2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为1或2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为0或1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为2或3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为0。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为3。
[0130]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为0-4。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为0-3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为1-3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为0-2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为1或2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为0或1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为2或3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为2。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，m为3。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为0或1且m为0或1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为0。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为1。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、
(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为0。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为2。
[0131]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r1和r2独立地为氢、-oh、氟代、氯代、溴代或任选取代的烷基。
[0132]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r1和r2独立地为氢、氟代、氯代、溴代或任选取代的烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，每个r1和r2为氢。
[0133]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，z为氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，z不是氢。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，z为r
61
；且r
61
为任选取代的烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，z为-r
60
oc(＝o)r
61
或-r
60
oc(＝o)or
61
；r
60
为-ch
2-或-ch(ch3)-；且r
61
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，z为-r
60
oc(＝o)r
61
或-r
60
oc(＝o)or
61
；r
60
为-ch
2-或-ch(ch3)-；且r
61
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0134]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，该化合物为式合物为式的化合物。
[0135]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，该化
合物为式合物为式的化合物。
[0136]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，该化合物为式：合物为式：的化合物。
[0137]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，该化合物为式合物为式的化合物。
[0138]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，该化
合物为式的化合物。
[0139]
在式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的一些实施方案中，该化合物为式的化合物。化合物的制备
[0140]
本文描述了抑制青霉素结合蛋白的活性的式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物及其制备方法。本文还描述了式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体。
[0141]
式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物可使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法来合成。这些反应可以以线性顺序使用以提供化合物，或者它们可以用来合成随后通过本领域中已知的方法连接的片段。
[0142]
用于合成本文描述的化合物的起始材料可以合成或者可以从商业来源获得。本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，该技术和材料例如描述于例如march,advanced organic chemistry第4版,(wiley 1992)；carey和sundberg,advanced organic chemistry第4版,卷a和b(plenum 2000,2001)；green和wuts,protective groups in organic synthesis第3版,(wiley 1999)；fieser and fieser’s reagents for organic synthesis,volumes 1-17(john wiley and sons,1991)；rodd’s chemistry of carbon compounds,第1-5卷和增刊(elsevier science publishers,1989)；organic reactions,第1-40卷(john wiley and sons,1991)；和larock’s comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989)中(所有这些文献均通过引用全文并入)。用于制备如本文公开的化合物的通用方法可以衍生自本领域中已知的反应，并且如技术人员会认识到的，所述反应可以通过使
用合适的试剂和条件来改变，以引入在如本文提供的通式中发现的各个部分。
[0143]
如果需要，反应的产物可以使用常规技术来分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。本文公开的化合物的其他形式异构体/立体异构体
[0144]
在一些实施方案中，由于硼原子的亲氧性质，本文描述的化合物可以转化为替代形式或与替代形式平衡存在，尤其是在包含水的环境(水溶液、血浆等)中。因此，本文描述的化合物可以在式(ia)、(iia)、(iiia)或(iiia-1)所示的“闭合”环状形式与式(ib)、(iib)、(iiib)或(iiib-1)所示的“开放”非环状形式之间平衡存在。此外，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。
[0145]
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(e)和zusammen(z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以r构型或s构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映体和/或非对映体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映体并回收光学纯的对映体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，结晶非对映体盐)。在一些实施方案中，非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映体。本文描述的化合物可以制备为单一异构体或异构体的混合物。互变异构体
[0146]
在一些情况下，本文所述的化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移。本文提出的化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和ph。标记的化合物
[0147]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。可以并入到本
文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
13
c、
14
c、
l5
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如放射性同位素如3h和
14
c引入其中的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的，即3h，和碳-14，即
14
c同位素，因其易于制备和检测而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2h)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0148]
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。药学上可接受的盐
[0149]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
[0150]
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
[0151]
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
[0152]
此外，本文所述的化合物可制备为通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、糖庚葡酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯
基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，其他酸，如草酸，尽管本身并非药学上可接受的，但被用于制备在获得本文所述化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
[0153]
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、n
+
(c
1-4
烷基)4等。
[0154]
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。溶剂化物
[0155]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
[0156]
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例而言，本文所述的化合物的水合物可以方便地通过使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂从水性/有机溶剂混合物中重结晶来制备。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。药物组合物/制剂
[0157]
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
[0158]
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。合适的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，remington:the science and practice of pharmacy,第十九版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington’s pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pennsylvania 1975；liberman,h.a.和lachman,l.编著,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；以及pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,第七版(lippincott williams&wilkins1999)，这些文献以其公开内容通过引用并入本文。
[0159]
如本文所用的药物组合物是指本文所述化合物与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分诸如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味
剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。该药物组合物有利于将化合物施用至生物体。在实施本文提供的治疗方法或使用方法时，治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物施用至具有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。所述化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂联合作为混合物的组分使用。
[0160]
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用至受试者，合适的给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融解制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的立即释放和控制释放制剂。联合治疗
[0161]
本文所述的化合物可以与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。这些抗生素可以通过常用的途径并因此以常用的量，与本文所述化合物同时或顺序施用。当本文所述化合物与一种或多种抗生素同时使用时，包含这类其他药物和本发明化合物的单位剂型形式的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还可以包括其中本文所述化合物与一种或多种抗生素以不同的重叠时间表施用的治疗。还考虑到，当与一种或多种抗生素联合使用时，抗生素可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。
[0162]
因此，本发明的药物组合物还包括除本文所述化合物外还包含一种或多种抗生素的药物组合物。在一些实施方案中，包含本文所述化合物的药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
[0163]
在一些实施方案中，本文所述的化合物与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。在某些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，该细菌感染是不复杂的或复杂的尿路感染、不复杂的或复杂的淋病、上呼吸道或下呼吸道感染、皮肤或皮肤结构感染、腹内感染、中枢神经系统感染、血流感染或全身感染。
[0164]
在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自β-内酰胺抗生素。β-内酰胺抗生素包括但不限于青霉素类、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类或其组合。青霉素类包括但不限于阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(g)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(v)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林和替卡西林。青霉烯类包括但不限于法罗培南。碳青霉烯包括但不限于比阿培南、厄他培南、多利培南、亚
胺培南、美罗培南和帕尼培南。头孢菌素类/头霉素类包括但不限于头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢和氯碳头孢。单环内酰胺类包括但不限于氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素a(nocardicina)和替吉莫南。方法
[0165]
本发明还提供了抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或生物体与本文描述的青霉素结合蛋白抑制剂接触。优选地，通过施用本文描述的青霉素结合蛋白抑制剂而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如payne等人,antimicrobial agents and chemotherapy 38 767-772(1994)，hanaki等人,antimicrobial agents and chemotherapy 30 1120-1126(1995))。在一些实施方案中，本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂用来治疗对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌感染。在一些实施方案中，本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂用来治疗已经发展出β-内酰胺酶的细菌感染。
[0166]
这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将本文所述化合物施用至体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在一些实施方案中，将本文所述化合物施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。根据该实施方案的方法包括向包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂持续治疗有效的一段时间。优选地，本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂以如上所述的药物组合物的形式施用。
[0167]
在另一个方面，本文提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向受试者施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，治疗受试者的细菌感染的方法包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，该细菌感染是不复杂的或复杂的尿路感染、不复杂的或复杂的淋病、上呼吸道或下呼吸道感染、皮肤或皮肤结构感染、腹内感染、中枢神经系统感染、血流感染或全身感染。
[0168]
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由细菌引起的，该细菌包括铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克氏菌(burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌
(shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(morganella morganii)、奇异变形菌(proteus mirabilis)、普通变形菌(proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(vibrio cholerae)、副溶血弧菌(vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(neisseria meningitidis)、金氏金氏菌(kingella kingae)、卡他莫拉菌(moraxella catarrhalis)、阴道加德纳氏菌(gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(bacteroides distasonis)、拟杆菌3452a同源群、普通拟杆菌(bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(clostridium difficile)、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)、屎肠球菌(enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(staphylococcus saccharolyticus)。
[0169]
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由细菌引起的，该细菌包括铜绿假单
胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽糖寡氧单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、乙酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、溶血嗜血菌、副溶血嗜血菌、幽门螺杆菌、胚胎弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌、侵肺军团菌、单核细胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形假杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或内脏拟杆菌。
[0170]
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由肠杆菌科细菌引起的。在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由细菌引起的，该细菌包括埃希氏菌属的种、克雷伯氏菌属的种、肠杆菌属的种、柠檬酸杆菌属的种、摩根氏菌属的种、变形菌属的种、沙门氏菌属的种、沙雷氏菌属的种、志贺氏菌属的种或耶尔森氏菌属的种。
[0171]
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防与非发酵细菌相关的感染。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防与非发酵革兰氏阴性细菌相关的感染。在一些实施方案中，该非发酵革兰氏阴性细菌是铜绿假单胞菌、不动杆菌属的种(鲍氏不动杆菌/乙酸钙不动杆菌)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌、elizabethkingia的种(e.meningoseptica/e.anophelis)、洋葱伯克氏菌复合物、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderia pseudomallei)或鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderia mallei)。
[0172]
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是结核。在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由结核分枝杆菌引起的。在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由非tb分枝杆菌的种的细菌引起的。在一些实施方案中，该非tb分枝杆菌的种是脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、m.canum、牛分枝杆菌(m.bovis)、非洲分枝杆菌(m.africanum)或m.caprae)。
[0173]
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是淋病。在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由淋病奈瑟氏球菌引起的。
[0174]
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是脑膜炎和其他形式的脑膜炎球菌疾病，如脑膜炎球菌血症。在一些实施方案中，被治疗或预防的感染是由脑膜炎奈瑟氏球菌引起的。
[0175]
在本文描述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物不与β-内酰胺抗生素一起施用。在本文描述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物不与β-内酰胺酶抑制剂一起施用。在本文描述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物不与β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合一起施用。实施例制备式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的通用实施例
[0176]
本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或改变下述方法、其明显的化学等同方案或例如在文献如the science of synthesis,第1-8卷.e.m.carreira等人编著，thieme publishers(2001-2008)中描述的那样进行制备。保护基的使用可如诸如greene's protective groups in organic synthesis,第四版,john wiley&sons,inc.2006等方法学概论所述。
[0177]
某些式i化合物(方案1)由相应的经官能团保护的硼酸酯a通过以下步骤制备：在-78℃至0℃的温度下在诸如二氯甲烷的溶剂中用路易斯酸处理，随后进行水性猝灭(aqueous quench)。
[0178]
酰胺中间体a可以按照方案2中概述的路径来制备。通过以前描述的方法(例如，参见wo2014089365)制备的氯-硼酸酯b与甲硅烷基胺碱如六甲基二硅氮化锂反应，并且中间体甲硅烷基胺在酰胺偶合条件下(如使用碳二亚胺脱水试剂、hatu或其他偶合试剂)用羧酸c处理，得到受保护的酰胺a。或者，使上述甲硅烷基胺中间体与酰基氯反应以提供a。羧酸(c)或酰基氯(d)可以从商业来源获得，按照文献中的已知方法制备，或者通过许多不同的反应顺序来制备。酰基氯(d)的形成包括在大约室温下，在诸如dmf的催化剂的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，用诸如亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯的氯化剂处理(c)。在某些情况下，还使用dmf作为共溶剂。酸酐(e)的形成包括在室温或更低的温度下，在非亲核碱如三乙胺或二异丙胺的存在下，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，用位阻型酰基氯或氯甲酸酯如三甲基乙酰氯或氯甲酸异丙酯处理(c)。活化酯(f)的形成包括在室温或更低的温度下，在诸如dmf、dma、nmp或二氯甲烷的溶剂中，用诸如edci、dcc/hobt、hatu、bop试剂或tbtu的活化试剂体系处理(c)(international journal of pharmaceutical sciences review and research(2011),8(1),108-119)。
[0179]
氯硼酸酯b可以按照方案4中所述的方式由芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯k(x＝br、i或otf)制备。通过用烷基锂试剂例如正丁基锂处理，然后用三烷基硼酸酯猝灭中间体芳基锂物质，随后进行水后处理，可以将化合物k(x＝br、i或otf)转化为硼酸l。可以通过用1,2-二醇如(+)-蒎烷二醇或频哪醇处理，将硼酸l转化成受保护的硼酸酯m。或者，可以通过过渡金属催化的与二硼化合物例如双[(+)-蒎烷二醇]二硼和钯催化剂的反应，将芳基卤化物k转化为硼酸酯m。如先前描述的两个连续的matteson反应产生了带有范围广泛的取代基r
a
、r
b
和r
c
的氯硼酸酯b。另一种变化形式由k与氯甲基硼酸酯j和异丙基氯化镁反应以直接产生所需中间体n组成。
[0180]
虽然在下文引用的说明性实施例之间存在共同的主题和策略，但适当的反应顺序的选择(包括保护基需要)由在靶分子中存在的官能团的性质和布置来决定，因此可以包括所示方法的显而易见的调整以便在特定的情况下应用。通用方法a：用三氯化硼或三溴化硼进行脱保护
[0181]
向氩气和-78℃下的受保护的前体a(0.4mmol)在无水dcm(15ml)中的溶液中逐滴加入bcl3或bbr3(在dcm中1.0m，2.4-4ml，2.4-4mmol，6-10当量)。使反应混合物经1小时缓慢升温至0℃，并在0-5℃下再搅拌1-2小时，然后用水(2ml)和甲醇(20ml)猝灭，蒸发除去dcm，用己烷洗涤，并浓缩至约4-5ml的体积。粗产物通过反相制备型hplc纯化并利用冻干干燥，得到产物i。通用方法b：用氯化铝进行的脱保护
[0182]
在室温下，向受保护的前体a(0.4mmol)在无水dcm(15ml)中的溶液中一次性加入alcl3(535mg，4mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(2ml)和甲醇(20ml)猝灭，蒸发除去dcm，并用己烷洗涤，并浓缩至约4-5ml的体积。粗产物通过反相制备型hplc纯化并利用冻干干燥，得到产物i。通用方法c：氯-硼酸酯向酰胺的转化
[0183]
在-60℃和氩气下，向氯化物b(4mmol)在无水thf(16ml)中的溶液中逐滴加入lihmds(在thf中1.0m，4.5ml，4.5mmol)。使反应混合物经45分钟缓慢升温至0℃，并在室温下再搅拌2小时。
[0184]
在单独的烧瓶中装入羧酸c(4.2mmol)和无水dma(20ml)，向该混合物中加入hatu(1.68g，4.4mmol)，然后加入nmm(0.49ml，4.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，此时将来自上述反应的溶液加入到烧瓶中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用etoac稀释，用水、盐水洗涤，并经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶急骤色谱法纯
化(己烷-etoac，20:1-1:1，或己烷-丙酮，10:1-1:1，或dcm-meoh，30:1-10:1)，得到产物a。合成实施例实施例1：(r)-3-((r)-2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例2：(r)-3-((s)-2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0185]
按照通用方法c，将所述氯化物用lihmds处理，然后在hatu和nmm的存在下与boc-d-α-苯基甘氨酸偶合，在通过硅胶急骤色谱法(己烷-et2o，4:1-1:2)纯化后得到两种产物，它们被暂时指定为两种非对映体(在反应过程中外消旋化的boc-d-α-苯基甘氨酸)。esi-ms m/z663(mh)
+
。
[0186]
用bcl3处理这两种产物，得到两种标题化合物(1和2)。esi-ms m/z 341(mh)
+
。实施例3：(r)-3-((r)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例4：(r)-3-((s)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯的合成。
[0187]
在0℃下，向50％hcooh(40ml)和meoh(20ml)中的2-氨基-α-(羟基亚氨基)-4-噻唑乙酸乙酯(4.4g，20mmol)中加入锌粉(3g，46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，通过celite垫过滤，将滤液浓缩。向该浓缩的混合物中加水(80ml)，用k2co3碱化至ph约为8-9，然后将thf(100ml)添加至所得溶液中，随后添加boc2o(5.24g，24mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，加入更多的boc2o(1.9g，8.7mmol)，再搅拌1小时40分钟，用etoac萃取。有机萃取物经na2so4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，10:1-1:3)，得到标题化合物，4.5g。esi-ms m/z 302(mh)
