治疗实体瘤的手段和方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及在癌症患者中治疗实体癌肿瘤，尤其是弥散性实体癌肿瘤的手段和相 应的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 需要为患弥散性癌症的患者开发新型且有效的抗癌药物。用于实体瘤的药物开发 与归因于3-D肿瘤组织中复杂生物物理和代谢情况的特定问题相关联，所述3-D肿瘤组织 可能难以在实验性体外系统中模拟。已知缺氧和营养物的受限扩散导致静息和对传统抗癌 剂及放射治疗的抗性。此外，抗癌药物必需能够穿透进入肿瘤实质，以有毒浓度接触癌细 胞。一些临床应用于治疗实体瘤的药物显示进入3-D肿瘤块的穿透性较差，这也许是其功 效有限的原因之一。多细胞球体（MCS)模拟人实体瘤优于2-D单层培养物，并且因此比单 层培养物更适用于筛选在实体瘤上有活性的药物。
[0004] 细胞死亡通常细分为三种细胞死亡类型：凋亡（I型）、自噬性细胞死亡（II型）和 坏死（III型）。凋亡由胱冬酶活化介导。自噬是一种用于长寿细胞蛋白和受损细胞器降解 的进化上保守机制。自噬的主要特征是自噬体的形成。自噬体的形成需要III类磷脂酰基 醇-3激酶的活化，并且还依赖两个泛素样缀合系统（Atg-Atgl2和Atg8)。自噬在营养缺失 情况中保护细胞，而当自噬受到抑制时细胞经历凋亡。在胱冬酶抑制状况下的细胞死亡过 程中也观察到自噬的形态学特征。
[0005] 发明目的
[0006] 本发明的首要目的是提供实体癌肿瘤的有效治疗手段。
[0007] 本发明的另一个目的是提供采用该手段的治疗方法。
[0008] 本发明的其他目的将通过以下
【发明内容】
、以附图形式说明的多个优选实施方式和 所附权利要求书而显见。
【发明内容】
[0009] 本发明公开了一种有效治疗实体癌肿瘤的手段。该手段是通式I的化合物，其中 R是由直链或支链烷基取代的亚甲基或甲基或H，!?1选自下组：HAi-C；直链或支链烷 基、甲氧基、甲氧基取代有1至3个氟、卤素；R2是H或C直链或支链烷基；X是CH或N; Y是CH或N;如果R1是H或CfC4烷基，R2是H或C「C4直链或支链烷基，X是N且Y是N， 则R不包括H或甲基。
[0010]
【主权项】
1. 通式I的细胞毒性化合物，其中R是由C ^仏直链或支链烷基取代的亚甲基或甲基 或H，R1选自下组：H、C ^仏直链或支链烷基、甲氧基、甲氧基取代有1至3个氟、卤素；R2是 H或者C1-C4直链或支链烷基；X是CH或N ;Y是CH或N ;如果R 1是H或C「C4烷基，R2是H 或者C1-C4直链或支链烷基，X是N且Y是N，则R不包括H或甲基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
3. 如权利要求2所述的化合物，所述化合物选自下组：R = H，R 1I 6-CH 3, R2= H，X和 Y = CH ;R = CH2C(CH3)3, R1= 6-CH3, R2= H，X和 Y = N ;R = CH2CH3, R1= 6-CH3, R2= H，X 和 Y = N0
4. 如权利要求1或2所述的化合物，在未被R 1取代的单-、双-或三-氮杂咔唑基的 6、7、8或9位之一上还被(^-(；直链或支链烷基取代。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物的顺式、反式异构体的混合物。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐、盐/溶剂复合物、金属 复合物、溶剂复合物或前药，所述金属复合物排除带Fe 2+、Fe'和/或Co2+的金属复合物。
7. 权利要求6所述的药学上可接受的盐，选自盐酸盐和二盐酸盐。
8. 包含权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的运载体的药物组合物。
9. 权利要求1-7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物在治疗人实体 癌肿瘤中的用途。
10. 权利要求1-7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物联同自噬抑 制剂在治疗人实体癌肿瘤中的用途。
11. 一种治疗人实体癌肿瘤的方法，所述方法包括给予此人药学上有效剂量的权利要 求1-7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物。
12. 如权利要求11所述的方法，所述方法包括联合给予自噬抑制剂与权利要求1-7中 任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物。
13. 如权利要求10所述的用途或权利要求12所述的方法，所述自噬抑制剂选自下组： 氯喹、羟氯喹、3-甲基腺嘌呤、腺苷、巴佛洛霉素 Al、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷、渥曼青霉 素、长春碱。
【专利摘要】在通式I的细胞毒性化合物中，R是由C1-C4直链或支链烷基取代的亚甲基、甲基或H，R1选自下组：H、C1-C4直链或支链烷基、甲氧基、甲氧基取代有1至3个氟、卤素；R2是H或者C1-C4直链或支链烷基；X是CH或N；Y是CH或N。
【IPC分类】A61P35-00, C07D471-04, A61K31-4439
【公开号】CN104662022
【申请号】CN201380049080
【发明人】S·林德
【申请人】威沃路克斯股份公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年9月17日
【公告号】CA2884832A1, EP2900667A1, US20150259349, WO2014046589A1