一种淫羊藿苷衍生物及其使用方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及淫羊藿苷衍生物及其药物组合物，以及所述 淫羊藿苷衍生物及其药物组合物在预防或治疗患者性功能障碍、心脑血管系统疾病、骨质 疏松症或癌症中的用途。
【背景技术】
[0002] 淫羊藿苷是淫羊藿总黄酮中的主要单体成分，主要来源于小檗科植物淫羊藿属的 茎叶。淫羊藿苷能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢，具有补肾壮阳、 抗衰老、抗肿瘤等功效。在骨质疏松的动物模型中，淫羊藿苷能提高卵巢切除的大鼠骨组 织内ALP和BMP的表达水平，也能促进骨密度的增加，增强骨质的生物力学强度（Niana，et al.，Phytomedicine, 16:320, 2009)。淫羊藿苷还能促进成骨细胞的增值和分化，同时抑制 破骨细胞的分化，改善骨代谢（Hsieh，et al.，Phytomedicine, 17:414, 2010)。在神经系统 方面，淫羊藿苷能提高缺氧和缺糖的神经细胞的存活率（Wang, et al.，European Journal of Pharmacology, 609:40,2009)，减小 β-微管蛋白引起的神经毒性（Zeng，et al·，Neur opharmacology，59:542,2010)。Ning，H(Ning，et al.，UrologyUrology，68:1350,2006)和 Agli Mario Dell (Agli，et al·，Journal of Natural Products, 71:1513, 2008)发现淫羊 藿苷及其衍生物具有抑制磷酸酯酶-5的活性和促进性腺的发育。
[0003] 天然产物的主要有效成分的单一化合物作为化学药物本身或药物研发的先导化 合物是多年来药物研发人员从事化学药物研发的重要研宄方法之一，黄酮苷类化合物的淫 羊藿苷也成为研宄的热点。在植物化学研宄人员从植物中提取出淫羊藿苷以来，国内外众 多学者对其药理作用进行了深入而广泛的研宄。抗肿瘤功效、调节免疫功能、改善心血管功 能、抗衰老和抗氧化功能、增强抗毒病能力和增强性功能是已经发现的淫羊藿苷主要生理 活性。
[0004] 报道显示，淫羊藿苷具有抗骨质疏松的作用，相关药物可以用于骨质疏松症的预 防和治疗，却不能促进成骨样细胞的钙结节形成率，同时该类化合物结构上的微小变化会 对活性产生很大的影响。本发明通过对天然有效成分的研宄，提供了一类新颖的，活性更 好，理化性质更适合制剂的淫羊藿苷衍生物，可以用于制备预防或治疗性功能障碍、心脑血 管系统疾病、骨质疏松症或癌症的药物。特别是本发明提供的化合物能够促进成骨细胞的 妈结节形成率。
【发明内容】
[0005] 本发明通过对天然有效成分的研宄，提供了一类新颖的，活性更好，理化性质更适 合制剂的淫羊藿苷衍生物，可以用于制备预防或治疗性功能障碍、心脑血管系统疾病、骨质 疏松症或癌症的药物。
[0006] 本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0007] 本发明提供的淫羊藿苷衍生物及其药物组合物能够促进成骨细胞的钙结节形成 率。
[0008] -方面，本发明提供一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0009]
【主权项】
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构 体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
R2 为-OR 6或-NHR 7; 各R3、R5和R6分别独立地为H、Na或C ^烷基； R4为C κ烷氧基； R7为H或C卜8烷基，其中所述C卜8烷基任选地被一个或多个烷氧基羰基所取代；和 η 为 0、1、2、3 或 4。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中各R 3、R5和R6分别独立地为H、Na或C η烷基； R4为C i_4烷氧基；和 R7为H或C η烷基，其中所述C η烷基任选地被一个或多个C η烷氧基羰基所取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其为式（II)所示的化合物或式（II)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
R3为H或C η烷基； R4为C i_4烷氧基；和 R7为H或C η烷基，其中所述C η烷基任选地被一个或多个C η烷氧基羰基所取代。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其为式（III)所示的化合物或式（III)所示化合 物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前 药，
各R3、R5和R6分别独立地为H、Na或C i_4烷基；和 R4为C H烧氧基。
5. 根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R 3为H、Na、甲基、乙基、正丙基或异丙 基；和R4为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
6. 根据权利要求1、2或4所述的化合物，其中各R 5和R6分别独立地为H、Na、甲基、乙 基、正丙基或异丙基。
7. 根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R 7为H或C η烷基，其中所述C η烷基 任选地被一个或多个甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基所取代。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶 剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
9. 一种药物组合物，包含权利要求1-8任意一项所述的化合物及药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
10. -种使用权利要求1-8任意一项所述的化合物或者权利要求9所述的药物组合物 在制备用于预防、处理、减轻或治疗患者性功能障碍、心脑血管系统疾病、骨质疏松症或癌 症的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了一种如式(I)所示的淫羊藿苷衍生物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在预防或治疗患者性功能障碍、心脑血管系统疾病、骨质疏松症或癌症中的用途。
【IPC分类】A61P19-10, A61P35-00, A61P15-00, A61K31-665, C07F9-655, A61P9-00, A61K31-683
【公开号】CN104530127
【申请号】CN201410766336
【发明人】张英俊, 周平健, 王晓军, 阳传文, 张健存
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月12日