氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用
【专利说明】氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有蛋白酶抑制活性的氨基喹唑啉类化 合物，包含本发明化合物的药物组合物。本发明同样是关于本发明的化合物或药学上包含 本发明化合物的药物组合物在药物中的应用。
[0002] 发明背景
[0003] 组蛋白去乙酰化酶（Hoistonedeacetylases，HDAC)是一个大的酶家族，能够抑制 基因的转录表达；同时HDAC还对非组蛋白蛋白质的乙酰化-去乙酰化过程有着重要影响， 包括转录因子、信号传导蛋白、DNA修复酶等等，而这些靶蛋白在基因表达的调控方面起着 决定性作用。因此，抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，并可重新激活某些抑癌基 因的转录而引起多项下游效应，包括促进癌细胞分化、使癌细胞阻滞于G1或G2期以及诱导 癌细胞凋亡，从而实现其抗癌作用。
[0004] 蛋白激酶（PKs)代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控 中起重要作用的蛋白质，可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶（PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶 (STKs)。蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残 基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且 通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者 突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾 病一癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其 他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
[0005]表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种受体型 酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病 毒（avianerythroblasticleukemiaviral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ ErbB-1 与HER-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/pl85,HER3/ ErbB-3,HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶（PTKs)。它们均为 单一多肽链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部 鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它 们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结 合胞内激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制ffiR-2 家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。
[0006]EGFR与配体结合后，与HER家族亚型形成二聚体，然后与ATP结合激活EGFR自身 酪氨酸激酶活性，使细胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激 酶抑制剂通过同时作用于EGFR、HER2/4,抑制HER家族激活，起到良好的抑制肿瘤生长的作 用。
[0007] 研宄表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4 具有抑制作用，这种对ffiR/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还 减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。
[0008] 目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinb， Iressa，ZD1839)、埃罗替尼（Erlotinib，Tarceva，OSI-774)以及EGFR/HER2 双重抑制剂拉 帕替尼（Lapatiniba，Tykerb，GW572016)等。这三个药物均为可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化 激酶抑制剂。研宄发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现 疾病进展，产生天然或继发性耐药。不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，这 样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，并提高药物的阻断效率。许多 临床研宄表明，目前开发中的不可逆抑制剂可对抗I790M突变，克服了I790M引起的耐药； 同时，正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂（例如BIBW2992和PF00299804等），可以抑 制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR和HER-2的作用，可能通过阻断由同二聚体 和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果（Oncologist, 2009, 14(11) : 1116-1130)。
[0009] 本发明的氨基喹唑啉类化合物能够有效抑制蛋白酶的活性，如EGFR，HER-2和 HDAC;这类化合物将在治疗癌症中发挥潜在的作用。 发明摘要
[0010] 本发明的化合物对蛋白酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物有 多重的抑制功能，可以抑制像EGFR，HER-2和HDAC信号响应。特别地，本发明涉及的化合物 及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为EGFR、HER-2和HDAC抑制剂。
[0011] -方面，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：
【主权项】
1. 一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体，几何异 构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可 接受的盐或前药：
其中： R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，N02, NH2, COOH，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氨基，烷硫 基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，芳基 烯基，杂芳基烯基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基； R1 为 OH 或 NHOH ; L ^ -(CRaRb)k-, -(CRaRb)m-(CR5= CR 6)-(CRaRb)m- gg -(CRaRb)k-(C = C)-(CRaRb)k-； 且-(CRaRb) k-，- (CRaRb) (CR5 = CR6) - (CRaRb) π-或-(CRaRb) k- (C 三 c) - (CRaRb) k-中的一个或 多个-CRaRb-可被-〇-，-S-，-S( = 0)-，-S( = 0)2-，-N(Re)_ 或-C( = 0)-所替换； 其中各1^、妒、1?5和1?6独立地为!1，氘，卩，（：1，81'，1，^0!1，吣 2，順2,0)0!1，烷基，烯基， 炔基或烷氧基； 各R。独立地为H或烷基； 各 k 独立地为 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9 或 10 ; 各m独立地为1，2,3,4或5 ; R2为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H，烷基，卤代烷基，羟基取代的烷基，烯基， 炔基，烷氧基，烧氣基或烧硫基； 以上所述的烷基，條基，炔基，烷氧基，烧氣基，烧硫基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基， 芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，芳基烯基，杂芳基烯基，芳基羰基，杂芳 基羰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基任选地被一个或多个选自氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2, NH2，C00H，Cp6烷基，[if代C κ烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C κ烷氧基，C κ烷氧基C κ烷基或 (V6烷氨基的取代基所取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R为H，氣，F，Cl，Br，I，CN，0H，N02,順2, C00H， C1-I3烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C κ烷氧基，C κ烧氨基，C κ烧硫基，C 6_1(|芳基，Cg杂芳基， C3_8环烷基，C 2_1(|杂环基，C 6_1(|芳基氧基，C i_9杂芳基氧基，C 6_1(|芳基C H烷氧基，C i_9杂芳基 CV6烷氧基，C6_1(l芳基C2_6烯基，Cp 9杂芳基C2_6烯基，C6_1(l芳基羰基，Cp 9杂芳基羰基，C6_1Q 芳基磺酰基或Cp9杂芳基磺酰基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R为H，氣，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H， CV3烷基，C 2_4烯基，C 2_4炔基，C ^烷氧基，C ^烷氨基，C 6_1(|芳基氧基，C i_9杂芳基氧基，C 6_1Q 芳基Cp3烷氧基，C i_9杂芳基C i_3烷氧基，C 6_1(|芳基C 2_4烯基，C i_9杂芳基C 2_4烯基，C 6_1(|芳基 羰基，Cp9杂芳基羰基，C 6_1(|芳基磺酰基或C P9杂芳基磺酰基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R为H，氣，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H， 乙條基，丙條基，乙炔基，苯氧基，吡陡氧基，节氧基，苯乙條基，苯基丙條基，苯甲醜基或苯 磺酰基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中L为-(CR aRb) k-，- (CRaRb) m-(CR5= CR6) - (CRaRb) m- gg - (CRaRb) k- (C = C) - (CRaRb) k-；且-(CRaRb) k-，-(CRaRb)ni-(CR5= CR 6)-(CRaRb) -或-(CRaR b) k- (C 三 c) - (CRaRb) k-中的一个或多个-CRaRb-可被-0-，-S-，-S ( = 0) -，-S (= 0) 2_，-N (Re)-或-C ( = 0)-所替换； 其中各 Ra、Rb、R5和 R 6独立地为 H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2, NH2, C00H，CV3烷基，C 2_3 條基，C2_3炔基或C ^烷氧基； 各R。独立地为H或C i_3烷基； 各 k 独立地为 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9 或 10 ; 各m独立地为1，2, 3,4或5。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中L为-(CH2)k-,且-(CH2) k-中的一个或多 个-CH2-可被-0-，-NH-或-C ( = 0)-所替换； k 为 1，2,3,4,5,6,7,8,9 或 10。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，N02，NH 2，C00H， CV4烷基，卤代C H烷基，羟基取代的C H烷基，C 2_4烯基，C 2_4炔基，C H烷氧基，C H烷氨基 或Cp3烧硫基。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中R2为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H， 甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。
9. 根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代 谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药。
10. -种化合物，其为如式（II)所示的化合物或式（II)所示化合物的立体异构体，几 何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前