一种微反应器制备对羟基苯乙酸的方法与流程

本发明涉及对羟基苯乙酸制备技术领域，具体领域为一种微反应器制备对羟基苯乙酸的方法。

背景技术：

对羟基苯乙酸通常是白色或淡黄色结晶，熔点在151-153℃，可升华，易溶于热水、乙酸、乙醚、乙酸乙酯等溶剂。其作为重要的医药中间体，近些年来受到了广泛的关注。因其可以发生胺化、醚化、酯化、酰胺化等多种化学单元反应，所以用途广泛。在医药领域可以用来合成多类医药产品，同时该产品还被用在农药、光电子、生物化学等领域。目前较为成熟的工艺有苯乙氰法、对氨基苯乙酸法、三氯乙醛法、乙醛酸法、对氯苯乙氰法。

苯乙氰法合成路线反应步骤多，副产物多，收率较低。对氨基苯乙酸法合成路线环境污染设备腐蚀较为严重。三滤乙醛法反应原料三氯乙醛较少。乙醛酸法原料较贵，成本高。对氯苯乙氰法其原料对氯苯乙氰是常见的农药中间体，易得且价格低廉，成本最低。

对氯苯乙氰法在第一步制备对氯苯乙酸钠时碱的滴加速度控制较为严格，过快会导致氨气大量溢出引发冲料，过慢会降低反应速度。对反应温度控制要求比较严格，过低会使物料成糊状，产生的氨气无法溢出，造成冲料现象。反应时间较长。第二步对羟基苯乙酸的制备，对氯苯乙酸钠和减混合后会形成糊状物，不利于催化剂与原料混合，也不利于传质传热，使反应不均匀，副产物增加。反应压力在4-5兆帕，高压反应存在着安全隐患。反应时间较长。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种微反应器制备对羟基苯乙酸的方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种微反应器制备对羟基苯乙酸的方法，微反应器反应设备包括原料罐一、原料罐二、恒流泵一、恒流泵二、预热区一、预热区二、反应区、产物淬灭收集区和产物收集区，原料罐一、恒流泵一、预热区一之间依次连通，原料罐二、恒流泵二、预热区二之间依次连通，预热区一、预热区二合并连通到反应区，反应区、产物淬灭收集区和产物收集区依次连通；

其对羟基苯乙酸的制备步骤为：

(1)将氯苯乙氰于水中溶解后，加入氯苯乙酸充分混合搅拌，再置入原料罐一内，

将氢氧化钠溶于水中溶解后，置入原料罐二内；

(2)通过恒流泵一和恒流泵二分别将对应的原料罐一和原料罐二内的物料泵入相应的的预热区一和二内，进行物料预热；

(3)预热完成后的物料置入反应区内进行反应，并冷却后输出反应液一；

(4)再将氢氧化钠溶液和步骤(3)中产出的反应液输入微反应器内进行二次反应，并输出反应液二；

(5)向流出的反应液二中加入浓盐酸，调整反应液二中的ph值为酸性；

(6)向酸化后的溶液中加入蒸馏水，提高溶液中的物质溶解度，然后将溶液加热，使溶液成透明状，再在透明状溶液中加入活性炭进行脱色处理；

(7)在溶液加热10min后进行溶液过滤，再向滤液中加入晶种，冷却得到白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。

优选的，步骤(3)中反应区反应温度为110-130℃，反应过程中反应停留时间为2min。

优选的，步骤(4)中的微反应器为内径2mm的内腔微反应器。

优选的，微反应器内反应温度为240-280℃，反应压力4-7兆帕，停留时间为2-4min。

优选的，步骤(5)中调整的ph值为1-2之间。

优选的，步骤(6)中，对溶液加热的温度为65℃。

优选的，微反应器为铜制微通道反应器。。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明利用微通道反应器代替传统高压反应釜，在反应釜内进行水解和取代。以对氯苯乙氰和氢氧化钠为原料，对氯苯乙酸钠作为相转移催化剂。利用高压泵准确的以一定比例将两种原料打进微通道反应器内，利用微通道优良的传热传质效率和混合能力可以准确控制反应温度、停留时间，缩短反应时间。反应生成的对氯苯乙酸钠直接进入下一步反应，减少了酸碱用量，减少了三废排放。将第一步产物和碱液再打入下一组微反应器内，通过此种方法，反应物料不会变成糊状，可以提高物料混合效果，同时由于微通道反应器存液量小，耐压性好，大大提高反应的安全性。同时可以精确的控制反应的温度和反应停留时间，减少了副产物的生成，提高产品纯度，减少三废排放。缩短了反应时间，大大提高了生产效率。此反应为连续化反应，智能远程控制，减少人工操作，节省人力减轻成本，提高了安全性。同时也减小了人为操作可能带来的误差，使产品稳定性更好。

附图说明

图1为本发明的微反应器反应设备结构示意图。

图中：1、原料罐一；2、原料罐二；3、恒流泵一；4、恒流泵二；5、预热区一；6、预热区二；7、反应区；8、产物淬灭收集区；9、产物收集区。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种微反应器制备对羟基苯乙酸的方法，微反应器反应设备包括原料罐一、原料罐二、恒流泵一、恒流泵二、预热区一、预热区二、反应区、产物淬灭收集区和产物收集区，原料罐一、恒流泵一、预热区一之间依次连通，原料罐二、恒流泵二、预热区二之间依次连通，预热区一、预热区二合并连通到反应区，反应区、产物淬灭收集区和产物收集区依次连通；

其对羟基苯乙酸的制备步骤为：

(1)将氯苯乙氰于水中溶解后，加入氯苯乙酸充分混合搅拌，再置入原料罐一内，(对氯苯乙酸钠做相转移催化剂，使两相混合充分，不引入新杂质，对氯苯乙氰不溶于水，通过添加相转移催化剂可以使其与水充分混合。同时产物是对氯苯乙酸钠，不会引入新杂质，无需分离)；