+
。步骤2.2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成。
[0188]
将上述产物(2.3g，7.64mmol)溶解于ch3cn(50ml)中，在tmeda(3.6ml，24mmol)的存在下与boc2o(1.9g，8.7mmol)在室温下反应过夜，然后浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，10:1-3:2)，得到标题化合物，1.46g。esi-ms m/z 402(mh)
+
。步骤3.2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸的合成。
[0189]
将上述产物(1.43g，3.57mmol)溶解于thf(20ml)和水(20ml)中，用lioh
·
h2o(420mg，10mmol)在室温下处理2小时，浓缩，用1n hcl酸化至ph约为3-4，通过过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物，1.3g。esi-ms m/z 374(mh)
+
。步骤4.(r)-3-((r)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸和(r)-3-((s)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0190]
以与实施例1和实施例2的合成类似的方式，由上述酸制备实施例3和实施例4。ms m/z 363(mh)
+
。实施例5：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯的合成。
[0191]
按照用于胺的cbz保护的以下标准程序，由2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(来自实施例3的步骤1，实施例4)制备标题化合物。esi-ms m/z 436(mh)
+
。步骤2. 2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸的合成。
[0192]
在thf(100ml)和水(100ml)中的上述产物(6.53g，15mmol)用氢氧化锂一水合物(1.89g，45mmol)在室温下处理2小时，然后真空浓缩，用1n hcl酸化至ph约为3-4。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，5.8g。esi-ms m/z 408(mh)
+
。步骤3. 2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸的合成。
[0193]
向上述产物(5.8g，14.25mmol)的dcm(120ml)溶液中加入4.0m hcl的二氧杂环己烷溶液(60ml，240mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙醚稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到作为hcl盐的标题化合物，4.86g。esi-ms m/z 308(mh)
+
。步骤4. 2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸的合成。
[0194]
在0℃下，向上述氨基酸(2.06g，6mmol)在thf(60ml)和水(60ml)中的溶液中加入
naoh(480mg，12mmol)的水(5ml)溶液，随后加入饱和nahco3水溶液(20ml)、4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(1.54g，7.5mmol)的thf(8ml)溶液和meoh(160ml)。将反应混合物在0
–
10℃下搅拌1.5小时，然后真空浓缩，用1n hcl酸化至ph约为2，用etoac萃取。将有机萃取物合并，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，2.3g，其直接用于下一步而无需进一步纯化。esi-ms m/z 476(mh)
+
。步骤5.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0195]
按照通用方法c和通用方法a，由上述酸制备标题化合物。esi-ms m/z 531(mh)
+
。实施例6：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0196]
按照通用程序c，用lihmds处理氯化物(如先前所报道的那样制备，wo 2014/089365)，然后在hatu和nmm的存在下与2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(来自实施例5的步骤2)偶合，产生标题化合物。esi-ms m/z 819(mh)
+
。步骤2. 3-((2r)-2-(2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0197]
向上述产物(3g，3.66mmol)中加入1.0m hcl在乙醚中的冷溶液(100ml，100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩，将残余物用己烷洗涤，真空干燥，得到作为hcl盐的标题化合物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。esi-ms m/z 719(mh)
+
。步骤3. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0198]
向0℃的上述产物(604mg，0.8mmol)中加入二异丙基乙胺(0.21ml，1.2mmol)，随后加入异氰酸乙酯(71mg，1mmol)的dcm(1ml)溶液。使反应混合物经1.5小时升温至室温，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，2:1-1:3)，得到产物，270mg。esi-ms m/z 790(mh)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0199]
按照通用方法a，用bcl3处理上述产物，得到标题化合物。esi-ms m/z 434(mh)
+
。实施例7：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(吡啶-3-磺酰胺
基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0200]
向0℃的胺中间体(实施例6的步骤2的产物)(604mg，0.8mmol)中加入二异丙基乙胺(0.37ml，2.1mmol)，随后加入吡啶-3-磺酰氯(178mg，1mmol)的dcm(1ml)溶液。使反应混合物经1.5小时升温至室温，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，4:1-2:3)，得到产物，260mg。esi-ms m/z 860(mh)
+
。步骤2.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(吡啶-3-磺酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0201]
按照通用方法a，用bcl3处理上述产物，得到标题化合物。esi-ms m/z 504(mh)
+
。实施例8：(r)-3-((s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-l-丙氨酸的合成。
[0202]
在0℃下，向l-丙氨酸(178mg，2.0mmol)在四氢呋喃(thf)和水(1:1，v/v)的混合物(40ml)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠的饱和水溶液(6ml)。逐滴加入在thf(3ml)中的4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(512mg，2.5mmol，1.25当量)，并将反应在0℃下搅拌2小时。减压蒸发挥发物，并将所得水溶液在0℃下用2n hcl中和至ph 2，并用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)。合并的有机萃取物在na2so4上干燥，然后过滤，并减压蒸发溶剂，产生(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-l-丙氨酸(380mg)，其用于下一步而无需进一步纯化。步骤2. 3-((2r)-2-((s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-丙酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙
甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的合成。
[0207]
将(z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(9.1g，45mmol)溶解于在甲醇中的3m hcl(150ml)中，在60℃下加热8小时，然后在45-50℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，溶解于dcm中，用饱和nahco3水溶液洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到作为e和z异构体的混合物的产物，8.5g。esi-ms m/z 217(mh)
+
。步骤2. 2-(5-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸的合成。
[0208]
按照实施例3的步骤1、实施例4和实施例5的步骤1、步骤2的相同实验程序，由上述产物制备标题化合物。esi-ms m/z 409(mh)
+
。步骤3. 3-((2r)-2-(2-氨基-2-(5-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0209]
按照实施例6的步骤1、步骤2的相同实验程序，由上述产物制备作为hcl盐的标题化合物。esi-ms m/z 719(mh)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0210]
以与实施例7的合成类似的方式，在步骤1中使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，由上述胺中间体制备标题化合物。esi-ms m/z 532(mh)
+
。实施例11：(r)-3-((r)-3-氨基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0211]
通过与实施例8类似的程序，由(r)-2-氨基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 462.2(m+h)
+
。实施例12：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基-2-甲基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 4-(苄基氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-甲基丁酸的合成。步骤1a.4-(苄基氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-甲基丁酸甲酯的合成。
[0212]
向在0℃下搅拌的纯净2-氨基-4-(苄基氧基)-2-甲基丁酸甲酯(1g，4mmol)中逐滴加入三甲胺(3ml，21mmol)。向所得混合物中逐滴加入4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(1g，5mmol)在最小体积的二氯甲烷中的溶液，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物在水与二氯甲烷之间分配，分离有机层，用水洗涤两次，用0.5n hcl洗涤两次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发挥发物，得到呈粘性油状物的4-(苄基氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-甲基丁酸甲酯，其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤1b.4-(苄基氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-甲基丁酸的合成。
[0213]
将在1:1(v/v)四氢呋喃/水混合物(10ml)中的4-(苄基氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-甲基丁酸甲酯(405.2mg，1mmol)在室温下与lioh(72mg，3mmol)一起搅拌30分钟。减压蒸发挥发物，用2n hcl将ph调节至2-3，并将产物用乙酸乙酯萃取，并通过急骤色谱法进一步纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷0-20％梯度)，得到4-(苄基氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-甲基丁酸(249.2mg；64％产率；esi-ms m/z 392.2(m+h)
+
/414.2(m+na)
+
。步骤2.(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基-2-甲基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0214]
通过与实施例8类似的程序，由来自实施例61步骤1的4-(苄基氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-甲基丁酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 491.2(m+h)
+
。实施例13：(3r)-3-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 1-(2-氟乙基)哌嗪-2,3-二酮的合成。
[0215]
在20分钟内向乙二胺(22.5g，375mmol)中分批加入1-溴-2-氟乙烷(6.86g，54mmol)，再搅拌3.5小时。向反应混合物中加入乙醚(40ml)，分离乙醚层，并将残余物再用乙醚(40ml)萃取一次。合并乙醚萃取物，浓缩并真空干燥。向该粗产物(3.0g，28.3mmol)的etoh(35ml)溶液中加入草酸二乙酯(3.94ml，29mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时，
然后真空浓缩，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(dcm-meoh，30:1-10:1)，得到产物，3.1g。esi-ms m/z 161(m+h)
+
。步骤2. 2,3-二氧代-4-氟乙基哌嗪-1-羰基氯的合成。
[0216]
向-15℃的在thf(25ml)和dcm(10ml)中的上述产物(1.6g，10mmol)中加入氯三甲基硅烷(1.4ml，11mmol)，然后加入三乙胺(1.67ml，12mmol)。将反应混合物在-15℃-0℃下搅拌1小时，然后将thf(6ml)中的三光气(1.2g，4mmol)逐滴加入到反应混合物中。添加完成后，使反应混合物在30分钟内升温至室温，再搅拌1小时，将固体滤出并用thf洗涤。浓缩滤液，用乙醚和己烷研磨。通过过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物，2.77g。步骤3. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0217]
向0℃的胺中间体(实施例6的步骤2的产物)(1.36g，1.8mmol)中加入二异丙基乙胺(1.12ml，6.6mmol)，然后加入来自步骤2的羰基氯(748mg，2.7mmol)。使反应混合物经2.5小时升温至室温，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，4:1-1:4)，得到产物，700mg。esi-ms m/z 905(m+h)
+
。步骤4. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0218]
将dmf(3ml)中的来自步骤3的产物(460mg，0.51mmol)用ncs(88mg，0.66mmol)在室温下处理2小时，用etoac稀释，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，4:1-1:1)，得到标题化合物，330mg。esi-ms m/z 939/941(mh/mh+2)
+
。步骤5.(3r)-3-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0219]
通过按照通用方法a用bcl3处理上述产物，制备标题化合物。esi-ms m/z 583/585(mh/mh+2)
+
。
[0220]
实施例14：(r)-3-(3-(氨基甲基)-1-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0221]
通过与实施例8类似的程序，由3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 488.2(m+h)
+
。实施例15：(3r)-3-(3-氨基-2-((4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-2-(羟基甲基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0222]
将标题化合物分离为实施例14步骤3的副产物。esi-ms m/z 506.2(m+h)
+
。实施例16：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-6-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 5-氟-2-羟基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0223]
将ar下在thf(110ml)中的5-氟水杨酸(10.5g，66.9mmol)加热至回流。每30分钟通过冷凝器分三批添加n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(50.0ml，208mmol)。将反应混合物在回流下再搅拌23小时。将反应物用水稀释，并用dcm萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(0-70％dcm/己烷)得到标题化合物(10.1g，71％)。esi-ms m/z 213(mh)
+
。步骤2. 5-氟-2-羟基-3-碘苯甲酸叔丁酯的合成。
[0224]
向ar下的5-氟-2-羟基苯甲酸叔丁酯(10.1g，47.6mmol)的dmf(86ml)溶液中加入n-碘代琥珀酰亚胺(13.4g，59.5mmol)。将反应在室温下搅拌5天。用水猝灭反应，并用乙醚萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(0-70％dcm/己烷)得到标题化合物(7.15g，44％)。esi-ms m/z 339(mh)
+
。步骤3. 5-氟-3-碘-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0225]
向ar下的5-氟-2-羟基-3-碘苯甲酸叔丁酯(7.15g，21.1mmol)的dmf(57ml)溶液中加入碳酸铯(15.1g，46.4mmol)，并将反应搅拌20分钟。加入碘甲烷(3.2ml，51.4mmol)，并将反应在室温下搅拌18小时。用水猝灭反应，并用乙醚萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(0-100％dcm/己烷)得到标题化合物(4.44g，60％)。esi-ms m/z 353(mh)
+
。步骤4. 5-氟-2-甲氧基-3-((3as)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯的合成。
100℃下搅拌30分钟。在10分钟内沿烧瓶侧壁逐滴加入在thf(2.5ml)中的5-氟-2-甲氧基-3-(((3as)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(1.34g，3.2mmol)，并将反应在-100℃下搅拌60分钟。在11分钟内沿烧瓶侧壁逐滴加入氯化锌(在et2o中1.0m，14ml，14.0mmol)。将反应在-100℃下搅拌5分钟，然后升温至-10℃保持80分钟。将反应用乙醚稀释，并用冷的0.05n hcl和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.74g，49％)。esi-ms m/z 467(mh)
+
。步骤7. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0229]
将ar下的3-((2s)-2-氯-2-((3as)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.74g，1.57mmol)的thf(4.0ml)溶液冷却至-25℃。逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在thf中1.0m，1.7ml，1.70mmol)，并在完全添加后，将反应升温至室温并搅拌1小时。在单独的烧瓶中，将hatu(0.63g，1.66mmol)和n-甲基吗啉(0.20ml，1.82mmol)添加到2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸(实施例5，步骤1-4)(0.72g，1.51mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(4.0ml)溶液中，并将反应在室温下搅拌85分钟。向该溶液中加入原始反应混合物，并将所得反应混合物在室温下搅拌17.5小时。用水猝灭反应，并用乙醚萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(5-100％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.26g，19％)。esi-ms m/z 905(mh)
+
。步骤8.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-6-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0230]
通过按照通用方法a用bcl3处理上述产物，制备标题化合物。esi-ms m/z 549(mh)
+
。
实施例17：(r)-3-((r)-4-氨基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0231]
通过与实施例8类似的程序，由(r)-2-氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 476.2(m+h)
+
。实施例18：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸的合成。
[0232]
向ar下的1-乙基哌嗪-2-酮(1.08g，8.43mmol)的dcm(38ml)溶液中加入三乙胺(5.9ml，42.3mmol)和氯甲酸甲酯(2.0ml，25.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后再溶解于甲醇(20ml)和水(20ml)中。添加氢氧化锂(1.33g，31.6mmol)，并将反应在室温下搅拌43小时。将反应浓缩，并用己烷萃取一次。水层用1n hcl酸化至ph约为2-3，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经mgso4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(0.22g，15％)。步骤2. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0233]
向ar下的4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸(0.10g，0.60mmol)在dcm(4ml)中的悬浮液中加入hatu(0.25g，0.67mmol)和n-甲基吗啉(0.07ml，0.64mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌75分钟。添加3-((2r)-2-(2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(实施例25，步骤1-2)(0.20g，0.27mmol)、n-甲基吗啉(0.10ml，0.91mmol)和dcm(2ml)的溶液，并将反应在室温下搅拌21小时。将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(5-100％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.081g，35％)。esi-ms m/z 874(mh)
+
。步骤3.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0234]
在ar下将3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.081g，0.093mmol)溶解在氢溴酸(在乙酸中33％，1.5ml)中，并在室温下搅拌21小时。将反应用水稀释，并通过制备型hplc纯化，随后冻干，得到标题化合物(0.030g，62％)。esi-ms m/z 517(mh)
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。实施例19：(r)-3-((s)-2-氨基-4-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1：(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸苄酯的合成。
[0235]
向二氯甲烷(50ml)中的boc-asp-obzl 5g(15.5mmol)中加入三乙胺6.43ml(46.4mmol)，随后加入hatu 7g(18.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将1-乙基哌嗪-2,3-二酮2.6g(18.6mmol)一次性加入反应中，在室温下搅拌1小时，并用二氯甲烷稀释。将溶液用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并使用硅胶色谱法纯化(70-80％乙酸乙酯/己烷)，得到所需化合物，5.64g。esi-ms m/z 448(mh)
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。步骤2：(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸的合成。
[0236]
在氩气氛下，向乙酸乙酯(20ml)中的(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸苄酯2.8g(6.26mmol)中加入10％碳载钯，并将反应在氢气下于室温搅拌18小时。将混合物通过celite过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗涤，浓缩，并在高真空下干燥，得到所需化合物，2.24g。esi-ms m/z 358(mh)
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。步骤3：3-((2r)-2-((s)-2-((叔丁氧羰基氨基)-4-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0237]
按照通用方法c，由上述酸制备3-((2r)-2-((s)-2-((叔丁氧羰基氨基)-4-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 769(mh)
+
。步骤4：(r)-3-((s)-2-氨基-4-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0238]
向3-((2r)-2-((s)-2-((叔丁氧羰基氨基)-4-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯0.397g(0.52mmol)中加入在乙酸中的33％氢溴酸(4ml)，并在室温下搅拌18小时。用水和甲醇猝灭反应，浓缩以除去有机物，使用反相色谱法纯化，并与水一起搅拌，得到标题化合物。esi-ms m/z 447(mh)
+
。实施例20：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-6-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0239]
按照实施例16步骤1-7和实施例18步骤3中的程序合成标题化合物。esi-ms m/z 545(mh)
+
。实施例21：(3r)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0240]
以与实施例5的合成类似的方式，在步骤4中使用2-氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸，并在最后的脱保护反应中使用bcl3，制备标题化合物。esi-ms m/z 569(mh)
+
。实施例22：(3r)-3-(2-(3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0241]
以与实施例21的合成类似的方式，在最后的脱保护反应中使用bbr3代替bcl3，制备标题化合物。esi-ms m/z 541(mh)
+
。实施例23：(r)-3-((r)-3-羧基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0242]
通过与实施例8类似的程序，由(r)-2-氨基-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 491.2(m+h)
+
。实施例24：(r)-3-((s)-3-羧基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0243]
从实施例23的程序将标题化合物分离为稍后在反相hplc中洗脱的差向异构体。esi-ms m/z 491.2(m+h)
+
。实施例25：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2,3-二羟基苯甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0244]
以与前述类似的方式，在步骤1中使用2,3-二甲氧基苯甲酸代替2-甲氧基异烟酸，制备标题化合物。esi-ms m/z 499(mh)
+
。实施例26：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0245]
以与实施例5的合成类似的方式，在步骤4中使用2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸，并在最后的脱保护反应中使用bcl3，制备标题化合物。esi-ms m/z 539(mh)
+
。实施例27：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0246]
以与实施例26的合成类似的方式，在最后的脱保护反应中使用bbr3代替bcl3，制备
标题化合物。esi-ms m/z 525(mh)
+
。实施例28：(r)-3-((2r,4r)-1-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0247]
通过与实施例8类似的程序，由顺式-4-羟基-d-脯氨酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 489.2(m+h)
+
。实施例29：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例30：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0248]
以与实施例5的合成类似的方式，在步骤4中使用2-氨基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸，并在最后的脱保护反应中使用bcl3，制备实施例29和实施例30。实施例29：esi-ms m/z 585(mh)
+
，实施例30：esi-ms m/z 599(mh)
+
