淫羊藿苷元在制备治疗或预防血小板减少症药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种淫羊藿苷元的新医药用途，具体涉及淫羊藿苷元在制备治疗或预 防血小板减少症药物中的用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 血小板减少症,是外周血中血小板减少（< 10万/ μ 1)而导致皮肤粘膜及内脏 出血的疾病，主要表现为白发性皮肤瘀点和瘀斑，粘膜出血、鼻衄和牙龈出血、口腔黏膜及 舌出现紫血泡等，是临床常见的以凝血功能障碍、出血为特点的一类疾病，重者可引起大出 血，危及生命，临床约占出血性疾病的30%。
[0003] 血小板减少的原因可分为：（1)血小板生成减少或无效死亡：包括遗传性和获得 性两种，获得性血小板生成减少是由于某些因素如药物、恶性肿瘤、感染、电离辐射等损伤 造血干细胞或影响其在骨髓中增殖所致，可影响多个造血细胞系统，常伴有不同程度贫血、 白细胞减少、骨髓巨核细胞明显减少；（2)血小板破坏过多：包括先天性和获得性两种。获 得性血小板破坏过多包括免疫性和非免疫性。免疫性血小板破坏过多常见的有特发性血小 板减少性紫癜和药物血小板减少。非免疫性血小板减少破坏过多包括感染、弥漫性血管内 凝血、血栓性血小板减少性紫癜等；（3)血小板在脾内滞留过多：最常见于脾功能亢进。
[0004] 血小板减少症的发病机制包括：1)免疫性因素：临床可见严重肝病、红斑狼疮、特 发性血小板减少性紫癜等免疫性疾病引起血小板减少的情况，抗体破坏血小板；2)感染性 因素：引起血小板减少症的常见因素，细菌、病毒感染可直接损伤造血细胞，减少血小板生 长，再生障碍性贫血、急性白血病等急性发作期常伴严重感染，有出血倾向，如皮肤上有瘀 点、红斑或原因不明的鼻出血等表现；3)药物性因素：因某些药物致使周围血液中血小板 计数减少而导致的出血性疾病；4)血小板功能异常：如血小板无力症、巨大血小板综合症 等。
[0005] 血小板减少症在临床主要为免疫性血小板减少性紫癜（immunethrombocytopenic purpura，ITP)和血栓性血小板减少性紫癒（thromboticthrombocytopenic purpura，TTP) 两类疾病比较常见。其中，ITP是临床所见血小板减少最常见的原因。长期以来，ITP被认 为是一种原因不明的血小板减少所致的出血性疾病，因而称之为原发性或特发性血小板减 少性紫癜（idiopathic thrombocytopenicpurpura)。后来发现ITP患者体内存在有识别自 身血小板抗原的自身抗体，自身抗体与血小板抗原的结合导致血小板寿命缩短、破坏增加 和血小板数量减少，说明本病是一种与免疫反应相关的出血性疾病。
[0006] 在临床中，免疫性血小板减少性紫癜（ITP)是一种较为常见的出血性疾病，估计 人群中ITP的发病率为1/10000,可以发生在任何年龄阶段。一般儿童多为急性型，成人多 为慢性型，多发生于儿童及青年，临床表现为皮肤出现瘀点及瘀斑，皮肤黏膜出血，重症患 者伴关节疼痛或腹痛，便血、吐血、崩溃等，严重者可发展为紫癜性肾炎。原发性血小板减少 性紫癜是一种免疫性综合病征，是常见的出血性疾病，特点是血循环中存在抗血小板抗体， 使血小板破坏过多，引起紫癜；而骨髓中巨核细胞正常或增多,幼稚化。
[0007] 到目前为止，西医治疗血小板减少性紫癜以肾上腺皮质激素为首选，虽然激素能 升高血小板，但是激素减量或停止后，血小板又会下降；经常使用激素，对人体副作用非常 大,在治疗的同时还会引起如向心性肥胖、高血压、糖尿病等疾病。其他治疗方法如输注血 小板、脾脏切除等方法治疗，有增加感染率，引起活动性消化性溃疡、出血、免疫功能下降、 高血糖等以及停药后反而使症状加重且疗效不持久等特点；采用免疫抑制剂、脾切除等常 规疗法，因激素的禁忌症和副作用而使很多患者形成激素撤减综合症而不能根治；而免疫 抑制剂的毒副作用较大，停药后易复发，易导致骨髓抑制和诱发肿瘤的危险而不能广泛应 用。近年来，大剂量丙球冲击，血浆置换等新疗法不断出现，但仍缺乏根本性的治疗措施。
[0008] 淫羊藿为小檗科植物淫羊藿（Epimedium brevicornum Maxim.)、箭叶淫羊藿 (Epimedium sagittatumMaxim.)、柔毛淫羊藿（Epimedium pubescens Maxim.)、或卓月鲜淫 羊藿（Epimedium koreanum Nakai)的干燥莖叶。临床上主要用于肾阳虚，阳痿尿频，不孕； 风湿痹痛，肢体麻木拘挛，筋骨痿软，步履艰难；肾阳虚，喘咳短气。淫羊藿苷能增加心脑血 管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢，具有补肾壮阳、抗衰老、抗肿瘤等功效。淫羊 藿苷元（icaritin，IT)为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿中的一种多羟基黄酮类单体成分。药 理研究表明，IT抗骨质疏松作用较淫羊藿中其他黄酮苷类化合物强，在体外具有促进成骨 细胞活性，抑制破骨细胞活性的作用。近年来作为淫羊藿中重要活性成分的淫羊藿苷和淫 羊藿苷元越来越受到医药工作者的关注。如专利申请CN101637467A公开了淫羊藿苷元在 制备治疗骨质疏松药物中的应用。专利US6399579公开了淫羊藿苷元在治疗性功能障碍方 面的用途。强宁侠在《中西医结合治疗慢性特发性血小板减少性紫癜30例》（发表于《吉 林中医药》2010年第7期）中在西医治疗基础上加服健脾补肾中药(人参、黄芪、当归、山茱 萸、淫羊藿、补骨脂等治疗慢性特发性血小板减少性紫癜取得了较好的治疗效果，但该药物 含有多种活性成分，作用机理复杂，有必要进行更细致的机理研究和药效研究。赵勇等在 《淫羊藿甙协同诱生IL-2, 3,6作用的研究》（发表于《中国免疫学杂志》1996年第1期）中 采用依赖细胞株法分别检测了淫羊藿甙协同诱生IL-2、IL-3及IL-6的作用，结果表明淫羊 藿甙可协同PHA诱导扁桃体单个核细胞产生IL-2, 3,6,呈剂量依赖关系，提示淫羊藿甙是 一种有效的生物反应调节剂。