将氢氧化钠溶于水中溶解后，置入原料罐二内；

(2)通过恒流泵一和恒流泵二分别将对应的原料罐一和原料罐二内的物料泵入相应的的预热区一和二内，进行物料预热；

(3)预热完成后的物料置入反应区内进行反应，并冷却后输出反应液一；

(4)再将氢氧化钠溶液和步骤(3)中产出的反应液输入微反应器内进行二次反应，并输出反应液二；

(5)向流出的反应液二中加入浓盐酸，调整反应液二中的ph值为酸性；

(6)向酸化后的溶液中加入蒸馏水，提高溶液中的物质溶解度，然后将溶液加热，使溶液成透明状，再在透明状溶液中加入活性炭进行脱色处理；

(7)在溶液加热10min后进行溶液过滤，再向滤液中加入晶种，冷却得到白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。

步骤(3)中反应区反应温度为110-130℃，反应过程中反应停留时间为2min。

步骤(4)中的微反应器为内径2mm的内腔微反应器。

微反应器内反应温度为240-280℃，反应压力4-7兆帕，停留时间为2-4min。

步骤(5)中调整的ph值为1-2之间。

步骤(6)中，对溶液加热的温度为65℃。

微反应器为铜制微通道反应器，铜制微反应器，提高反应收率，降低反应时间，微通道反应器具有传质和传热效率高，反应温度、原料配比以及反应时间控制精确，反应操作安全可靠，副反应大大减少，甚至完全消除，利用微通道高传热传质效果，可以精确控制反应温度、压力。同时连续流可以精确控制反应停留时间，可以大大提高产品转化率，降低三废产生。同时微反应器存液量小，耐压高，可以极大提高产品生产过程的安全性。微反应器材质为铜，反应无需额外添加催化剂，同时催化反应效果更好，废水中无铜。

通过本技术方案，反应原理：

对氯苯乙氰在碱性条件下水解

c8h6cln+naoh+h2o→c8h6o2clna+nh3

对氯苯乙酸钠以铜为催化剂在碱性条件下发生取代反应

c8h6o2clna+2naoh→c8h6o3na2+nacl

最后在酸化生成对情急羟基苯乙酸；

具体实施工艺流程为：

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将(3)的产物和碱液注入内径为2mm内腔微反应器中，控制反应温度240-280℃，反应压力4-7兆帕，停留时间为2-4min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。

在对氯苯乙氰水溶液中加入对氯苯乙酸钠作为相转移催化剂，可以使水与对氯苯乙氰充分混合。

利用恒流泵准确的以一定比例将两种原料打进微通道反应器内，利用微通道优良的传热传质效率可以准确控制反应温度、停留时间，缩短反应时间。

反应生成的对氯苯乙酸钠直接进入下一步反应，减少了酸碱用量，减少了三废排放。

将第一步产物和碱液再打入下一组微反应器内，通过此种方法，反应物料不会变成糊状，可以提高物料混合效果，同时由于微通道反应器存液量小，耐压性好，大大提高反应的安全性。由于微通道有较高的比表面积，同时工字型孔道可以大大提高其传质效果，连续流反应可以及时将产物带离反应器，所以可以精确的控制反应的温度和反应停留时间，减少了副产物的生成，提高产品纯度，减少三废排放。缩短了反应时间，大大提高了生产效率。

用铜作微反应器不需要用额外添加催化剂，可以大大增加铜与物料接触机会，提高催化反应效率，废液中不含铜离子不会造成废液重金属污染。

此反应为连续化反应，智能远程控制，减少人工操作，节省人力减轻成本，提高了安全性。同时也减小了人为操作可能带来的误差，使产品稳定性更好。

在实施过程中可采用下述实施方案：

实施例1

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。向上步出夜中加入30g的氯化亚铜。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的微反应器中，控制反应温度250℃，反应压力6兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度98％收率为86％。

实施例2

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度240℃，反应压力5兆帕，停留时间为4min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度97％收率为78％

实施例3

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度250℃，反应压力5兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度98％收率为81％。

实施例4

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力5兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度99％收率为87％。

实施例5

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度270℃，反应压力5兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度92％收率为82％。

实施例6

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度280℃，反应压力5兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度89％收率为79％。

实施例7

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力4兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度94％收率为78％。

实施例8

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力6兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度99％收率为89％。

实施例9

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力7兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度97％收率为82％。

实施例10

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力7兆帕，停留时间为3min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度97％收率为82％。

实施例11

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力7兆帕，停留时间为2min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度95％收率为73％。

实施例12

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力7兆帕，停留时间为4min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度96％收率为81％。

实施例13

(1)取900g的对氯苯乙氰溶于1500ml水中，再向其中加入10g对氯苯乙酸，搅拌使其充分混合。

(2)取450g氢氧化钠溶于1050ml水中

(3)将两种物料打入微反应器内，控制反应器温度为115℃，反应停留时间为2min，出液冷却回收产生氨气。

(4)取953g氢氧化钠溶于1500ml水中。

(5)将两种料注入内径为2mm内腔的铜制微反应器中，控制反应温度260℃，反应压力7兆帕，停留时间为4min。

(6)向流出的反应液中缓慢加入浓盐酸，将ph调的1-2。

(7)向酸化后溶液中加入蒸馏水，使其将盐溶解。加热至65℃使溶液成透明状。加入20g活性炭，进行脱色处理。加热10min后趁热过滤，向滤液中加入晶种，冷却后得到大量白色针状结晶，过滤烘干得到对羟基苯乙酸产品。产品纯度92％收率为79％。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。