。实施例31：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0249]
以与实施例29、实施例30的合成类似的方式，在最后的脱保护反应中使用bbr3代替bcl3，制备标题化合物。esi-ms m/z 557(mh)
+
。实施例32：(r)-3-((r)-2-氨基-4-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0250]
按照实施例19的方法，在步骤1中使用(r)-4-(苄基氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸代替boc-asp-obzl，制备标题化合物。esi-ms m/z 447(mh)
+
。实施例33：(3r)-3-(2,3-双(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-((r)-2-((r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0251]
按照实施例5的步骤4和通用方法c，由(r)-2-氨基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸制备标题化合物。esi-ms m/z 784(mh)
+
。步骤2. 3-((r)-2-((r)-3-氨基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0252]
在室温下用乙醚中的1.0m hcl(200ml，200mmol)处理上述产物(7.83g，10mmol)过夜，并真空浓缩，将残余物用己烷洗涤，真空干燥，得到作为hcl盐的标题化合物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。esi-ms m/z 684(mh)
+
。步骤3.(3r)-3-(2,3-双(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0253]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 630(mh)
+
。实施例34：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成。
[0254]
向0℃的在甲醇(24ml)中的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯2g(9.56mmol)中加入盐酸羟胺0.86g(12.4mmol)，随后加入吡啶0.85ml(10.5mmol)，并将混合物在室温下温热18小时。将反应用二氯甲烷稀释，用0.5n hcl、水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并在高真空下干燥，得到2-(羟基亚氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯，1.71g。esi-ms m/z 225(mh)
+
。
[0255]
在0℃下，向2-(羟基亚氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯1.71g(7.63mmol)中加入50％甲酸(15ml)和甲醇(8ml)，随后加入锌1.15g(17.6mmol)，并将混合物在该温度下搅拌3小时。将反应通过celite过滤，浓缩至干，得到2-氨基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯。esi-ms m/z 211(mh)
+
。
[0256]
向2-氨基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯1.6g(7.62mmol)中加入水(27ml)，并用k2co3碱化至ph 8-9。在0℃下向混合物中加入四氢呋喃(33ml)，随后加入2g二碳酸二叔丁酯(9.14mmol，1.2当量)，并在室温下温热2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将产物在硅胶上纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需化合物，1.87g。esi-ms m/z 311(mh)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0257]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 540(mh)
+
。实施例35：(3r)-3-(3-(3,4-二羟基苯甲酰胺基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0258]
以与实施例33的合成类似的方式，使用3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z598(mh)
+
。实施例36：(3r)-3-(3-(2,3-二羟基苯甲酰胺基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰
胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0259]
以与实施例33的合成类似的方式，使用2,3-二甲氧基苯甲酰氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 598(mh)
+
。实施例37：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酸的合成。步骤1a
[0260]
在0℃下，向2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(6.4g，32mmol)中加入在甲醇中的7n nh3(200ml)，随后加入tmscn(5.8ml，45.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在45℃下加热6.5小时，然后真空浓缩。步骤1b
[0261]
将粗产物溶解于甲醇(150ml)和在二氧杂环己烷中的4n hcl(150ml)中，在50℃下加热3天，然后浓缩。将残余物溶解于dcm中，用饱和nahco3水溶液洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩。步骤1c
[0262]
将该粗产物溶解于thf(80ml)中，加入tea(5.76ml，41mmol)，随后加入boc2o(11.2g，51.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，10:1-1:1)，得到标题化合物，10.9g。esi-ms m/z 382(m+na)
+
。步骤1d
[0263]
将thf(100ml)、meoh(100ml)和水(100ml)中的该产物(10.9g，30.4mmol)在室温下用lioh
·
h2o(6.39g，152mmol)处理1小时，然后浓缩，用et2o萃取。将水层用1n hcl酸化至ph
＝2-3，用dcm萃取。合并有机萃取物，经na2so4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，10.3g。esi-ms m/z 368(m+na)
+
。步骤2. 3-((2r)-2-(2-氨基-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0264]
按照实施例6的步骤1、步骤2的相同实验程序，由上述产物制备作为hcl盐的标题化合物。esi-ms m/z 657/659(mh/mh+2)
+
。步骤3.(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0265]
以与实施例7的合成类似的方式，在步骤1中使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，由上述胺中间体制备标题化合物。esi-ms m/z 575/577(mh/mh+2)
+
。实施例38：(r)-3-((s)-2-(3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例39：(r)-3-((r)-2-(3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0266]
使用来自agilent technologies的zorbax柱(sb-c18 prep ht柱30 x 150mm 5-微米)，流动相：10％-30％ch3cn-h2o，流速：45ml/min，梯度时间：15分钟，通过拆分实施例22的非对映体混合物制备标题化合物实施例38和实施例39，实施例38被分离为第一洗脱峰，实施例39被分离为第二洗脱峰。esi-ms m/z 541(m+h)
+
。实施例40：(r)-3-((r)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0267]
以与实施例5的合成类似的方式，使用(r)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸，并在最后的脱保护反应中使用三溴化硼，制备标题化合物。esi-ms m/z 555(mh)
+
。实施例41：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0268]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备所需化合物。esi-ms m/z 540(mh)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0269]
向(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸0.05g(0.1mmol)中加入48％溴化氢水溶液(0.5ml)，随后加入乙醇(0.15ml)，并将混合物在80℃下加热18小时。用水猝灭反应，并使用反相色谱法纯化，得到标题化合物。esi-ms m/z 526(mh)
+
。实施例42：(3r)-3-(3-(3-溴-4,5-二羟基苯基)-3-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0270]
依次按照实施例5步骤4所述的实验程序(使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-dl-beta-丙氨酸代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸)、通用方法c和通用方法a(对于最后的脱保护反应使用bbr3)，制备标题化合物。esi-ms m/z 633/635(mh/mh+2)
+
。实施例43：(3r)-3-(3-(3-氯-4,5-二羟基苯基)-3-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0271]
依次按照实施例5步骤4所述的实验程序(使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-dl-beta-丙氨酸代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸)、通用方法c、实施例13步骤1所述的ncs氯化反应和采用bbr3的脱保护，制备标题化合物。esi-ms m/z 589/591(mh/mh+2)
+
。实施例44：(3r)-3-(2-(2,3-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0272]
以与实施例5的合成类似的方式，在步骤4中使用2-氨基-2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酸代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸，并在最后的脱保护反应中使用bbr3，制备标题化合物。esi-ms m/z 541(mh)
+
。实施例45：(3r)-3-(2-(3-氯-4,5-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0273]
以与实施例62的合成类似的方式，通过用ncs处理，随后用bbr3处理，将实施例81和实施例82的完全保护的前体转化为标题化合物。esi-ms m/z 575/577(mh/mh+2)
+
。实施例46：(3r)-3-(3-(3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0274]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-3-(3,4-双(苄基氧基)苯基)-3-羟基-丙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d]-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 571.2(m+h)
+
。实施例47：(3r)-3-(3-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0275]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基丙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d]-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 605.1(m+h)
+
。实施例48：(3r)-3-(3-(2,3-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0276]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-3-(2,3-二甲氧基苯基)-3-羟基丙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d]-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 571.2(m+h)
+
。实施例49：(3r)-3-(2-(3-(2-氨基乙氧基)-4-羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
实施例50：(3r)-3-(2-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)-4-羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.(2-(2-(苄基氧基)-5-甲酰基苯氧基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成。
[0277]
向丙酮(150ml)中的4-苄基氧基-3-羟基苯甲醛(3.43g，15mmol)中加入2-溴乙基氨基甲酸苄酯(6.2g，24mmol)，随后加入k2co3(3.32g，24mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却至室温，过滤，真空浓缩滤液。向残余物中加入己烷，通过过滤收集固体，用己烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物，5g。esi-ms m/z 406(mh)
+
。步骤2.(3r)-3-(2-(3-(2-氨基乙氧基)-4-羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸和(3r)-3-(2-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)-4-羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0278]
以与实施例37的合成类似的方式，对于最后的脱保护反应使用bcl3，将上述醛转化为标题化合物实施例49和实施例50。实施例49：esi-ms m/z 584(mh)
+
；实施例50：esi-ms m/z 718(mh)
+
。实施例51：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0279]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用(5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 531(m+h)
+
。实施例52：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0280]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤3中使用2-氧代咪唑烷-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 519/521(mh/mh+2)
+
。实施例53：(r)-3-(3-((4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0281]
通过与实施例8类似的程序，由3-(氨基甲基)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 488.2(m+h)
+
。实施例54：(3r)-3-(2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0282]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 527.2(m+h)
+
。实施例55：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0283]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 502.2(m+h)
+
。实施例56：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1：2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸锂的合成。
[0284]
向0℃的吡啶甲醛2.00g(18.7mmol)中加入在甲醇中的7n氨(59ml)，随后加入三甲基甲硅烷基氰化物3.51ml(28mmol，1.5当量)，在45℃下搅拌7小时并真空浓缩。将粗产物溶解于在甲醇中的3n盐酸(54ml)中，在50℃下搅拌18小时，并真空浓缩，得到hcl盐。将反应在四氢呋喃(40ml)中浆化，并在0℃下冷却。加入三乙胺8ml(56mmol，3当量)，然后加入二碳酸二叔丁酯6.11g(28mmol，1.5当量)，在室温下温热1小时，并真空浓缩。产物通过硅胶急骤色谱法纯化(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物，3.64g。将2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯3.64g(13.7mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)/h2o(30ml)中，随后加入氢氧化锂一水合物0.689g(16.4mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌2小时并浓缩。使产物与甲苯共沸，并在高真空下干燥18小时，得到标题化合物，3.53g。esi-ms m/z 253(m+h)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0285]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 510(m+h)
+
。实施例57：(3r)-3-(2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0286]
使用文献程序(li,z.等人,proc.nat.acad.sci.2013,100,414-419)的修改来制备标题化合物。在0℃下，向实施例55的标题化合物(26.4mg，0.043mmol)和2-溴乙酰胺(7.1mg，0.051mmol)在0.25ml乙腈中的搅拌溶液中添加饱和nahco3水溶液(0.05ml)。使反应混合物升温至室温，并搅拌5小时。通过对反应混合物直接进行反相急骤色谱法(c18-硅胶，水-乙腈0-50％梯度，用0.1％tfa进行改变)，分离所需产物，随后冻干。esi-ms m/z 559.2(m+h)
+
。实施例58：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(3-(甲基磺酰基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0287]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤3中使用3-(甲基磺酰基)-2-氧代咪唑烷-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 597/599(mh/mh+2)
+
。实施例59：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0288]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤3中使用4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 579/580(mh/mh+2)
+
。实施例60：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0289]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 513.1(m+h)
+
。实施例61：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-吗啉代苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-吗啉代苯基)乙酸甲酯的合成。
[0290]
在氩气氛下，向干燥的schlenk烧瓶中加入2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-溴苯基)乙酸酯0.76g(2.21mmol)、xantphos 0.256g(0.44mmol，0.2当量)、pd(dba)
3 0.2g(0.22mmol，0.1当量)、碳酸铯2.16g(6.6mmol，3当量)和吗啉0.39ml(4.42mmol，2当量)。将二氧杂环己烷(22ml)添加到混合物中，脱气3次并在100℃下加热18小时。将反应通过celite过滤，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(30-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，0.42g。esi-ms m/z 351(m+h)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-吗啉代苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0291]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 594(m+h)
+
。
实施例62：(r)-3-((r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-(羟基甲基)环丙基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1a.2-氨基-2-(1-((苄基氧基)甲基)环丙基)乙腈的合成。
[0292]
在氩气下，在室温下，用乙酸铵(16g，206mmol，10当量)处理在乙醇(80ml)中的1-[(苯基甲氧基)甲基]环丙烷甲醛(3.91g，20.6mmol)2小时。逐滴加入纯净的tmcsn(5ml，41.1mmol，2当量)，并将反应混合物搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度，硅胶)分离所需产物：1.8g(40％产率)。步骤1b.2-氨基-2-(1-((苄基氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯的合成。
[0293]
在0℃下，用3m盐酸的甲醇溶液(40ml)处理在无水甲醇(40ml)中的2-氨基-2-(1-((苄基氧基)甲基)环丙基)乙腈(1.8g，8.3mmol)，并在相同温度下将所得反应混合物进一步用hcl气体饱和15分钟。接下来，在烧瓶上配备冷凝器，并将反应混合物在氩气下于60℃搅拌过夜。减压蒸发挥发物，并将残余物悬浮在乙酸乙酯中，并在0℃下用饱和nahco3水溶液中和，并进一步用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度，硅胶)分离所需产物：1.55g(75％产率)。步骤1c.2-(1-((苄基氧基)甲基)环丙基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸的合成。
[0294]
在0℃下，用lioh(217mg，9mmol，1.5当量)的水(10ml)溶液处理在1:1(v/v)四氢呋喃/水混合物(100ml)中的2-氨基-2-(1-((苄基氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(1.5g，6mmol)，并将所得反应混合物搅拌2小时。用稀盐酸将ph调节至8.5-9；将反应混合物用在thf(15ml)中的4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(1.54g，7.53mmol，1.25当量)处理，并在0℃下继续搅拌30分钟。减压蒸发挥发物，并将所得水溶液在0℃下用2n hcl中和至ph 2，并用乙酸乙酯萃取3次(每次100ml)。合并的有机萃取物经na2so4干燥，然后过滤，并减压蒸发溶剂，以生成2-(1-((苄基氧基)甲基)环丙基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸(2.2g，90％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。步骤2.(r)-3-((r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-(羟基甲基)环丙
基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0295]
通过与实施例8类似的程序，由2-(1-((苄基氧基)甲基)环丙基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物，并通过反相hplc(gilson)分离为极性较高的异构体。esi-ms m/z 503.0(m+h)
+
。实施例63：(r)-3-((s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-(羟基甲基)环丙基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0296]
按照实施例62中描述的程序，通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为极性较低的异构体。esi-ms m/z 503.1(m+h)
+
。实施例64：(3r)-3-(2-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：2-(4-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸甲酯的合成。
[0297]
向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-溴苯基)乙酸酯1g(2.91mmol)中加入(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)硼酸0.97g(4.36mmol，1.5当量)、碳酸铯2.84g(8.72mmol，3当量)、pd(dppf)cl2·
二氯甲烷0.24g(0.29mmol，0.1当量)，随后加入二氧杂环己烷(19ml)，并在氩气下脱气3次。将反应混合物在100℃下加热4小时，在室温下冷却，用二氯甲烷稀释，通过celite过滤，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，0.75g。esi-ms m/z 443(m+h)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0298]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 552(m+h)
+
。实施例65：(3r)-3-(2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0299]
以与实施例34的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 574(m+h)
+
。实施例66：(r)-3-((2r,3r)-3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.o-(2-氨基-2-氧代乙基)-n-(叔丁氧羰基)-d-别苏氨酸的合成。
[0300]
在氩气下，在0℃下，用氢化钠(547mg，在油中的60％w/w悬浮液，13.8mmol，3当量)处理在无水二甲基甲酰胺(5ml)中的(叔丁氧羰基)-d-别苏氨酸(1g，4.6mmol)30分钟。逐滴加入在无水二甲基甲酰胺(5ml)中的2-溴乙酰胺(945mg，6.9mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应，并用乙醚萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱法(甲醇/二氯甲烷梯度，硅胶)纯化所需产物，476mg(38％产率)。
步骤2.(r)-3-((2r,3r)-3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0301]
通过与实施例6类似的程序，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替异氰酸乙酯，由o-(2-氨基-2-氧代乙基)-n-(叔丁氧羰基)-d-别苏氨酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 534.2(m+h)
+
。实施例67：(3r)-3-(2-(2-氯-6-羟基吡啶-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0302]
以与实施例41的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 560(m+h)
+
。实施例68：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-(氨基磺酰基氨基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸与实施例41的合成类似的方式
[0303]
以与实施例33的合成类似的方式，在步骤3中使用(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(衍生自氯磺酰基异氰酸酯和叔丁醇)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 541(m+h)
+
。实施例69：(3r)-3-(3-乙酰胺基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0304]
以与实施例33的合成类似的方式，在步骤3中使用乙酰氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 504(m+h)
+
。实施例70：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0305]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用2-氟-3,4-二甲氧基苯甲醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 559(m+h)
+
。实施例71：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0306]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 593/595(mh/mh+2)
+
。实施例72：(3r)-3-(2-(1-(羧基甲基)哌啶-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
步骤1. 4-(2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
[0307]
通过与实施例8步骤1和2类似的程序，由2-氨基-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备4-(2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。步骤2. 3-((2r)-2-(2-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。步骤2a。
[0308]
