一种川芎嗪的高收率制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种川芎嗪的高收率制备方法。
【背景技术】
[0002] 川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱，化学名称为 2, 3, 5, 6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集 和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内 外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞 痛、脉管炎、慢性肺心、病、慢性肾功能衰竭等。
[0003] 川芎嗪为无色针状结晶，分子量为138. 20。熔点为80_82°C(显微测定），沸点为 190°C，密度为1.080g/cm3。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚，溶于 氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其结构式为：
[0004]
【主权项】
1. 一种川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 川芎嗪的制备：将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧 水中过氧化氢的含量为28-33wt%，将反应容器中混合物料的温度升高至80-90 °C，保温 0. 8-1. 2h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌； 52、 川芎嗪的提纯：向Sl所得的混合溶液中加入I. 8-2.lmol/L氢氧化钠溶液至pH为 9-10,然后降温至10-15°C，搅拌10_20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川 芎嗪。
2. 根据权利要求1所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，Sl中，3-羟基-2-丁 酮、乙酸按和过氧化氢的摩尔比为0. 8-1. 2 :2-3 :0. 5-0. 7。
3. 根据权利要求1或2所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，Sl中，3-羟 基-2- 丁酮与水的重量体积比（g/ml)为0. 7-1. 3:1. 75-3. 25。
4. 根据权利要求1-3任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，Sl中，升温和 保温的过程中采用水浴或者油浴方式。
5. 根据权利要求1-4任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，Sl中，冷却至 室温过程中降温速度为0. 8-1. 2°C/min。
6. 根据权利要求1-5任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，SI中， 将3-羟基-2- 丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为 29_32wt%，3_羟基_2_ 丁酬、乙酸按和过氧化氛的摩尔比为0. 9-1.I:2. 4-2. 6 :0. 6, 3_轻 基-2-丁酮与水的质量体积比（g/ml)为0.9-1. 1:2-3,将反应容器中混合物料水浴加热至 82-88°C，水浴保温0. 9-1.Ih后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程 中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为〇. 9-1. 1°C/min。
7. 根据权利要求1-6任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，SI中， 将3-羟基-2- 丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为 30wt%，3-羟基-2- 丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为I:2. 5 :0. 6, 3-羟基-2- 丁酮与水 的质量体积比（g/ml)为1:2.5,将反应容器中混合物料水浴加热至85°C，水浴保温Ih后， 冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中 降温速度为1°C/min。
8. 根据权利要求1-7任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S2中清洗滤 饼的水与Sl中3-羟基-2- 丁酮的体积质量比（ml/g)为0. 9-1. 3 :0. 7-1. 1。
9. 根据权利要求1-8任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S2中，向Sl 所得的混合溶液中加入I. 9-2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9. 3-9. 7,然后降温至12-14°C， 搅拌13-17min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与SI中3-羟 基-2- 丁酮的体积质量比（ml/g)为1-1. 1 :0. 8-1。
10. 根据权利要求1-9任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S2中，向Sl 所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9. 5,然后降温至13°C，搅拌15min进 行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与Sl中3-羟基-2-丁酮的体积 质量比（ml/g)为1 :1。
【专利摘要】本发明公开了一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃，保温0.8-1.2h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10，然后降温至10-15℃，搅拌10-20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。本发明反应时间大幅缩短，提纯处理更加简便、节能环保，而所制备的川芎嗪为类白色的针状晶型，优于现有技术，其最终收率可达91％。
【IPC分类】C07D241-12
【公开号】CN104761508
【申请号】CN201410610247
【发明人】王康林, 吕宾, 武玉虹
【申请人】合肥平光制药有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年10月31日