淫羊藿苷类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种淫羊藿苷类化合物及其作为药物的用途，本发明化合物适用于预 防骨折、降低骨折发生率以及骨折后促进损伤骨骼的修复，以及预防和治疗骨质疏松。本发 明还涉及包含这些化合物的药物组合物预防骨折和促进骨折后损伤骨骼修复的应用，以及 预防和治疗骨质疏松症的应用。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症是老年医学的热门课题，随着世界人口的老化，患骨质疏松的人群在 逐年增多，在中国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。骨质疏松常在不知不觉中发展， 一旦被发现，多已发展到一定程度。随着年龄增长，骨丢失及骨折发生率明显增加。因此防 治骨质疏松是保证人民生活质量的一个十分迫切的研究课题。
[0003] 产生骨质疏松的根本原因就是骨吸收与骨形成作用失衡，大量的骨吸收使骨量减 少、质量下降。目前所用治疗骨质疏松症的疗法（如维生素 B、激素替代、二腾酸类药物）都 只能防止骨被吸收而不能促使骨形成。成骨能力下降而骨吸收加快是骨质疏松症的主要病 理基础，成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成，分泌和矿化，是骨发生和 骨形成的物质基础，在骨不断的更新活动中是最重要的功能细胞，提供成骨细胞功能对其 的治疗有直接的意义，骨内外膜中成骨细胞的增生和产生新生骨质，又是骨折愈合的基础， 可见促进成骨细胞增殖分化，该改善成骨细胞功能和调节骨重建，对治疗骨质疏松症具有 重要的意义。
[0004] 淫羊藿苷是小檗科淫羊藿属植物中的一种黄酮苷类化合物，作为中国应用最为广 泛、最为悠久的一种滋补类中药。淫羊藿苷能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功 能及骨代谢，具有补肾壮阳、抗衰老、抗肿瘤等功效。淫羊藿很早即被应用于治疗骨质疏松 症的复方中药中，但其抗骨质疏松作用直到近年才引起人们的高度重视，并开展了大量基 础实验和临床应用研究。在骨质疏松的动物模型中，淫羊藿苷能提高卵巢切除的大鼠骨组 织内ALP和BMP的表达水平，也能促进骨密度的增加，增强骨质的生物力学强度（Niana，et al.，Phytomedicine，16:320, 2009)。淫羊藿苷还能促进成骨细胞的增值和分化，同时抑制 破骨细胞的分化，改善骨代谢（Hsieh, et al.，Phytomedicine, 17:414, 2010)。
[0005] 淫羊藿苷作为我国传统中药滋补强壮剂处方中的常用成分，对淫羊藿及其衍生物 的研究仍然为药物研发领域中的热点。但目前对通过成骨细胞的增值和分化治疗和预防骨 质疏松症的药物比较少，尤其是通过成骨细胞的增值和分化治疗和预防骨质疏松症的淫羊 藿苷类化合物。因此仍然需要有新的能够有效地促进成骨细胞分化且用作治疗和/或预防 骨质疏松的药物。
[0006] 本发明的淫羊藿苷类化合物经研究证具有明显促进成骨细胞增殖和分化的能力， 具有预防或治疗骨质疏松的医药用途。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及到淫羊藿苷类化合物及预防和治疗骨质疏松的方法。
[0008] 特别地，本发明涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效预防和治 疗骨质疏松。
[0009] -方面，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物，
[0010]
【主权项】
1. 一种化合物，具有如式（I)所示的化合物：
或式（I)化合物的其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化 物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中： R1 为烧氨基-(CH2)2_、氨基-(CH2)2_、烧基-C( = (D)NH-(CH2)2_、-(CH2CH2O) nH、批喃葡 萄糖基、杂环基-(CH2) 2_、烷基-S ( = 0)2NH-(CH2) 2_、NaOS ( = 0)20-(CH2) 2_、（HO)2P ( = 0) 0-(CH2) 2_、芳基-(CH2)2-或NaOS ( = 0)2-(CH2)2-,条件是杂环基不为哌啶基； R2为烧氨基 _ (CH 2) 2_、氨基-(CH2) 2_、烧基-C ( = 0) NH- (CH2) 2_、- (CH2CH2O) nH、杂环 基-(CH2) 2_、烷基-S ( = 0)2NH-(CH2) 2_、NaOS ( = 0)20-(CH2) 2_、（HO)2P ( = 0)0-(CH2)2-'芳 基-(CH2) 2_、烧氧基-(CH2) 2_ 或 NaOS ( = 0) 2_ (CH2) 2_ ; R3为氢或（CH3CH2O) 2P( = 0)-; R4为氢或烧基； 各η独立为1、2、3或4 ;和 当R1和R2同时为-(CH为1时，R3不为氢； 其中所述芳基、烷氧基分别独立任选地被一个或多个选自Η、烷基、氨基、卤素、烷氧基 的取代基所取代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为 C 卜4烧氛基-(CH2) 2_、氛基-(CH2) 2_、Cu烧基-C ( = 0) NH-(CH2) 2_、_ (CH2CH2O) ηΗ、 吡喃葡萄糖基、C2_1Q杂环基-(CH2) 2-、(^4烷基-S ( = 0) ^NH-(CH2) 2-、NaOS( = 0)20-(CH2) 2_、 (HO) 2Ρ ( = 0) 0- (CH2) 2_、C6_1Q芳基-(CH 2) 2-或 NaOS ( = 0) 2- (CH2) 2_，条件是 C2_1Q杂环基不 为哌啶基； R2为 C 卜4烧氛基-(CH2) 2_、氛基-(CH2) 2_、Cu烧基-C ( = 0) NH-(CH2) 2_、_ (CH2CH2O) nH、 C2_10杂环基-(CH2) 2_、CV4烷基-S ( = 0) 2NH-(CH2) 2_、NaOS ( = 0)20-(CH2) 2_、（HO)2P ( = 0) 〇- (CH2) 2_、C6_1(l芳基-(CH 2) 2_、Ch烧氧基-(CH 2) 2_ 或 NaOS ( = 0) 2_ (CH2) 2_ ; R3为氢或（CH3CH2O) 2P( = 0)-; R4为氢或C η烧基； 各η独立为1、2、3或4 ;和 当R1和R2同时为-(CH为1时，R3不为氢； 其中所述芳基、烷氧基分别独立任选地被一个或多个选自H、Cg烷基、氨基、卤素 、Cg 烧氧基的取代基所取代。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中 R1 为 N-甲氛基-(CH 2) 2_、N-乙氛基-(CH2) 2_、Ν, N-二甲氛基-(CH2) 2_、Ν, N-二乙 氛基-(CH2) 2_、氛基-(CH2) 2_、甲基-C ( = 0) NH- (CH2) 2_、乙基-C ( = 0) NH- (CH2) 2_、丙 基-C( = 0)NH-(CH2)2_、-CH2CH20H、-(CH 2CH2O)2H、-(CH2CH2O) 3H、-(CH2CH2O)4H、吡喃葡萄糖 基、吗啉基-(CH 2) 2_、哌嗪基-(CH2) 2-、4H-吡喃基-(CH2) 2_、吡咯烷基-(CH2) 2_、甲基-S (= 0) 2NH- (CH2) 2_、乙基-S ( = 0) 2NH- (CH2) 2_、丙基-S ( = 0) 2NH- (CH2) 2-、NaOS ( = 0) 20- (CH2) 2_、 (HO) 2P ( = 0)0-(CH2) 2_、苯乙基或 NaOS ( = 0)2-(CH2) 2_ ; R2为 N-甲