通过与实施例6步骤2类似的程序，将4-(2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-甲酰胺基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为3-((2r)-2-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，盐酸盐。步骤2b。
[0309]
在室温下，用二异丙基乙胺(0.1ml，0.5mmol，2当量)和2-溴乙酸叔丁酯(0.04ml，0.275mmol，1.1当量)处理乙腈(2ml)中的3-((2r)-2-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，盐酸盐(193.5mg，0.25mmol)过夜。将反应混合物在乙醚与水之间分配，再用乙醚萃取水相两次。合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将粗产物在高真空下进一步干燥过夜，并且无需纯化即用于下一步。
步骤3.(3r)-3-(2-(1-(羧基甲基)哌啶-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐的合成。
[0310]
通过与实施例8步骤3类似的程序，由该实施例的步骤2b的产物制备标题化合物。esi-ms m/z 574.3(m+h)
+
。实施例73：(r)-3-((r)-3-((羧基甲基)氨基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，三氟乙酸盐
[0311]
通过与实施例72类似的程序，由(r)-2-氨基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 520.2(m+h)
+
。实施例74：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：2-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸甲酯的合成。
[0312]
向n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的2-(4-羟基苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸甲酯1g(3.56mmol)中加入碳酸铯3.5g(10.7mmol，3当量)，随后加入((2-溴乙氧基)甲基)苯0.84ml(5.34mmol，1.5当量)，并将混合物在80℃下加热1.5小时。将反应混合物在室温下冷
却，用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，1.4g。esi-ms m/z 416(m+h)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0313]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 569(m+h)
+
。实施例75：(r)-3-((r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-((三氟甲基)磺酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0314]
通过与实施例72和73类似的程序制备标题化合物，不同之处在于在步骤2b中使用三氟甲烷磺酰氯代替2-溴乙酸叔丁酯并使用二氯甲烷作为溶剂。esi-ms m/z 594.1(m+h)
+
。实施例76：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0315]
以与实施例74的合成类似的方式，使用三氯化硼代替三溴化硼，制备标题化合物。esi-ms m/z 571(m+h)
+
。实施例77：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-((2r)-2-(2-(1-(n-(叔丁氧羰基)氨基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0316]
在0℃下，用分别由异氰酸酯磺酰氯(40mg，0.275mmol，1.1当量)和叔丁醇(20.5mg，0.275mmol，1.1当量)新鲜制备的二异丙基乙胺(0.07ml，0.4mmol，1.6当量)和(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(2ml)处理二氯甲烷(3ml)中的3-((2r)-2-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，盐酸盐(来自实施例72步骤2a；193.5mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其在乙醚与水之间分配。用乙醚将水相再萃取两次。合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将粗产物在高真空下进一步干燥过夜，并且无需纯化即用于下一步。步骤2.(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-氨基磺酰基-哌啶-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0317]
通过与实施例8步骤3类似的程序，由该实施例步骤1的产物制备标题化合物。esi-ms m/z 595.2(m+h)
+
。实施例78：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0318]
通过与实施例62步骤1c和实施例77类似的程序，由3-(1-氨基-2-甲氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 567.1(m+h)
+
。实施例79：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基-3-((氨基磺酰基氨基)甲基)丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0319]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为实施例78中最后一步的副产物。esi-ms m/z 585.1(m+h)
+
。实施例80：(3r)-3-(4-氯-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-((氨基磺酰基氨基)甲基)丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0320]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为实施例78中最后一步的副产物。esi-ms m/z 603.1(m+h)
+
。实施例81：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0321]
以与实施例56的合成类似的方式，使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸锂代替2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸锂，制备标题化合物。esi-ms m/z 540(m+h)
+
。实施例82：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-甲酰
胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-羰基氯的合成。
[0322]
以与实施例13的步骤1和步骤2中描述的2,3-二氧代-4-氟乙基哌嗪-1-羰基氯的合成类似的方式，在步骤1中使用可商购获得的n-丙基乙二胺，制备标题化合物。步骤2.(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0323]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤3中使用4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(步骤1的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 589/591(mh/mh+2)
+
。实施例83：(r)-3-((r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-(甲基磺酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例84：(r)-3-((s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-(甲基磺酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 543(m+h)
+
。实施例88：(3r)-3-(2-(2-氯-4-羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0328]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用2-氯-4-甲氧基苯甲醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 559/561(mh/mh+2)
+
。实施例89：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：5-(苄基氧基)吡啶甲醛的合成。
[0329]
向n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的5-羟基吡啶甲醛1.1g(8.94mmol)中加入碳酸铯8.7g(26.8mmol，3当量)，随后加入苄基溴1.32ml(13.4mmol，1.5当量)，并在80℃下加热2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使用制备型tlc板，通过硅胶急骤色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化产物，得到所需产物，1.12g。esi-ms m/z 214(m+h)
+
。步骤2：2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸锂的合成。
[0330]
以与实施例56的合成类似的方式，使用5-(苄基氧基)吡啶甲醛代替吡啶甲醛，得到标题化合物。esi-ms m/z 359(m+h)
+
。步骤3：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0331]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 526(m+h)
+
。实施例90：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0332]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用2-氟-4,5-二甲氧基苯甲醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 575(m+h)
+
。实施例91：(r)-3-((r)-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0333]
通过与实施例72类似的程序，由3-((2r)-2-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，盐酸盐(来自实施例72，步骤2a)和(z)-(((叔丁氧羰基)氨基)(1h-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。esi-ms m/z 558.2(m+h)
+
。实施例92：(r)-3-((s)-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0334]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为实施例91中极性较高的异构体。esi-ms m/z 558.1(m+h)
+
。实施例93：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0335]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用4-(1h-四唑-5-基)苯甲醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 577(m+h)
+
。实施例94：(r)-3-((2r,3r)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2,6,7-三羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-溴-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。步骤1a。
[0336]
在室温下，用溴(8g，2.6ml)的二氧杂环己烷(50ml)溶液逐滴处理在二氧杂环己烷(100ml)中的2,3,6-三甲氧基苯甲酸(10.6g，50mmol)。将反应混合物再搅拌2小时，然后将其在水与乙醚之间分配。有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。粗产物进一步在高真空下干燥，并且无需纯化即用于下一步。步骤1b。
[0337]
在室温下，将二氯甲烷(100ml)中的步骤1a的产物用2,2,2-三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(18ml，100mmol)处理过夜。将反应混合物用己烷稀释并过滤。蒸发滤液中的溶剂，并通过急骤色谱法(乙酸乙酯/己烷0至10％梯度，硅胶)纯化所得产物，得到3-溴-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯(16g，92％产率)。
步骤2. 2,3,6-三甲氧基-5-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯的合成。
[0338]
将3-溴-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯(4.64g，13.4mmol)、双[(+)-蒎烷二醇]二硼(7.2g，20mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1
′-
双(二苯基膦基二茂铁]二氯钯(ii)(570mg，0.7mmol)和乙酸钾(4.1g，42mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在氩气下于80℃搅拌过夜。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过celite过滤。减压蒸发滤液中的溶剂，并将残余物在乙醚与水之间分配。用乙醚将水相再萃取两次。有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。通过急骤色谱法(乙酸乙酯/己烷0至10％梯度，硅胶)分离产物：5.1g(86％产率)。步骤3. 3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0339]
通过与实施例16步骤5和6类似的两步程序，将2,3,6-三甲氧基-5-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯转化为3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯。步骤4.(r)-3-((2r,3r)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2,6,7-三羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0340]
通过与实施例8类似的程序，使用三溴化硼代替三氯化硼，由d-别苏氨酸、4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(如实施例13中制备)和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯制备标题化合物。esi-ms m/z 527.1(m+h)
+
。实施例95：(r)-3-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2,6,7-三羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0341]
通过与实施例94类似的程序，由d-别-苏氨酸和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯制备标题化合物。esi-ms m/z 509.2(m+h)
+
。实施例96：(r)-3-((2r,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2,6,7-三羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0342]
通过与实施例94类似的程序，由d-苏氨酸和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2,5,6-三甲氧基苯甲酸叔丁酯制备标题化合物。esi-ms m/z 509.1(m+h)
+
。实施例97：(r)-3-((r)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例98：(r)-3-((s)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0343]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用1-(2-氨基噻唑-4-基)乙酮代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，通过反相hplc分离标题化合物实施例97和实施例98。esi-ms m/z 545(m+h)
+
。实施例99：(3r)-3-(2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0344]
以与实施例89的合成类似的方式，使用4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 544(m+h)
+
。实施例100：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0345]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用(5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，并在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 549(m+h)
+
。实施例101：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0346]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用(5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，并在步骤3中使用4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例82的步骤1的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 545(m+h)
+
。实施例102：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0347]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用4-甲酰基苯磺酰胺代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z588(m+h)
+
。
实施例103：(3r)-3-(2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0348]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用4-甲酰基苯磺酰胺代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，并在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 549(m+h)
+
。实施例104：(3r)-3-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：(6-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸苄酯的合成。
[0349]
向0℃的在四氢呋喃(45ml)中的6-氨基吡啶甲醛1.5g(12.3mmol)中加入二异丙基乙胺3.2ml(17.2mmol，1.4当量)，随后加入氯甲酸苄酯2.41ml(17.2mmol，1.4当量)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩除去溶剂，并通过硅胶急骤色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，1.97g。esi-ms m/z 257(m+h)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0350]
以与实施例56的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 525(m+h)
+
。实施例105：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-((2r)-2-(2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0351]
按照实施例6步骤1和步骤2的相同实验程序，由2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-3-基)乙酸制备作为hcl盐的标题化合物。esi-ms m/z564(m+h)
+
。步骤2. 3-((2r)-2-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0352]
以与实施例7的合成类似的方式，在步骤1中使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，由上述胺中间体制备标题化合物。esi-ms m/z 732(m+h)
+
。步骤3.(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0353]
按照通用方法a，用bbr3处理上述产物，得到标题化合物。esi-ms m/z 510(m+h)
+
。实施例106：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯
[0354]
将实施例105的步骤2的产物(183mg，0.25mmol)溶解于丙酮(5ml)中，与碘甲烷(0.19ml，3mmol)在室温下反应过夜，然后浓缩。按照通用方法a，用bbr3处理该粗产物，得到标题化合物。esi-ms m/z 524(m+h)
+
。实施例107：(3r)-3-(2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡啶-1-鎓-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯
[0355]
以与实施例106的合成类似的方式，使用2-溴乙酰胺代替碘甲烷，制备标题化合物。esi-ms m/z 567(m+h)
+
。
实施例108：2-(3-(2-(((r)-8-羧基-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-3-基)氨基)-1-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-氧代乙基)吡啶-1-鎓-1-基)乙酸盐
[0356]
以与实施例106的合成类似的方式，使用2-溴乙酸叔丁酯代替碘甲烷，制备标题化合物。esi-ms m/z 568(m+h)
+
。实施例109：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.叔丁基(4-氟-2-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷的合成。
[0357]
向4-氟-2-甲氧基苯酚(5.68g，40mmol)的dcm(100ml)溶液中加入tea(11.2ml，80mmol)、4-dmap(488mg，4mmol)，随后加入tbscl(7.5g，49.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后再冷却至0℃，添加boc2o(36.7g，168mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用nahco3水溶液洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，50:1-10:1)，得到标题化合物，10g。esi-ms m/z 257(m+h)
+
。步骤2. 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成.-65℃
[0358]
在氩气下，向-65℃的二异丙胺(6.6ml，46.8mmol)在无水thf(120ml)中的溶液中逐滴加入nbuli(2.5m，18.72ml，46.8mmol)。将反应混合物在-60℃至-55℃下搅拌20分钟。
向该反应混合物中逐滴加入在thf(15ml)中的上述产物(10g，39mmol)，搅拌1小时，然后加入boc2o(28.19g，129mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌过夜，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(dcm-己烷，1:20-1:1)，得到标题化合物(8g)，其掺杂有一些副产物和boc2o。esi-ms m/z 357(m+h)
+
。步骤3. 6-氟-3-羟基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0359]
向上述产物(8g，22.5mmol)的thf(150ml)溶液中加入tbaf(1.0m，50ml，50mmol)，将反应在室温下搅拌1.5小时，用etoac稀释，用饱和nahco3水溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，40:1-2:1)，得到标题化合物，1.4g，esi-ms m/z 243(m+h)
+
，和o-boc产物，2.6g，esi-ms m/z 343(m+h)
+
。在室温下，用过量的在dcm中的哌啶处理o-boc产物(2.6g)过夜，在通过急骤色谱法纯化后得到另外1.4g标题化合物。步骤4. 6-氟-2-甲氧基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸叔丁酯的合成。
[0360]
向dcm(50ml)中的上述产物(1.4g，5.8mmol)中加入phntf2(2.9g，8.12mmol)、tea(2.03ml，14.5mmol)和4-dmap(71mg，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和nahco3水溶液洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-dcm，10:1-1:4)，得到标题化合物，1.9g。esi-ms m/z 375(m+na)
+
。步骤5. 6-氟-2-甲氧基-3-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯的合成。
[0361]
向在无水dmf(35ml)中的上述产物(3.85g，10.3mmol)中加入双[(+)-蒎烷二醇]二硼(5.7g，15.9mmol)、koac(3.1g，31.6mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(430mg，0.53mmol)。将反应混合物在90-100℃下搅拌过夜，加水，并用乙醚萃取。将乙醚萃取液用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-dcm，10:1-1:10)，得到标题化合物，2.4g。esi-ms m/z 831(2m+na)
+
。步骤6. 6-氟-2-甲氧基-3-(((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯的合成。
[0362]
在20分钟内，在氩气下，向-78℃的氯碘甲烷(3.2ml，43.9mmol)的thf(70ml)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(在thf中1.3m，16.8ml，21.8mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌45分钟，然后在20分钟内缓慢加入上述产物(2.38g，5.89mmol)的thf(9ml)溶液。添加完成后，将反应混合物搅拌1.5小时。向该溶液中逐滴添加zncl2溶液(在乙醚中1.0m，6.4ml，6.4mmol)，并在添加完成后继续搅拌15分钟。除去冷浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至-30℃，用乙醚稀释，用nh4cl水溶液、水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩，通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，20:1-5:1)，得到标题化合物，2.24g。esi-ms m/z 441(m+na)
+
。步骤7. 3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0363]
在20分钟内，沿烧瓶侧壁向dcm(0.82ml，12.8mmol)在thf(15ml)中的冷却(-100℃，meoh/n2)溶液中逐滴加入nbuli(在己烷中2.5m，3.06ml，7.65mmol)。将所得混合物搅拌45分钟，然后在20分钟内沿烧瓶侧壁缓慢加入上述产物(2.24g，5.36mmol)的thf(8ml)溶液，并在添加完成后继续搅拌45分钟。在5分钟内向所得混合物中逐滴加入zncl2(在乙醚中1.0m，7.3ml，7.3mmol)。15分钟后，将甲醇/n2浴更换为干冰/丙酮浴(-10℃)，并继续搅拌1.5小时。将反应混合物用乙醚稀释，并用nh4cl水溶液、水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，20:1-4:1)，得到标题化合物，2.1g。esi-ms m/z 489(m+na)
+
。步骤8.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0364]
以与实施例5的合成类似的方式，按照通用方法c和通用方法a由上述氯化物制备
标题化合物。esi-ms m/z 549(m+h)
+
。实施例110：(r)-3-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0365]
通过与实施例8类似的程序，由d-别苏氨酸和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(来自实施例109)制备标题化合物。esi-ms m/z 495.2(m+h)
+
。实施例111：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0366]
以与实施例56的合成类似的方式，使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(嘧啶-2-基)乙酸锂代替2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸锂，制备标题化合物。esi-ms m/z 511(m+h)
+
。实施例112：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 2-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸苄酯的合成。
[0367]
向2-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(4.95g，15mmol)的dmf(100ml)溶液中添加khco3(2.25g，22.5mmol)，随后添加苄基溴(3.08g，18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，其无需
进一步纯化即直接用于下一步。esi-ms m/z 420/422(mh/mh+2)
+
。步骤2. 2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸苄酯的合成。
[0368]