【发明内容】
[0009] 为了克服现有技术中血小板减少症治疗药物治疗效果不能持久、停药易复发以 及副作用大的技术不足，本发明提供一种血小板减少症治疗药物，该药物以淫羊藿苷元为 主要活性成分，其用于血小板减少症的治疗时具有疗效确切，副作用小，停药后不反弹的特 点，非常适合血小板减少症患者的临床使用。
[0010] 淫羊藿苷元是从淫羊藿中提取获得的有效治疗成分，现已有证据证明淫羊藿苷元 具有广泛的药理活性，因此本发明涉及淫羊藿苷元的一种新的医药用途，即淫羊藿苷元在 制备治疗或预防血小板减少症药物中的用途。
[0011] 本发明上述所述的药物用途中,所述的血小板减少症为免疫性血小板减少症。本 发明实施例13证实，淫羊藿苷元可以对慢性ITP模型大鼠体现出了积极的治疗作用，其在 升高血小板方面优于阳性对照药淫羊藿苷。其高、中剂量组具有极显著升高大鼠血小板作 用（P< 0.01)。可见，本发明所述的中药组合物可应用于制备治疗血小板减少症的药物制 齐U，尤其可应用于制备治疗免疫性血小板减少症的药物制剂。
[0012] 本发明上述所述的药物用途中，所述血小板减少症优选为骨髓抑制所引发的血小 板减少症。其中所述的骨髓抑制为化学药物所引发的骨髓抑制。本发明实施例15证实，淫 羊藿苷元治疗组和淫羊藿苷组对小鼠环磷酰胺所致小鼠血小板减少均具有积极的治疗作 用，可以升高环磷酰胺所致小鼠血小板减少模型的血小板数量，其中淫羊藿苷元各治疗组 在升高环磷酰胺所致小鼠血小板减少模型的血小板数量优于淫羊藿苷组，淫羊藿苷元在升 高环磷酰胺所致小鼠血小板减少模型的血小板数量方面体现出剂量依赖性，淫羊藿苷元高 组和淫羊藿苷元中组与淫羊藿苷组相比具有显著性的差异。
[0013] 本发明公开的淫羊藿苷元在制备作为治疗血小板减少症药物方面的应用，通常是 以药物组合物的形式服用的，可口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂 及其它添加剂形成的化合物(如片剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂）安全的口服或非 口服给药。其中口服给药的人用给药量为0. lmg/kg/d-100mg/kg/d ;非口服给药优选为注 射给药，其中淫羊藿苷元的人用给药量优选为0. 01mg/kg-10mg/kg。当口服给药时，组合物 可配制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶， 羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可 选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适 的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的 与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合 适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压 片。本发明的系列化合物可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其 它因素而改变。实际服用的淫羊藿苷元化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定， 这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应， 患者症状的严重程度等等。所述注射制剂为注射液、冻干粉针剂、输液制剂中的一种，所述 注射制剂中的药用辅料为甘露醇、葡萄糖、山梨醇、PEG、乙醇、生理盐水中的一种或多种，优 选含有PEG的注射制剂。
[0014] 适用上述所述的药物用途的含有淫羊藿苷元的药物制剂中，所述药物制剂的每一 制剂单位中含有淫羊藿苷元的量为0. l-500mg。
[0015] 本发明所述的淫羊藿苷元的医药用途，其与现有技术相比具有如下技术优势：
[0016] 1)淫羊藿苷元用于多种因素引发的血小板减少症时均具有显著的治疗效果。本发 明实施例13证明淫羊藿苷元特别是用于免疫性血小板减少症时，其在升高慢性ITP模型大 鼠血小板方面优于阳性对照药淫羊藿苷。其高、中剂量组具有极显著升高大鼠血小板作用 (P < 0. 01)。实施例14证实，其在治疗小鼠主动免疫性血小板减少方面也具有积极的治疗 效果。
[0017] 2)淫羊藿苷元对于骨髓抑制引发的血小板减少症也具有积极的治疗效果，这提示 其可以与其他化学药物连用以减少化学药物对机体的损害作用。本发明实施例15证实，淫 羊藿苷元治疗组和淫羊藿苷组对小鼠环磷酰胺所致小鼠血小板减少均具有积极的治疗作 用，可以升高环磷酰胺所致小鼠血小板减少模型的血小板数量，其中淫羊藿苷元各治疗组 在升高环磷酰胺所致小鼠血小板减少模型的血小板数量优于淫羊藿苷组，淫羊藿苷元高组 和淫羊藿苷元中组与淫羊藿苷组相比具有显著性的差异。
[0018] 3)淫羊藿苷元为从传统中药淫羊藿中所提取的有效活性成分，用于血小板减少症 治疗时不仅疗效确切，适于联合用药，而且其药物毒副作用极低，能够