向无水二氧杂环己烷(50ml)中的上述产物(2.94g，7mmol)中加入双[(+)-蒎烷二醇]二硼(3.4g，9.5mmol)、koac(2.2g，22.4mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(300mg，0.37mmol)。将反应混合物在90-100℃下搅拌过夜，通过celite垫过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，20:1-4:1)，得到标题化合物，3.6g。esi-ms m/z 542(m+na)
+
。步骤3. 2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸的合成。
[0369]
在10％pd/c(600mg)的存在下，使用氢气球在室温下将etoac(150ml)中的上述产物(3.6g，6.94mmol)氢化2小时。通过celite垫过滤反应混合物，并真空浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。esi-ms m/z 452(m+na)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(4-二羟硼基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0370]
以与实施例6的合成类似的方式，在步骤3中使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替异氰酸乙酯，由上述酸制备标题化合物。esi-ms m/z 553(m+h)
+
。实施例113：(3r)-3-(2-(4-二羟硼基苯基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0371]
以与实施例112的合成类似的方式，在步骤4中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 571(m+h)
+
。实施例114：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0372]
以与实施例56的合成类似的方式，使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸锂代替2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸锂，制备标题化合物。esi-ms m/z 528(m+h)
+
。实施例115：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0373]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 515.2(m+h)
+
。实施例116：(3r)-3-(2-环戊基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0374]
通过与实施例8类似的程序，由(r)-2-氨基-2-环戊基乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 501.2(m+h)
+
。实施例117：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0375]
以与实施例41的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 526(m+h)
+
。实施例118：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0376]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用4-(甲基磺酰基)苯甲醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z587(m+h)
+
。实施例119：(3r)-3-(2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0377]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用4-(甲基磺酰基)苯甲醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，并在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 605(m+h)
+
。实施例120：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0378]
以与实施例56的合成类似的方式，使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸锂代替2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸锂，制备标题化合物。esi-ms m/z 540(m+h)
+
。实施例121：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0379]
以与实施例41的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 527(m+h)
+
。实施例122：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0380]
通过与实施例8类似的程序，由2-氨基-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 503.2(m+h)
+
。实施例123：(3r)-3-(2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0381]
通过与实施例8类似的程序，由3-噻吩乙酸、α-氨基四氢-,1,1-二氧化物和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 551.1(m+h)
+
。实施例124：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0382]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤2中使用来自实施例109步骤7的氯化物中间体，制备标题化合物。esi-ms m/z 593/595(mh/mh+2)
+
。实施例125：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0383]
以与实施例124的合成类似的方式，在步骤3中使用4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例82的步骤1的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 607/609(mh/mh+2)
+
。实施例126：(r)-7-氟-3-((2r,3r)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0384]
通过与实施例8类似的程序，由d-别苏氨酸和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(来自实施例109)制备标题化合物。esi-ms m/z 513.1(m+h)
+
。实施例127：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0385]
按照实施例56的方法，使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸锂代替2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸锂制备标题化合物。esi-ms m/z 524(m+h)
+
。实施例128：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：5-(苄基氧基)吡啶甲醛的合成。
[0386]
向n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的5-羟基吡啶甲醛1.1g(8.94mmol)中加入碳酸铯8.7g(26.8mmol，3当量)，随后加入苄基溴1.32ml(13.4mmol，1.5当量)，并在80℃下加热2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，并经硫酸钠干燥并浓缩。使用制备型tlc板，通过硅胶急骤色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化产物，得到所需产物，1.12g。esi-ms m/z 214(m+h)
+
。
步骤2：2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸锂的合成。
[0387]
以与实施例56的合成类似的方式，使用5-(苄基氧基)吡啶甲醛代替吡啶甲醛，得到标题化合物。esi-ms m/z 359(m+h)
+
。步骤3：3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0388]
按照通用方法c，用lihmds处理3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，然后在hatu和nmm的存在下与来自以上反应的2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸锂偶合，产生标题化合物。esi-ms m/z 788(m+h)
+
。步骤4：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0389]
以与实施例7的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 544(m+h)
+
。实施例129：(3r)-3-(3-氯-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-6-羟基己酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0390]
标题化合物是通过反相hplc(gilson)从实施例122的最后一步分离为异构体混合物(极性较高)的副产物。esi-ms m/z 539.2(m+h)
+
。实施例130：(3r)-3-(3-氯-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-6-羟基己酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0391]
标题化合物是通过反相hplc(gilson)从实施例122的最后一步分离为单一异构体(极性较低)的副产物。esi-ms m/z 539.2(m+h)
+
。实施例131：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0392]
以与实施例124的合成类似的方式，在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 611/613(mh/mh+2)
+
。实施例132：(3r)-3-(2-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-胺的合成。
[0393]
在甲苯磺酸一水合物(570mg，3mmol)的存在下，将在甲苯(400ml)中的5-硝基吡啶甲醛(9.13g，60mmol)与乙二醇(22.5ml，400mmol)在回流下反应5小时。将反应混合物冷却至室温，用nahco3水溶液、水、盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其溶解在etoh(420ml)中，在10％pd/c(1.5g)的存在下在室温下氢化过夜。通过celite垫过滤反应混合物，将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物，9.6g。esi-ms m/z 167(m+h)
+
。步骤2.(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯的合成。
[0394]
向0℃的在thf(120ml)中的步骤1的产物(4.32g，26mmol)中加入吡啶(9.7ml，120mmol)，随后逐滴加入氯甲酸苄酯(4.9ml，33.8mmol)，在室温下1小时后，加入更多氯甲酸苄酯(1.4ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用etoac稀释，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到固体产物，将其用己烷洗涤，真空干燥，得到7.7g产物。将该产物(4.61g，15.4mmol)溶解于thf(80ml)中，在60℃下用1n hcl(80ml)处理过夜，冷却至室温，用固体na2co3碱化至ph约为10，用etoac萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。esi-ms m/z 257(m+h)
+
。步骤3. 2-(5-(((苄基氧基)羰基)氨基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸锂的合成。
[0395]
除了步骤1d，按照如实施例37步骤1所述的相同程序，在用lioh水解后，将反应混合物在真空中浓缩而不酸化，得到氨基酸的粗锂盐，其无需进一步纯化直接用于下一步。步骤4.(3r)-3-(2-(4-二羟硼基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0396]
以与实施例37的合成类似的方式，由步骤3的上述产物制备标题化合物。esi-ms m/z 525(m+h)
+
。实施例133：(r)-3-((2r,3r)-2-(2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0397]
通过与实施例8类似的程序，由d-别苏氨酸、2,3-二氧代-4-丙基-1-哌嗪羰基氯和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(来自实施例109)制备标题化合物。esi-ms m/z 509.1(m+h)
+
。实施例134：(3r)-3-(2-(2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0398]
以与实施例128的合成类似的方式，使用4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 540(m+h)
+
。实施例135：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0399]
以与实施例128的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 544(m+h)
+
。实施例136：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氟-4,5-二羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0400]
以与实施例90的合成类似的方式，在步骤2中使用来自实施例109步骤7的氯化物中间体，制备标题化合物。esi-ms m/z 577(m+h)
+
。实施例137：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0401]
通过与实施例8类似的程序，由(r)-3-噻吩基甘氨酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 515.1(m+h)
+
。实施例138：(r)-3-((r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0402]
通过与实施例8类似的程序，由(r)-3-噻吩基甘氨酸和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,
6s,7ar)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(来自实施例109)制备标题化合物。esi-ms m/z 533.1(m+h)
+
。实施例139：(r)-3-((s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0403]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为在实施例140中极性较低的异构体。esi-ms m/z 533.1(m+h)
+
。实施例140：(3r)-3-(2-(5,6-二羟基吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)乙酸锂的合成。
[0404]
以与实施例56的合成类似的方式，使用5,6-二甲氧基吡啶甲醛代替吡啶甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 313(m+h)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(5,6-二羟基吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0405]
以与实施例128的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 542(m+h)
+
。
实施例141：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0406]
以与实施例56的合成类似的方式，使用3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯代替3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，制备标题化合物。esi-ms m/z 528(m+h)
+
。实施例142：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0407]
通过与实施例8类似的程序，由2-噻吩基甘氨酸和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(来自实施例109)制备标题化合物。esi-ms m/z 533.2(m+h)
+
。实施例143：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-羟基-3-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例144：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-甲氧基-3-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0408]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用5-甲酰基-2-甲氧基苯磺酰胺代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，通过反相hplc将实施例143分离为第一洗脱峰，并将实施例144分离为第二洗脱峰。esi-ms m/z 587(m+h)
+
。实施例145：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0409]
以与实施例135的合成类似的方式，使用3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯代替3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，制备标题化合物。esi-ms m/z 562(m+h)
+
。实施例146：(r)-3-((2r,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-甲氧基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0410]
通过与实施例8类似的程序，由o-甲基-d-苏氨酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 491.2(m+h)
+
。实施例147：(r)-3-((2s,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-甲氧基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0411]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为来自实施例146最后一步的极性较高的异构体。esi-ms m/z 491.1(m+h)
+
。实施例148：(3r)-3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1：(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸苄酯的合成。
[0412]
向0℃的在四氢呋喃(60ml)中的6-氨基烟醛(2.0g，16.4mmol)中加入二异丙基乙胺(3.43ml，19.6mmol，1.2当量)，随后加入氯甲酸苄酯(2.76ml，19.6mmol，1.2当量)，并将反应在室温下搅拌18小时。浓缩溶液，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，1.04g。esi-ms m/z 257(m+h)
+
。步骤2：(3r)-3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0413]
以与实施例134的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 525(mh)
+
。实施例149：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氟-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0414]
以与实施例70的合成类似的方式，在步骤2中使用来自实施例109步骤7的氯化物中间体，制备标题化合物。esi-ms m/z 577(m+h)
+
。实施例150：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氯-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0415]
以与实施例134的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 560(m+h)
+
。实施例151：(3r)-3-(2-(3-氯-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0416]
以与实施例135的合成类似的方式，使用3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯代替3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，制备标题化合物。esi-ms m/z 578(m+h)
+
。实施例152：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0417]
以与实施例51的合成类似的方式，在步骤2中使用来自实施例109步骤7的氯化物中间体，制备标题化合物。esi-ms m/z 549(m+h)
+
。实施例153：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0418]
以与实施例152的合成类似的方式，在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 567(m+h)
+
。实施例154：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0419]
在10％pd/c(106mg)和0.2ml4m hcl的二氧杂环己烷溶液的存在下，将meoh(30ml)中的来自实施例132步骤4的中间体(528mg，0.6mmol)氢化3小时。将反应混合物过滤，将滤
3-羟基丁酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0422]
通过与实施例8类似的程序，由(2r,3s)-2-氨基-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸(cho,j.等人tetrahedron lett.2015,56,127
–
131)和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(来自实施例109)制备标题化合物。esi-ms m/z 549.1(m+h)
+
。实施例159：(r)-3-((2s,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0423]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为在实施例158的最后一步中极性较低的异构体。esi-ms m/z 549.1(m+h)
+
。实施例160：(r)-3-((s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例161：(r)-3-((r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0424]
以与实施例155和实施例156的合成类似的方式，使用来自实施例109步骤7的氯化物中间体，通过反相hplc将实施例160和实施例161分别分离为第一洗脱峰和第二洗脱峰。esi-ms m/z 561(m+h)
+
。实施例162：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0425]
以与实施例56的合成类似的方式，使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸锂代替2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酸锂，制备标题化合物。esi-ms m/z 528(m+h)
+
。实施例163：(r)-3-((2r,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4,4-二氟-3-羟基丁酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0426]
通过与实施例8类似的程序，由(2r,3s)-2-氨基-4,4-二氟-3-羟基丁酸(cho,j.等人tetrahedron lett.2015,56,127
–
131)和3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基-六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(来自实施例109)制备标题化合物。esi-ms m/z 531.1(m+h)
+
。实施例164：(r)-3-((2s,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4,4-二氟-3-羟基丁酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0427]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为在实施例163的最后一步中极性较低的异构体。esi-ms m/z 531.1(m+h)
+
。实施例165：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(噻唑-4-基)乙酰
氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0430]
以与实施例166和实施例167的合成类似的方式，在最后的脱保护反应中使用bcl3代替bbr3，通过反相hplc将标题化合物实施例168和实施例169分别分离为第一洗脱峰和第二洗脱峰。esi-ms m/z 618(m+h)
+
。实施例170：(r)-3-((r)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-羟基-4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例171：(r)-3-((s)-2-(4-(2-溴乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-羟基-4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例172：(r)-3-((r)-2-(4-(2-溴乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-羟基-4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0431]
以与实施例166和实施例167的合成类似的方式，使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，通过反相hplc分离实施例170、实施例171和实施例172。实施例170，esi-ms m/z 622(m+h)
+
；实施例171，实施例172，esi-ms m/z 682/684(mh/mh+2)
+
。实施例173：(r)-3-((2r,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4,4-二氟-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0432]
通过与实施例8类似的程序，由(2r,3s)-2-氨基-4,4-二氟-3-羟基丁酸(cho,j.等人tetrahedron lett.2015,56,127
–
131)和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯，制备标题化合物。esi-ms m/z 513.1(m+h)
+
。实施例174：(r)-3-((2s,3s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4,4-二氟-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0433]
通过反相hplc(gilson)将标题化合物分离为实施例173的最后一步中极性较低的异构体。esi-ms m/z 513.1(m+h)
+
。实施例175：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-6,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1. 3-溴-5,6-二氟-2-羟基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0434]
在室温下，向2-溴-4,5-二氟苯酚(19.82g，94.8mmol)和boc2o(25.34g，116mmol)在dcm(300ml)中的混合物中加入dmap(0.636g，5.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到25.40g(86.6％)2-溴-4,5-二氟苯基碳酸叔丁酯。
[0435]
向氩气下2-溴-4,5-二氟苯基碳酸叔丁酯(25.40g，82.2mmol)在thf(100ml)中的-78℃溶液中添加新鲜制备的lda，在氩气和-78℃下将n-buli(在己烷中2.5m，40ml，100mmol)逐滴添加至dipa(14ml，99.9mmol)的thf(100ml)溶液中，并通过套管将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。使反应混合物缓慢升温至室温过夜，然后用1n hcl(200ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经na2so4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到22.23g(87.5％)3-溴-5,6-二氟-2-羟基苯甲酸叔丁酯。步骤2. 3-溴-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0436]
将3-溴-5,6-二氟-2-羟基苯甲酸叔丁酯(18.63g，60.3mmol)、硫酸二甲酯(11ml，116mmol)和k2co3(17.05g，123mmol)在丙酮(150ml)中的混合物在80℃下搅拌62小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到19.11g(98％)3-溴-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 266.9,268.9(m-56)
+
。步骤3. 2,3-二氟-6-甲氧基-5-(((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯的合成
[0437]
将3-溴-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(19.05g，58.95mmol)、双[(+)-蒎烷二醇]二硼(28.04g，78.30mmol)、koac(18.46g，188mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(2.36g，2.89mmol)在dmf(130ml)中的混合物在氩气下于100℃搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物用水猝灭，通过celite过滤，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经na2so4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到25.10g 2,3-二氟-6-甲氧基-5-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 867.4(2m+na)
+
。
[0438]
在40分钟内，向氩气下的氯碘甲烷(21ml，288mmol)在thf(200ml)中的-78℃溶液中逐滴加入i-prmgcl
·
licl(在thf中1.3m，100ml，130mmol)。将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后在25分钟内逐滴加入在thf(60ml)中的2,3-二氟-6-甲氧基-5-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(25.10g)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时后，在20分钟内逐滴加入zncl2(在乙醚中1.0m，90ml，90mmol)。然后让反应混合物缓慢升温至室温过夜。将该混合物冷却至-30℃，并用nh4cl水溶液(200ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经na2so4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到24.88g(96％)2,3-二氟-6-甲氧基-5-(((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 459.2(m+na)
+
。步骤4. 3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0439]
如实施例16步骤6所述，通过使用2,3-二氟-6-甲氧基-5-(((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯作为底物进行matteson反应，得到3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 507.1(m+na)
+
。
步骤5. 3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0440]
如实施例16步骤7所述，通过使用3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯作为底物进行酰胺形成，得到3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 923.3(m+h)
+
。步骤6.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-6,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0441]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-5,6-二氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-6,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 567.1(m+h)
+
。实施例176：(r)-3-((s)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0442]
按照实施例135的方法制备标题化合物，并使用来自agilent technologies的zorbax柱(sb-c18 prep ht柱30 x 150mm 5-微米)10％-30％ch3cn-h2o+0.1％三氟乙酸，流速：45ml/min，梯度时间：12分钟，分离为第一洗脱峰。esi-ms m/z 544(m+h)
+
。实施例177：(r)-3-((r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0443]
按照实施例135的方法制备标题化合物，并使用来自agilent technologies的zorbax柱(sb-c18 prep ht柱30 x 150mm 5-微米)10％-25％ch3cn-h2o+0.1％三氟乙酸，流速：45ml/min，梯度时间：15分钟，分离为第二洗脱峰。esi-ms m/z 544(m+h)
+
。实施例178：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基-3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0444]
以与实施例134的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 540(m+h)
+
。实施例179：(3r)-3-(2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0445]
以与实施例134的合成类似的方式，使用4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 562(m+h)
+
。实施例180：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-6,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0446]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤2中使用来自实施例175步骤4的氯化物中间体，制备标题化合物。esi-ms m/z 611/613(mh/mh+2)
+
。实施例181：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0447]
以与实施例102的合成类似的方式，在步骤2中使用来自实施例109步骤7的氯化物中间体，制备标题化合物。esi-ms m/z 606(m+h)
+
。实施例182：(3r)-7-氟-3-(2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0448]
以与实施例103的合成类似的方式，在步骤2中使用来自实施例109步骤7的氯化物中间体，制备标题化合物。esi-ms m/z 624(m+h)
+
。实施例183：(3r)-7-氟-3-(2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0449]
以与实施例179的合成类似的方式，使用3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯代替3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，制备标题化合物。esi-ms m/z 580(m+h)
+
。实施例184：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-5,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0450]
以与实施例5的合成类似的方式，按照通用方法c和通用方法a，由二氟取代的氯化物中间体(其根据所报道的程序制备，wo2015/179308)制备标题化合物。esi-ms m/z 567(m+h)
+
。实施例185：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-5,7-二氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0451]
以与实施例37的合成类似的方式，按照通用方法c和通用方法a，由二氟取代的氯化物中间体(其根据所报道的程序制备，wo2015/179308)制备标题化合物。esi-ms m/z 611/613(mh/mh+2)
+
。实施例186：(3r)-3-(2-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.(叔丁氧羰基)(4-氰基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
[0452]
在-5℃至-10℃下，向nah(60％，2.5g，61.6mmol)在thf(100ml)中的悬浮液中加入4-氰基苄基溴(10g，51mmol)，随后在15分钟内逐滴加入在thf(30ml)中的亚氨基碳酸二叔丁酯(12.82g，59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用冰水猝灭，用etoac萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用己烷洗涤，并真空干燥，15.7g。esi-ms m/z 333(m+h)
+
。步骤2. 2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-氰基苯基)乙酸叔丁酯的合成。
[0453]
在氩气下，于-78℃下，向thf(160ml)中的上述产物(6.8g，20.5mmol)中逐滴加入lda(2.0m，15ml，30mmol)。添加完成后，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时45分钟，用1n hcl猝灭，用etoac萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗制产物。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，20:1-1:1)，得到标题化合物，4.9g。esi-ms m/z 333(m+h)
+
。步骤3. 2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酸的合成。
[0454]
将二氧杂环己烷(54ml)中的上述产物(2g，6mmol)用meoh中的4n naoh(6ml，24mmol)在回流下处理3.5小时。将反应混合物冷却至0℃，加水，并将所得混合物用1n hcl酸化至ph约为9，然后加入boc2o(2.18g，10mmol)的thf(8ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，浓缩，用乙醚萃取。将水相用1n hcl酸化至ph约为2，用etoac萃取。合并有机萃取物，经na2so4干燥，真空浓缩，得到标题化合物，1.6g。esi-ms m/z 295(m+h)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(4-二羟硼基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0455]
以与实施例6的合成类似的方式，在步骤3中使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替异氰酸乙酯，由上述酸制备标题化合物。esi-ms m/z 552(m+h)
+
。实施例187：(3r)-3-(2-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0456]
以与实施例186的合成类似的方式，在步骤4中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 570(m+h)
+
。实施例188：(r)-3-((s)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例189：(r)-3-((r)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0457]
以与实施例38和实施例39的合成类似的方式，通过使用zorbax柱拆分实施例124
的非对映体混合物来制备标题化合物实施例188和实施例189，实施例188被分离为第一洗脱峰,实施例189被分离为第二洗脱峰。esi-ms m/z 593/595(mh/mh+2)
+
。实施例190：(r)-3-((r)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0458]
以与实施例39和实施例189的制备类似的方式，使用zorbax柱从实施例37的非对映体混合物将标题化合物分离为第二洗脱峰。esi-ms m/z 575/577(mh/mh+2)
+
。实施例191：(3r)-3-(2-((r)-4-乙基-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0459]
以与实施例134的合成类似的方式，使用(r)-4-乙基-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 558(m+h)
+
。实施例192：(3r)-3-(2-((s)-4-乙基-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0460]
以与实施例134的合成类似的方式，使用(s)-4-乙基-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 558(m+h)
+
。实施例193：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2-羟基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0461]
以与实施例194的合成类似的方式，用nabh4还原实施例5，得到标题化合物。esi-ms m/z 533(m+h)
+
。实施例194：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2-羟基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0462]
向实施例124(19mg，0.034mmol)的meoh(1ml)溶液中加入nabh4(3mg，0.079mmol)。5分钟后，将反应混合物用0.5ml水稀释，进行反相hplc纯化，在冻干后得到标题化合物。esi-ms m/z 617(m+na)
+
。实施例195：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸乙酯步骤1：3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3ar,4r,6r,7as)-5,5,7a-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
[0463]
向0℃的在二氯甲烷(9ml)中的3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3ar,4r,6r,7as)-5,5,7a-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯0.698g(0.82mmol)中加入三氟乙酸(0.9ml)，并在室温下温热2小时。将反应浓缩，与甲苯共沸并真空浓缩，得到标题化合物，0.652g。esi-ms m/z 800(m+h)
+
。步骤2：3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3ar,4r,6r,7as)-5,5,7a-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯的合成。
[0464]
向n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中的3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3ar,4r,6r,7as)-5,5,7a-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸0.632g(0.8mmol)中加入碳酸钾0.164g(1.19mmol，1.5当量)，随后加入碘乙烷0.127ml(1.58mmol，2当量)，并在室温下搅拌5小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使用制备型tlc板，通过硅胶急骤色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化产物，得到所需产物，0.201g。esi-ms m/z 828(m+h)
+
。步骤3：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
[0465]
向-78℃的在二氯甲烷(7ml)中的3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3ar,4r,6r,7as)-5,5,7a-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯0.201g(0.24mmol)中加入在二氯甲烷中的1m三溴化硼2.2ml(2.2mmol，9当量)，并在0℃下温热30分钟。用水/甲醇猝灭反应，并使用反相色谱法纯化，得到标题化合物。esi-ms m/z 572(m+h)
+
。实施例196：(r)-3-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸乙酯步骤1. 3-((2r)-2-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0466]
通过与实施例8步骤1和2类似的程序，由d-别苏氨酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备3-((2r)-2-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。步骤2. 3-((2r)-2-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯的合成。步骤2a。
[0467]
在室温下，用三氟乙酸(1ml)处理二氯甲烷(8ml)中的3-((2r)-2-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(700mg，1mmol)3小时。减压蒸发挥发物，并将残余物在高真空下进一步干燥过夜，并且无需
纯化即用于下一步。步骤2b。
[0468]
在氩气下，将n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的步骤2a的产物(321mg，0.5mmol)用三乙胺(0.15ml)和碘乙烷(0.05ml，1.25当量)在50℃下处理过夜。将反应混合物在水与乙醚之间分配，并将水相用乙醚萃取两次。合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将产物在高真空下进一步干燥过夜，并且无需纯化即用于下一步。步骤3.(r)-3-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸乙酯的合成。
[0469]
通过与实施例8步骤3类似的程序，将3-((2r)-2-((2r,3r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯转化为标题化合物。esi-ms m/z 505.2(m+h)
+
。实施例197：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸乙酯
[0470]
通过与实施例196类似的程序，由(r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-苯基乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 537.2(m+h)
+
。实施例198：(新戊酰基氧基)甲基(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯
步骤1.(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0471]
通过与实施例8类似的程序，由d-别苏氨酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。步骤2.(新戊酰基氧基)甲基(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯的合成。
[0472]
在室温下，用碳酸钠(106mg，1mmol，2.3当量)、溴化钠(103mg，1mmol，2.3当量)和新戊酸氯甲酯(0.1ml，0.66mmol,.1.5当量)处理在n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸(210mg，0.44mmol)过夜。将反应混合物冷却至0℃，用2n盐酸酸化至ph 4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。通过反相制备型hplc(gilson)分离产物。esi-ms m/z 591.3(m+h)
+
。实施例199：(新戊酰基氧基)甲基(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯
[0473]
通过与实施例198类似的程序，由(r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-苯基乙酸和3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。esi-ms m/z 539.2[m
–
(piv)+h]+。实施例200：(新戊酰基氧基)甲基(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯
步骤1：(3r)-3-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸三氟乙酸的合成。
[0474]
向乙腈(20ml)中的3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3ar,4r,6r,7as)-5,5,7a-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯0.71g(0.83mmol)中加入溴化锂0.216g(2.5mmol，3当量)，随后加入在乙酸中的33％溴化氢(8ml)，并将混合物在50℃下加热30分钟。用水/甲醇猝灭反应，浓缩，并使用反相色谱法纯化，得到标题化合物，0.23g。esi-ms m/z 634(m+h)
+
。步骤2：(新戊酰基氧基)甲基(3r)-3-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯的合成。
[0475]
向乙腈(2.3ml)中的(3r)-3-(2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸三氟乙酸0.23g(0.31mmol)中加入碳酸钠0.098g(0.92mmol，3当量)和溴化钠0.095g(0.92mmol，3当量)的水(2.3ml)溶液。将混合物的ph调节至8-9，并真空浓缩。向该固体中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.3ml)，随后加入新戊酸氯甲酯0.075ml(0.52mmol，1.7当
2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯中加入无水甲醇(4ml)，随后加入碳载pd(oh)2，并将混合物在1个大气压的氢气下搅拌1小时。将反应通过celite垫过滤并浓缩，得到标题化合物。esi-ms m/z 658(m+h)
+
。步骤2：(新戊酰基氧基)甲基(3r)-3-(2-(5-乙酰氧基-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯的合成。
[0478]
向0℃的在二氯甲烷(5ml)中的(新戊酰基氧基)甲基(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸酯0.2g(0.31mmol)中加入三乙胺0.128ml(0.92mmol，3当量)，随后加入乙酰氯0.033ml(0.46mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下温热1小时。将产物用水/甲醇猝灭，浓缩，并使用反相色谱法纯化，得到标题化合物。esi-ms m/z 700(m+h)
+
。实施例202：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0479]
以与实施例89的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 527(mh)
+
。实施例203：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氟-4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0480]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用3-氟-4-甲酰基苯磺酰胺代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 606(mh)
+
。
实施例204：(3r)-3-(2-(2-氟-4-氨基磺酰基苯基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0481]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用3-氟-4-甲酰基苯磺酰胺代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，并在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 624(mh)
+
。实施例205：(3r)-3-(2-(2-氨基-5-氟噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0482]
以与实施例5的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 549(mh)
+
。实施例206：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-((s)-4-乙基-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0483]
以与实施例124的合成类似的方式，在步骤3中使用(s)-4-乙基-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 607/609(mh/mh+2)
+
。实施例207：(3r)-3-(2-(5-乙酰氧基-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 576(mh)
+
。实施例209：(3r)-3-(2-(4-(3-氨基丙氧基)-2-氟苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0487]
以与实施例135的合成类似的方式，使用2-(4-(3-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙氧基)-2-氟苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸代替2-(5-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸锂，制备标题化合物。esi-ms m/z 600(mh)
+
。实施例210：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-4-氨基磺酰基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0488]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用2-氟-4-甲酰基苯磺酰胺代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 606(mh)
+
。实施例211：(3r)-3-(2-(3-氟-4-氨基磺酰基苯基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0489]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用2-氟-4-甲酰基苯磺酰胺代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，并在步骤3中使用4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(实施例13的步骤2的产物)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 624(mh)
+
。实施例212：(3r)-3-(2-(4-羧基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0490]
以与实施例5的合成类似的方式，在步骤4中使用2-氨基-2-(4-(叔丁氧羰基)苯基)乙酸(其由4-乙酰基苯甲酸叔丁酯按照wo2013051597报道的程序制备)代替2-氨基-2-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸，并在最后的脱保护反应中在室温下在dcm中使用tmsi持续2小时，制备标题化合物。esims m/z 553(mh)+。实施例213：(3r)-3-(2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-(n-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-((2r)-2-(2-(4-(n-(2-(苄基氧基)乙基)氨基磺酰基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0491]
在丙酮(8ml)中的k2co3(346mg，2.5mmol)的存在下，将来自合成实施例102和实施例103的完全保护的中间体(890mg，1.2mmol)与2-苄基氧基乙基溴化物(301mg，1.4mmol)在75-80℃下反应20小时，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-dcm-丙酮，4:1:1-2:1:1)，得到标题化合物，250mg。esi-ms m/z 875(mh)
+
。步骤2.(3r)-3-(2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-(n-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0492]
按照实施例6步骤2所述的相同程序，随后是实施例13步骤3中描述的胺中间体与4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯的反应，最后在室温下在dcm中用tmsi脱保护2小时，由上述胺中间体制备标题化合物。esi-ms m/z 650(mh)+。实施例214：(3r)-3-(2-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0493]
以与实施例148的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 543(mh)
+
。实施例215：(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氯-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-溴-6-氯-2-羟基苯甲酸叔丁酯的合成
[0494]
在室温下，向2-溴-5-氯苯酚(23.236g，121.6mmol)和boc2o(33.475g，153.4mmol)在dcm(300ml)中的混合物中加入dmap(0.962g，7.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌25小时。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到37.41g(100％)2-溴-5-氯苯基碳酸叔丁酯。esi-ms m/z 292.0,293.9(m-15)
+
,251.0,253.0(m-56)
+
。
[0495]
向氩气下2-溴-5-氯苯基碳酸叔丁酯(37.41g，121.6mmol)在thf(250ml)中的-78℃溶液中加入新鲜制备的lda，在氩气和-78℃下将n-buli(在己烷中2.5m，57ml，142.5mmol)逐滴加入到dipa(20.0ml，142.7mmol)的thf(150ml)溶液中，并通过套管将所得溶液在-78℃下搅拌2小时。使反应混合物缓慢升温至室温过夜，然后用2n hcl(160ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3x)，经na2so4干燥，并减压蒸发，得到37.64g(100％)3-溴-6-氯-2-羟基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z251.0,252.9(m-56)
+
。步骤2. 3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0496]
将3-溴-6-氯-2-羟基苯甲酸叔丁酯(37.64g，121.6mmol)、硫酸二甲酯(30.65g，243.0mmol)和k2co3(34.40g，248.9mmol)在丙酮(250ml)中的混合物在80℃下搅拌65小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到33.61g(85.9％)3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 264.9,267.0(m-56)
+
。步骤3. 6-氯-2-甲氧基-3-(((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯的合成
[0497]
在氩气下，将3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(27.23g，84.67mmol)、双[(+)-蒎烷二醇]二硼(40.50g，113.1mmol)、koac(27.15g，276.6mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(3.60g，4.40mmol)在dmf(180ml)中的混合物在100℃下搅拌20小时。冷却至室温后，将反应混合物用水猝灭，通过celite过滤，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经na2so4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到33.24g(93.3％)作为固体的6-氯-2-甲氧基-3-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 863.4,865.4(2m+na)
+
。
[0498]
在50分钟内，向氩气下的氯碘甲烷(68.40g，387.8mmol)在thf(250ml)中的-78℃溶液中逐滴加入i-prmgcl
·
licl(在thf中1.3m，164ml，213.2mmol)。将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后在25分钟内逐滴添加6-氯-2-甲氧基-3-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(33.14g，
78.8mmol)的thf(100ml)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2.5小时后，在20分钟内逐滴加入zncl2(在乙醚中1.0m，154ml，154mmol)。然后使反应混合物缓慢升温至室温过夜。将该混合物冷却至-30℃并用nh4cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经na2so4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到22.37g(65.3％)6-氯-2-甲氧基-3-(((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 457.2(m+na)
+
。步骤4. 6-氯-3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0499]
如实施例16步骤6所述，通过使用6-氯-2-甲氧基-3-(((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸叔丁酯作为底物进行matteson反应，得到6-氯-3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 505.2,507.2(m+na)
+
。步骤5. 3-((2r)-2-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氯-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0500]
如实施例16步骤7所述，通过使用6-氯-3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯作为底物进行酰胺形成，得到3-((2r)-2-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氯-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 887.4(m+h)
+
。步骤6.(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氯-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0501]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氯-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氯-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 565.1(m+h)
+
。实施例216：(3r)-7-氯-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0502]
以与实施例145的合成类似的方式，使用6-氯-3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯代替3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，制备标题化合物。esi-ms m/z 578(mh)
+
。实施例217：(3r)-7-氯-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0503]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤2中使用6-氯-3-((s)-2-氯-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(合成在实施例215中描述)，制备标题化合物。esi-ms m/z 609/611/613(mh/mh+2/mh+4)
+
。
实施例218：(3r)-3-(2-((s)-4,6-二乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0504]
以与实施例192的合成类似的方式，使用(s)-4,6-二乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替(s)-4-乙基-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 572(mh)
+
。实施例219：(3r)-3-(2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。步骤1：3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0505]
向n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的3-((2r)-2-(2-氨基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯盐酸盐0.29g(0.39mmol)中加入三乙胺0.17ml(1.18mmol，3当量)、hatu 0.17g(0.43mmol，1.1当量)，随后加入4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸0.07g(0.47mmol，1.2当量)，并在室温下搅拌18小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用0.5m氯化氢水溶液、水、0.5m碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。esi-ms m/z 809(mh)
+
。步骤2：3-((2r)-2-(2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0506]
向氩气氛下的在甲醇(5ml)中的3-((2r)-2-(2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯0.25g(0.31mmol)中加入一刮铲尖的氢氧化钯，并在氢气球下在室温下搅拌18小时。将反应通过celite垫过滤，并真空浓缩，得到标题化合物。esi-ms m/z 719(mh)
+
。步骤3.(3r)-3-(2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0507]
以与实施例223的合成类似的方式，在步骤1中使用三氯化硼代替三溴化硼，制备标题化合物。esi-ms m/z 497(mh)
+
。实施例220：(r)-3-((r)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸实施例221：(r)-3-((s)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0511]
以与实施例135的合成类似的方式，使用(s)-3,4-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 556(mh)
+
。实施例224：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-((s)-4-(2-羟基乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.(s)-1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-甲基哌嗪-2,3-二酮的合成
[0512]
在0℃下，向boc-ala-osu(6.08g，21.2mmol)在dcm(40ml)中的混合物中逐滴加入2-(苄基氧基)-1-乙胺(3.38g，22.3mmol)的dcm(10ml)溶液。使混合物缓慢升温至室温过夜。23小时后，将反应混合物用饱和nahco3猝灭，用dcm萃取(3x)，经na2so4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(120g柱)，用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(s)-(1-((2-(苄基氧基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.87g)。esi-ms m/z 345.2(m+na)
+
,267.2(m+h-56)
+
。
[0513]
在0℃下，向(s)-(1-((2-(苄基氧基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.87g)的thf(40ml)溶液中逐滴加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(在thf中1.0m，85ml，85mmol)。使混合物缓慢升温至室温过夜。7天后，将反应混合物在0℃下用meoh小心地猝灭。
然后将混合物减压蒸发，得到(s)-(1-((2-(苄基氧基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.85g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 309.3(m+h)
+
。
[0514]
在0℃下，向如上所述获得的(s)-(1-((2-(苄基氧基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.85g)和tea(3.8ml，27mmol)在dcm(50ml)中的溶液中逐滴加入草酰氯乙酯(3.63g，26.6mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温过夜，然后用饱和nahco3猝灭，用dcm萃取(3x)，经na2so4干燥，并减压蒸发，得到(s)-2-((2-(苄基氧基)乙基)(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(8.66g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 409.2(m+h)
+
,431.2(m+na)
+
。
[0515]
将如上所述获得的(s)-2-((2-(苄基氧基)乙基)(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(8.66g)和4.0m hcl在1,4-二氧杂环己烷(60ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后减压蒸发溶剂，得到(s)-2-((2-氨基丙基)(2-(苄基氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯。esi-ms m/z 309.2(m+h)
+
。
[0516]
将如上所述获得的(s)-2-((2-氨基丙基)(2-(苄基氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯和k2co3(6.15g，44.5mmol)在ch3cn(100ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过celite过滤，用dcm洗涤。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(340g柱)，用0至20％meoh/乙酸乙酯洗脱，得到1.63g(5步29％)(s)-1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-甲基哌嗪-2,3-二酮。esi-ms m/z 263.2(m+h)
+
。步骤2.(s)-4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯的合成
[0517]
在氩气和-65℃下，向(s)-1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-甲基哌嗪-2,3-二酮(1.63g，6.21mmol)在thf(10ml)和dcm(10ml)中的溶液中逐滴加入tmscl(1.0ml，7.88mmol)和tea(1.2ml，8.61mmol)。3小时后，将反应混合物在0℃下再搅拌1.5小时。在0℃下加入三光气(0.834g，2.81mmol)的thf(10ml)溶液。使混合物缓慢升温至室温过夜，然后过滤，用thf洗涤。减压蒸发滤液，得到作为固体的(s)-4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(2.025g)，其直接用于下一步。步骤3. 3-((2r)-2-(2-((s)-4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0518]
将2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-铵氯化物(0.215g，0.31mmol)、(s)-4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(0.140g，0.43mmol)和dipea(0.2ml，1.15mmol)在dcm(10ml)中的混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将混合物用盐水猝灭，用dcm萃取(2x)，经na2so4干燥，并减压蒸发，得到3-((2r)-2-(2-((s)-4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.35g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 967.4(m+na)
+
,889.3(m+h-56)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-((s)-4-(2-羟基乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0519]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-((s)-4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-((s)-4-(2-羟基乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 605.2(m+h)
+
。实施例225：(r)-3-((r)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0520]
以与实施例223的合成类似的方式，使用(2-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替(s)-3,4-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-羰基，制备标题化合物。esi-ms m/z 559(mh)
+
。实施例226：(r)-3-((s)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0521]
以与实施例223的合成类似的方式，使用(2-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替(s)-3,4-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-羰基，制备标题化合物。esi-ms m/z 559(mh)
+
。实施例227：(r)-3-((r)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0522]
以与实施例124的合成类似的方式，使用实施例221步骤1中描述的上述羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，在反相hplc纯化后制备标题化合物，分离为第一洗脱峰。esi-ms m/z 608/610(mh/mh+2)
+
。实施例228：(3r)-3-(2-(4-(2-乙酰胺基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0523]
在室温下用乙醚中的2.0m氯化氢(22ml，44mmol)和二氧杂环己烷中的4.0m氯化氢(11ml，44mmol)处理来自合成实施例220和实施例221的完全保护的中间体(1.6g，1.7mmol)过夜，然后真空浓缩。向dcm(8ml)中的该粗胺中间体(289mg，0.35mmol)中加入二异丙基乙胺(0.28ml，1.6mmol)，然后加入乙酰氯(56mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。按照通用方法a，将该粗产物用bbr3脱保护，得到标题化合物。esi-ms m/z 632/634(mh/mh+2)+。实施例229：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0524]
以与实施例228的合成类似的方式，使用甲烷磺酰氯代替乙酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 668/670(mh/mh+2)
+
。实施例230：(r)-3-((r)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0525]
以与实施例223的合成类似的方式，使用3-((2s)-2-氯-2-((3as,4s,6r)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-6-氟-2-甲氧基苯
187.1(m+h)
+
。
[0529]
将如上所述获得的(r)-2-氧代-2-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)乙酸甲酯和k2co3(12.90g，93.3mmol)在ch3cn(100ml)中的混合物在室温下搅拌21小时。然后将混合物通过celite过滤，用dcm洗涤。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(120g柱)，用0至15％meoh/dcm洗脱，得到0.91g(3步21％)(r)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3,4-二酮。esi-ms m/z 155.1(m+h)
+
。步骤2.(r)-3,4-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-羰基氯的合成
[0530]
在氩气和-65℃下，向(r)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3,4-二酮(0.90g，5.8mmol)在thf(10ml)和dcm(10ml)中的溶液中逐滴加入tmscl(0.9ml，7.1mmol)和tea(1.0ml，7.2mmol)。3小时后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时。在0℃下加入三光气(0.800g，2.7mmol)的thf(10ml)溶液。使混合物缓慢升温至室温过夜，然后过滤，用thf洗涤。减压蒸发滤液，得到(r)-3,4-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-羰基氯(1.16g)，其直接用于下一步。步骤3. 3-((2r)-2-(2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-((r)-3,4-二氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0531]
将2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-铵氯化物(0.247g，0.356mmol)、(r)-3,4-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-羰基氯(0.09g，0.415mmol)和dipea(0.2ml，1.15mmol)在dcm(10ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用盐水猝灭，用dcm萃取(2x)，经na2so4干燥，并减压蒸发，得到3-((2r)-2-(2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-((r)-3,4-二氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.30g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 859.4(m+na)
+
,781.3(m+h-56)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-((r)-3,4-二氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0532]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-((r)-3,4-二氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-((r)-3,4-二氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 587.1(m+h)
+
。实施例233：(3r)-3-(2-(4-(3-氨基丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 3-((2r)-2-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0533]
将2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-铵氯化物(0.326g，0.47mmol)、如实施例236步骤1所述制备的(3-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.60mmol)和dipea(0.3ml，1.72mmol)在dcm(15ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用盐水猝
灭，用dcm萃取(2x)，经na2so4干燥，并减压蒸发，得到3-((2r)-2-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.60g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 976.4(m+na)
+
,854.4(m+h-boc)
+
,798.3(m+h-boc-56)
+
。步骤2.(3r)-3-(2-(4-(3-氨基丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0534]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-(4-(3-氨基丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 604.2(m+h)
+
。实施例234：(3r)-3-(2-((r)-4-乙基-6-(羟基甲基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。步骤1：(r)-3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯的合成。
[0535]
向0℃的在二氯甲烷(8ml)中的(r)-(1-(苄基氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯0.9g(3.21mmol)中加入三乙胺0.49ml(3.53mmol，1.1当量)，随后加入甲磺酰氯0.27ml(3.53mmol，1.1当量)，并在室温下温热1小时。将反应用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物。esi-ms m/z 360(mh)
+
。步骤2：(r)-(1-(苄基氧基)-3-(乙基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
[0536]
向四氢呋喃(15ml)中的(r)-3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯1.21g(3.37mmol)中加入四氢呋喃(25.3ml)中的2m乙胺(50.6mmol，15当量)，并将溶液在室温下搅拌7天。将反应用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。esi-ms m/z 309(mh)
+
。步骤3：(r)-3-(苄基氧基)-n1-乙基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐的合成。
[0537]
向(r)-(1-(苄基氧基)-3-(乙基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯1.1g(3.51mmol)中加入在二氧杂环己烷中的4n hcl(12ml)，在室温下搅拌2小时，并真空浓缩，得到标题化合物。esi-ms m/z 209(mh)
+
。步骤4：(r)-5-((苄基氧基)甲基)-1-乙基哌嗪-2,3-二酮的合成。
[0538]
向乙醇(19ml)中的(r)-3-(苄基氧基)-n1-乙基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐0.98g(3.51mmol)中加入三乙胺0.97ml(7.01mmol，2当量)，随后加入0.51ml(3.79mmol，1.08当量)草酸二乙酯，并将该溶液在回流下加热18小时并浓缩。产物通过硅胶急骤色谱法纯化(4％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。esi-ms m/z 263(mh)
+
。步骤4：(r)-6-((苄基氧基)甲基)-4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯的合成。向-20℃的在四氢呋喃(1ml)/二氯甲烷(1ml)中的(r)-5-((苄基氧基)甲基)-1-乙基哌嗪-2,3-二酮0.15g(0.58mmol)中加入氯三甲基硅烷0.08ml(0.64mmol，1.1当量)，随后加入三乙胺0.09ml(0.7mmol，1.2当量)，并将混合物在0℃下温热1小时。加入在四氢呋喃(1ml)中的三光气0.07g(0.23mmol，0.4当量)，在室温下温热1小时并过滤。浓缩滤液，用乙醚研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。esi-ms m/z325(mh)
+
。步骤5：(3r)-3-(2-((r)-4-乙基-6-(羟基甲基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0539]
以与实施例135的合成类似的方式，使用(r)-6-((苄基氧基)甲基)-4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 574(mh)
+
。实施例235：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-(3-乙基脲基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0540]
以与实施例228的合成类似的方式，使用异氰酸乙酯代替乙酰氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 661/663(mh/mh+2)
+
。实施例236：(r)-3-((r)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.(3-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
[0541]
按照如实施例13的步骤1和步骤2中针对合成4-氟乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯所述的相同程序，由(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。步骤2.(r)-3-((s)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸和(r)-3-((s)-2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0542]
以与实施例124的合成类似的方式，使用上述羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，在反相hplc纯化后制备标题化合物，分离为第一洗脱峰。esi-ms m/z 622/624(mh/mh+2)
+
。实施例237：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-((r)-4-乙基-6-(羟基甲基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0543]
以与实施例124的合成类似的方式，在步骤3中使用(r)-6-((苄基氧基)甲基)-4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(合成在实施例234中描述)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 623/625(mh/mh+2)
+
。实施例238：(3r)-3-(2-((s)-6-(2-氨基乙基)-4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0544]
以与实施例124的合成类似的方式，在步骤3中使用(s)-(2-(1-(氯羰基)-4-乙基-5,6-二氧代哌嗪-2-基)乙基)氨基甲酸苄酯(合成描述于实施例240)代替4-乙基-2,3-二氧
甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0548]
将2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-铵氯化物(0.305g，0.44mmol)、(2-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.196g，0.587mmol)和dipea(0.3ml，1.72mmol)在dcm(15ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用盐水猝灭，用dcm萃取(2x)，经na2so4干燥，并减压蒸发，得到3-((2r)-2-(2-(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.50g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 976.3(m+na)
+
,798.3(m+h-boc-56)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0549]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 604.2(m+h)
+
。
实施例240：(3r)-3-(2-((s)-6-(2-氨基乙基)-4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0550]
以与实施例234的合成类似的方式，在步骤1中使用苄基叔丁基(4-羟基丁烷-1,3-二基)(s)-二氨基甲酸酯代替(r)-(1-(苄基氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。esi-ms m/z 587(mh)
+
。实施例241：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。步骤1：6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟烟酸的合成。
[0551]
向氩气氛下在甲醇(20ml)中的6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氯-5-氟烟酸2g(5.32mmol)中加入一刮铲尖的氢氧化钯，并在氢气球下在室温下搅拌18小时。将反应通过celite垫过滤，并真空浓缩，得到标题化合物。esi-ms m/z 343(mh)
+
。步骤2：2-(5-((2-(苄基氧基)乙基)氨基甲酰基)-3-氟吡啶-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯的合成。
[0552]
向二氯甲烷(13ml)中的6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟烟酸0.95g(2.78mmol)中加入三乙胺1.15ml(8.33mmol，3当量)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n
′-
乙基碳二亚胺盐酸盐0.59g(3.05mmol，1.1当量)、1-羟基苯并三唑水合物0.41g(3.06mmol，1.1当量)，随后加入2-(苄基氧基)乙-1-胺)0.5ml(3.33mmol，1.2当量)，并将反应在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。
产物通过硅胶急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。esi-ms m/z 476(mh)
+
。步骤3：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0553]
以与实施例135的合成类似的方式，制备标题化合物。esi-ms m/z 615(mh)
+
。实施例242：(r)-3-((r)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0554]
以与实施例124的合成类似的方式，使用(2-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(合成在实施例239中描述)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，在反相hplc纯化后制备标题化合物，分离为第一洗脱峰。esi-ms m/z 622/624(mh/mh+2)
+
。实施例243：(3r)-3-(2-(4-(2-乙酰胺基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0555]
将实施例227的合成中得到的完全保护的中间体(1.5g，1.57mmol)用在乙醚中的2.0m氯化氢(20ml，40mmol)和在二氧杂环己烷中的4.0m氯化氢(10ml，40mmol)在室温下处理过夜，然后真空浓缩。向dcm(12ml)中的该粗胺中间体(252mg，0.3mmol)中加入二异丙基乙胺(0.18ml，1mmol)，然后加入乙酸酐(61mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。按照通用方法a，将该粗产物用bbr3脱保护，得到标题化合物。esi-ms m/z 650/652(mh/mh+2)+。实施例244：(3r)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(2,3-二氧代-4-(2-(氨基磺酰基氨基)乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0556]
以与实施例243的合成类似的方式，使用(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯代替乙酸酐，制备标题化合物。esi-ms m/z 687/689(mh/mh+2)
+
。实施例245：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,2-二甲基-5,6-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0557]
以与实施例135的合成类似的方式，使用4-乙基-2,2-二甲基-5,6-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 572(mh)
+
。
实施例246：(3r)-3-(2-(5-氨基甲酰基-3-氟吡啶-2-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。
[0558]
以与实施例241的合成类似的方式，在步骤2中使用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺代替2-(苄基氧基)乙-1-胺，制备标题化合物。esi-ms m/z 571(mh)
+
。实施例247：(3r)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0559]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用4-甲氧基-3-硝基苯甲醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。esi-ms m/z 570(m+h)+。实施例248：(3r)-3-(2-((s)-4-(2-氨基乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1.(s)-(2-(5-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[0560]
在0℃下，向z-ala-osu(16.18g，50.5mmol)在dcm(300ml)中的混合物中逐滴加入n-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.83g，55.1mmol)。使混合物缓慢升温至室温过夜。23小时后，将反应混合物用饱和nahco3猝灭，用dcm萃取(3x)，经na2so4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(120g柱)，用0至10％meoh/dcm洗脱，得到13.55(73.4％)(s)-(1-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。esi-ms m/z 388.2(m+na)
+
,310.1(m+h-56)
+
,266.2(m+h-boc)
+
。
[0561]
将(s)-(1-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(13.55g，37.08mmol)和10％pd/c(湿支持物，2.08g，0.98mmol)在meoh(200ml)中的混合物在氢气球下搅拌2小时。然后将混合物过滤，用meoh洗涤。减压蒸发滤液，得到(s)-(2-(2-氨基丙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.93g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 232.2(m+h)
+
。
[0562]
在0℃下，向(s)-(2-(2-氨基丙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.36g，18.8mmol)的thf(40ml)溶液中逐滴加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(在thf中1.0m，100ml，100mmol)。使混合物缓慢升温至室温过夜。7天后，将反应混合物在0℃下用meoh小心地猝灭。然后将混合物减压蒸发，得到(s)-(2-((2-氨基丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.48g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 218.2(m+h)
+
。
[0563]
将如上所述获得的(s)-(2-((2-氨基丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.48g)和草酸二乙酯(2.339g，16mmol)在ch3cn(50ml)中的混合物在90℃下加热18小时。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(100g柱)，用0至15％meoh/dcm洗脱，得到0.62g(14％)(s)-(2-(5-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。esi-ms m/z 565.3(2m+na)
+
,443.2(2m+h-boc)
+
,216.1(m+h-56)
+
。步骤2.(s)-(2-(4-(氯羰基)-5-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[0564]
在氩气和-65℃下，向(s)-(2-(5-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔
丁酯(0.51g，1.88mmol)在thf(6ml)和dcm(6ml)中的溶液中逐滴加入tmscl(0.3ml，2.36mmol)和tea(0.33ml，2.37mmol)。3小时后，将反应混合物在0℃下再搅拌2小时。在0℃下加入三光气(0.30g，1.01mmol)的thf(10ml)溶液。使混合物缓慢升温至室温过夜，然后过滤，用thf洗涤。减压蒸发滤液，得到作为固体的(s)-(2-(4-(氯羰基)-5-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.66g)，其直接用于下一步。步骤3. 3-((2r)-2-(2-((s)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0565]
将2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-铵氯化物(0.316g，0.456mmol)、(s)-(2-(4-(氯羰基)-5-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.60mmol)和dipea(0.3ml，1.72mmol)在dcm(15ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用盐水猝灭，用dcm萃取(2x)，经na2so4干燥经na2so4干燥，并减压蒸发，得到3-((2r)-2-(2-((s)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.53g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 976.4(m+na)
+
,898.3(m+h-56)
+
,798.3(m+h-boc-56)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-((s)-4-(2-氨基乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0566]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-((s)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙
基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-((s)-4-(2-氨基乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 604.2(m+h)
+
。实施例249：(3r)-3-(2-(4-(羧基甲基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 2-(2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯的合成
[0567]
将n-beta-氨基乙基-gly-oet 2hcl(5.37g，24.5mmol)、k2co3(12.40g，89.7mmol)和草酸二乙酯(4.076g，27.9mmol)在ch3cn(100ml)中的混合物在90℃下加热47小时。然后将混合物通过celite过滤，用dcm洗涤。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(100g柱)，用0至20％meoh/dcm洗脱，得到1.54g(31％)2-(2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯。esi-ms m/z 423.1(2m+na)
+
,401.2(2m+h)
+
,201.1(m+h)
+
。步骤2. 2-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯的合成
[0568]
在氩气和-65℃下，向2-(2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯(1.51g，7.54mmol)在thf(15ml)和dcm(15ml)中的溶液中逐滴加入tmscl(1.2ml，9.45mmol)和tea(1.5ml，10.8mmol)。3小时后，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时。在0℃下加入三光气(1.174g，3.95mmol)的thf(15ml)溶液。使混合物缓慢升温至室温过夜，然后过滤，用thf洗涤。减压蒸发滤液，得到2-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯(2.20g)，其直接用于下一步。步骤3. 3-((2r)-2-(2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
[0569]
将2-(((r)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-铵氯化物(0.909g，1.31mmol)、2-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.52g，1.98mmol)和dipea(0.9ml，5.17mmol)在dcm(40ml)中的混合物在室温下搅拌17小时。然后将混合物用盐水猝灭，用dcm萃取(2x)，经na2so4干燥，并减压蒸发，得到3-((2r)-2-(2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.82g)，其直接用于下一步。esi-ms m/z 827.3(m+h-56)
+
。步骤4.(3r)-3-(2-(4-(羧基甲基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0570]
如通用方法a所述用bbr3进行3-((2r)-2-(2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的完全脱保护，得到(3r)-3-(2-(4-(羧基甲基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸。esi-ms m/z 605.1(m+h)
+
。实施例250：(r)-3-((r)-2-((s)-4-(2-氨基乙基)-6-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0571]
以与实施例124的合成类似的方式，使用(s)-(2-(4-(氯羰基)-5-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(合成在实施例248中描述)代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，在反相hplc纯化后制备标题化合物，分离为第一洗脱峰。esi-ms m/z 608/610(mh/mh+2)
+
。实施例251：(r)-3-((r)-2-(2-氯-6-氟-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸步骤1. 2-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成。
[0572]
将浓硫酸(30ml)中的2-氟-4,5-二甲氧基苯甲醛(7.5g，40,8mmol)在90℃下加热5小时，然后冷却至室温，倒入冰水中，用etoac萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩。向残余物中加入己烷-etoac的混合溶剂(1:1，50ml)。通过过滤收集固体，得到标题化合物，4.6g。esi-ms m/z 171(mh)
+
。步骤2. 2-氯-6-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成。
[0573]
向在dmf(50ml)中的上述产物(4.6g，27.1mmol)中加入ncs(4.81g，36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙醚稀释，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，得到粗产物，5.2g，其无需进一步纯化即直接用于下一步。esi-ms m/z 205/207(mh/mh+2)
+
。步骤3. 2-氯-6-氟-3,4-二甲氧基苯甲醛的合成。
[0574]
向在dmf(60ml)中的上述粗产物(5.2g，25.5mmol)中加入cs2co3(20.8g，63.8mmol)，然后加入碘甲烷(5ml，80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙醚稀释，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-etoac，10:1-2:1)，得到标题化合物，3g。esi-ms m/z 219/221(mh/mh+2)
+
。步骤4.(r)-3-((r)-2-(2-氯-6-氟-3,4-二羟基苯基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0575]
以与实施例37的合成类似的方式，在步骤1中使用上述醛代替2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛，在反相hplc纯化后制备标题化合物，分离为第一洗脱峰。esi-ms m/z 611/613(mh/mh+2)
+
。实施例252：(r)-3-((r)-2-(4-(3-氨基丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(3-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸
[0576]
以与实施例135的合成类似的方式，使用(3-(4-(氯羰基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。esi-ms m/z 573(mh)
+
。表1.实施例化合物
实施例a1：式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的肠胃外组合物
[0577]
为了制备适合通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、n-氧化物、二聚体或三聚体溶解于dmso中，然后与10ml 0.9％无菌盐水溶液混合。将该混合物引入适合通过注射给药的剂量单元中。实施例a2：式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物的口服组合物
[0578]
为了制备用于口服递送的药物组合物，将400mg式(ia)、(iia)、(iia-1)、(ib)、(iib)或(iib-1)化合物和以下成分紧密混合，并压制成单个刻痕片。片剂制剂片剂制剂
[0579]
将以下成分紧密混合，并装入硬壳明胶胶囊中。胶囊制剂
生物实施例实施例i：通过荧光偏振采用bocillin-fl的大肠杆菌青霉素结合蛋白-3结合试验的实验方法
[0580]
为了确定基于硼酸的测试pbp抑制剂结合青霉素结合蛋白(pbp)的能力，在荧光偏振(fp)竞争结合试验中使用bocillin-fl(荧光标记的青霉素v；thermofisher scientific)评估抑制剂与来自大肠杆菌的pbp2、pbp3和pbp4的结合。如前所述(king,d.t等人,acs infectious diseases 2015,1,175-184)克隆并纯化来自大肠杆菌的pbp。为了建立用于竞争结合的试验条件，最初进行了酶滴定/饱和结合实验。在由50mm hepes(ph 8.0)、300mm nacl和5％(v/v)甘油组成的缓冲液中以0.2μm制备bocillin-fl。通过在黑色384孔微孔板的各个孔中将40μ1浓度范围为0-12μm的pbp溶液与40μ1 0.2μm bocillin-fl溶液混合进行饱和结合。使用cytation3(biotek)微孔板酶标仪，在混合后立即测量fp(激发，490nm；发射，520nm；g-因子，0.96)，并连续测量可达120分钟。fp响应在30分钟后变得稳定(pbp2为80分钟)，并且显示出对pbp浓度的剂量依赖性。对于所有pbp，在1.5μm pbp(终浓度)时fp信号接近饱和。使用β-内酰胺氨苄青霉素、氨曲南、美西林或美罗培南验证该竞争结合试验。用终浓度为1.5μm的pbp、0.1μm的bocillin-fl和0
–
1000μm的β-内酰胺浓度进行试验((80μl最终体积)。将pbp3与浓度逐渐增加的氨苄青霉素或氨曲南在黑色384孔微孔板(corning)中孵育30分钟，pbp2和pbp4同样分别与浓度逐渐增加的美西林和美罗培南一起孵育。加入bocillin-fl，并立即测量fp 60分钟(pbp2为90分钟)。β-内酰胺效力被报告为bocillin-fl的结合降低50％所需的β-内酰胺浓度(ec
50
)。氨苄青霉素对pbp3的ec
50
经确定为1.4μm，而pbp3特异性的β-内酰胺氨曲南的ec
50
经确定为0.8μm。发现pbp2对美西林的ec
50
为2.1μm，而发现pbp4对美罗培南的ec
50
为<2μm。硼酸pbp抑制剂的结合试验以相同的方式进行。
[0581]
与大肠杆菌pbp3的结合的代表性结果在表2中示出，其中a代表效力>500μm，b代表效力在30μm与500μm之间(包括端值)，而c代表效力<30μm。nt＝未测试。表2.在使用bocillin-fl的荧光偏振竞争结合试验中，示例性化合物对大肠杆菌pbp3的结合亲和力。
[0582]
与大肠杆菌pbp2的结合的代表性结果在表3中示出，其中a代表效力>500μm，b代表效力在30μm与500μm之间(包括端值)，而c代表效力<30μm。nt＝未测试。表3.在使用bocillin-fl的荧光偏振竞争结合试验中，示例性化合物对大肠杆菌pbp2的结合亲和力。
[0583]
与大肠杆菌pbp4的结合的代表性结果在表4中示出，其中a代表效力>500μm，b代表效力在30μm与500μm之间(包括端值)，而c代表效力<30μm。nt＝未测试。表4.在使用bocillin-fl的荧光偏振竞争结合试验中，示例性化合物对大肠杆菌pbp4的结合亲和力。
实施例ii：用来评估与青霉素结合蛋白的结合的实验方法：放射性配体竞争结合试验。
[0584]
为了确定基于硼酸的测试pbp抑制剂结合青霉素结合蛋白(pbp)的能力，在竞争结合试验中使用放射性标记的硼酸pbp抑制剂(化合物a)来确定硼酸pbp抑制剂与来自大肠杆菌的pbp1a或pbp1b的结合。pbp1a和pbp1b如先前所述纯化(bertsche,u.等人,j.biol.chem.2005,280(45),38096-38101；born,p.等人,j.biol.chem.2006.281(37),26985-26993)。为了建立用于竞争结合的试验条件，进行了酶滴定/饱和结合实验。在由20mm tris(ph 7.5)、500mm nacl和0.1％(v/v)tritonx-100组成的缓冲液中进行饱和结合，其中pbp1a/pbp1b的终浓度为0.1μm，且化合物a的终浓度范围为0-100μm。将混合物孵育60分钟，然后施加到zeba spin脱盐柱或板(thermofisher scientific)上，并以1000-1500
×
g离心2分钟。回收含有与化合物a结合的pbp的流过物，将100μl与5ml ultimagold液体闪烁混合物(perkin elmer)混合，并使用beckman coulter ls 6500 multipurpose闪烁计数器对放射性进行计数。pbp与化合物a的结合在20μm的
14
c标记的探针时达到饱和。使用β-内酰胺氨苄青霉素，以终浓度为20μm的化合物a、终浓度为0.1μm的pbp1a/pbp1b验证该竞争结合试验。将pbp1a/pbp1b与氨苄青霉素在96孔微孔板中孵育60分钟，然后添加化合物a，并将混合物再孵育60分钟。然后将混合物施加到zeba spin脱盐板上，并以1000
×
g离心2分钟。回收流过物，将100μl与5ml ultimagold液体闪烁混合物混合，并对放射性进行计数。氨苄青霉素以小于0.5μm的ec
50
(使化合物a的结合降低50％所需的抑制剂浓度)抑制化合物a的结合。采用硼酸pbp抑制剂的结合试验以相同的方式进行。硼酸pbp抑制剂的效力被报告为ec
50
值。
[0585]
与大肠杆菌pbp1a和pbp1b的结合的代表性结果在表5中示出，其中a代表效力>100μm，b代表效力在10μm与100μm之间(包括端值)，而c代表效力<10μm。nt＝未测试。表5.在使用
14
c-标记的硼酸探针的竞争结合试验中，示例性化合物对大肠杆菌pbp1a和pbp1b的结合亲和力。
实施例iii：体外抗菌试验。
[0586]
为了确定测试化合物增强对细菌菌株生长的抑制的能力，采用经典的基于细胞的肉汤微量稀释最小抑制浓度(mic)试验。除非另有说明，否则mic试验按照clsi方法进行(clsi，2011和clsi，2009)。使用参考模式株大肠杆菌atcc 25922、野生型亲本株大肠杆菌ag100、高渗透性大肠杆菌901c和大肠杆菌d22以及缺少acrab外排泵编码基因的大肠杆菌ag100a菌株来确定pbp抑制剂穿透革兰氏阴性细菌外膜并抑制细菌生长的能力。使用三种另外的肺炎克雷伯氏菌挑战分离株(产生shv-11和kpc-2的肺炎克雷伯氏菌848844，产生shv-5和kpc-2的肺炎克雷伯氏菌umm，以及产生vim-1的肺炎克雷伯氏菌si-117)进一步评估在肠杆菌科中的抗菌活性，并证明pbp抑制剂的活性，而无论这些生物体的β-内酰胺酶内容如何。使用铜绿假单胞菌pao1、铜绿假单胞菌atcc 27853和鲍氏不动杆菌atcc 19606以及高渗透性铜绿假单胞菌atcc 35151和工程化外排泵受损的铜绿假单胞菌菌株(δmexab-oprm)确定pbp抑制剂穿透铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌外膜的能力并评估对这些重要的革兰氏阴性生物体的抗菌活性。
[0587]
简言之，将挑战菌株的冷冻保存的细菌培养物进行划线，以供在适当的琼脂培养基(在这种情况下为mueller hinton ii琼脂)上进行分离。在孵育以允许菌落生长后，将平板用石蜡膜密封，并冷藏保存长达两周。为了准备测定接种物并确保低变异性，用接种环从琼脂板上挑取至少5个菌落，并无菌转移至装有3ml mueller-hinton broth(根据生产商的说明，用二价阳离子补充至所需水平)的培养管中。使肉汤培养物在37℃下以200rpm摇动生长3-5小时。同时，在96孔板中进行测试化合物的2倍系列稀释，最终体积为每孔75μl，为最终所需浓度的2倍。建立稀释板后，将生长中的培养物在装有mh ii肉汤的比色皿中稀释，并在600nm处测量光密度。稀释接种物，使得当添加到稀释板中时，在mueller-hinton broth中的75μl该培养物产生5
×
105cfu/ml的起始细菌浓度。将板在37℃下孵育16-20小时。对无细菌生长的最低浓度孔目视读取mic值。
[0588]
在淋病奈瑟氏球菌的野生型参考株(atcc 49226、fa1090、whof和fa19)中进行该系列的另外的抗菌测试。基于液体培养基的试验用于pbp抑制剂在淋病奈瑟氏球菌中的抗菌测试。简言之，将临床菌株的冷冻保存的细菌培养物进行划线，以供在含有1％kellogg补
充物(每100ml去离子水40g葡萄糖、0.5g谷氨酰胺、0.05g硝酸铁和2mg辅羧化酶，通过0.2μm注射器过滤器过滤除菌)的gc基础琼脂(bd#228950，36g/l，在121℃下高压灭菌20分钟以进行灭菌)上进行分离。在36℃和5％co2下孵育以使菌落生长后，在接种物准备前24小时，将菌株从原始琼脂平板无菌传代培养到每个菌株3个琼脂平板上。在96孔板中进行测试化合物的2倍系列稀释，最终体积为每孔150μl，为最终所需浓度的4/3倍。为了准备测定接种物，通过将传代培养的琼脂平板上的所有菌落无菌擦拭到含有2ml新鲜gc肉汤和1％kellogg补充物的培养管中来制备直接悬浮液。建立稀释板后，将直接悬浮液在装有gc肉汤(每升去离子水15g蛋白胨#3、1g玉米淀粉、4g磷酸氢二钾、1g磷酸二氢钾和5g氯化钠在搅拌板上混合20分钟，用1n hcl将ph调节至7.2+/-0.2ph单位，以10,000x g离心20分钟以沉淀未溶解的玉米淀粉，然后在121℃下高压灭菌20分钟以进行灭菌)的比色皿中稀释，并在600nm处测量光密度。稀释接种物，使得当添加到稀释板中时，在mueller-hinton broth中的50μl该培养物产生5
×
105cfu/ml的起始细菌浓度。将板在36℃和5％co2下孵育40-42小时。对无细菌生长的最低浓度孔目视读取mic。
[0589]
在肠杆菌科中的mic测试的代表性结果在表6中示出，其中a代表mic≥128μg/ml，b代表mic为32至64μg/ml，c代表mic为8至16μg/ml，d代表mic为2至4μg/ml，e代表mic为0.5至1μg/ml，而f代表mic≤0.25μg/ml。nt＝未测试。表6：细胞生长的抑制。示例性化合物对肠杆菌科的最小抑制浓度。
[0590]
铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌菌株中的测试的代表性结果在表7中示出，其中a代表mic≥128μg/ml，b代表mic为32至64μg/ml，c代表mic为8至16μg/ml，d代表mic为2至4μg/ml，e代表mic为0.5至1μg/ml，而f代表mic≤0.25μg/ml。nt＝未测试。表7：细胞生长的抑制。示例性化合物对铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌菌株的最小抑制浓度。
[0591]
在淋病奈瑟氏球菌菌株中的测试的代表性结果在表8中示出，其中a代表mic≥64μg/ml，b代表mic为16至32μg/ml，c代表mic为4至8μg/ml，d代表mic为1至2μg/ml，e代表mic为0.25至0.5μg/ml，而f代表mic≤0.125μg/ml。nt＝未测试。表8：细菌生长的抑制。示例性化合物对淋病奈瑟氏球菌菌株的最小抑制浓度。
实施例iv：硼酸酯青霉素结合蛋白(pbp)抑制剂不受ctx-m15β-内酰胺酶的影响
[0592]
为了确定测试化合物是否受ctx-m15(全世界临床环境中最丰富的扩展谱β-内酰胺酶)影响，测试了对携带ctx-m15的大肠杆菌工程菌株生长的抑制。通过将编码ctx-m15的基因克隆到质粒plbii的ndei和bamhi限制性内切核酸酶位点中，并将该基因置于lac启动子的控制下，构建了该菌株。使用针对ctx-m15构建的表达质粒转化感受态大肠杆菌dh5α细胞以制备工程菌株，包括空plbii载体对照菌株。如上所述，采用经典的基于细胞的肉汤微量稀释mic试验，其中添加有已知被β-内酰胺酶降解的对照抗生素(头孢他啶、哌拉西林和哌拉西林+他唑巴坦)。在大多数情况下，实施例1至128在这两种菌株中都显示出相同的mic值，而与是否存在ctx-m15β-内酰胺酶无关，而β-内酰胺抗生素头孢他啶和哌拉西林在ctx-m15生产株中具有较弱的mic，并且受保护的哌拉西林+他唑巴坦在ctx-m15生产株与具有空plbii质粒的亲本株之间显示出相似的活性。
[0593]
代表性结果在表9中示出，其中a代表mic≥512μg/ml，b代表mic为128至256μg/ml，c代表mic为32至64μg/ml，d代表mic为8至16μg/ml，e代表mic为2至4μg/ml，而f代表mic<1μg/ml。nt＝未测试。表9：对产生ctx-m15的工程大肠杆菌的生长的抑制。与β-内酰胺抗生素相比，示例性化合物的最小抑制浓度。
[0594]
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。